专利名称：用于维生素d合成的中间产品的制法的制作方法
技术领域：
本发明涉及的领域为维生素D的前体，例如(3aR，4S，7aS)-4-溴八氢-7a-甲基-1H-茚-1，5-二酮，和特别涉及生产这些衍生物的工艺方法。
化合物(3aR，4S，7aS)-4-溴八氢-7a-甲基-1H-茚-1，5-二酮(下面式II的化合物)是一种重要的中间体，可用来制备1α，25-二羟基-16-烯-23-炔-胆钙化甾醇(下面式III的化合物)和1α-氟-25-羟基-16，23-二烯-26，27-双同型-20-表-胆钙化甾醇(下面式IV的化合物)以及其它维生素D同系物。这种化合物的制备最初由A.R.丹尼夫斯基和J.凯吉尔作过报道，有机化学杂志(J.org.chem.)535534(1988)。这种化合物的合成包括在38摩尔％的叔-丁基铜(1)催化剂(P3)存在下对式1的酮进行立体选择性1，4-还原(参见下面)并随后溴化所得到的烯醇化物[A.R.丹尼夫斯基和J.凯吉尔，合成通讯，18115(1988)]。在用硅胶色谱和结晶纯化之后，分离出的式II化合物的产率为57％。然而，叔丁基酮催化剂是不稳定的，使这种工艺方法难于重现和保持精确的温度控制。
已知，式1的酮的还原可产生式5的反式全氢化茚(hydrindan)衍生物，它的碳骨架虽然在许多天然产物包括维生素D和甾族化合物的结构中十分普遍存在，但由于相应的顺式异构体(如式6的化合物)在热力学上是强烈优先的，所以难于合成。
将式1的化合物在MeCu作为催化剂(P1)的存在下用二异丁基氢化铝(“DIBALH”)进行还原，是很难得到满意的结果，这时会分别得到上述式5，式6和式7的这些化合物为4∶3∶3的混合物。因而，立体选择性和区域选择性分别仅为55％(式5与式6化合物的比例为4∶3)和70％(式5加上式6的化合物与式7化合物之比为7∶3)。使用正丁基铜(催化剂P2)立体选择性可增加至66％，而使用叔丁基铜催化剂立体选择性可增加到99％。然而，区域选择性实际上仍保持不变，并且式7的化合物可分离出典型的为30％的产率。因而在用溴停止反应之后分离出的所需式II溴-酮的产率决不会超过57％，即使用叔丁基铜(催化剂P3)已获得了高的立体选择性(90％)也是如此。
表1 使用已知催化剂在酮(I)还原反应中的立体选择性和区域选择性<t
而且，叔丁基铜由于其倾向于经β-消去作用而形成异丁烯和氢化铜的热不稳定性，使这一反应难于重复，因为这样形成的氢化铜能催化一种非—立体选择性1，4-还原反应。因而在本领域就需要一种优越的催化剂来进行这一反应。
本主题发明提供了一种制造式II化合物(3aR，4S，7aS)-4-溴八氢-7a-甲基-1H-茚-1，5-二酮的工艺方法。该制法包括还原(S)-(+)-2，3，7，7a-四氢-7a-甲基-1H-茚-1，5(6H)-二酮和用含溴的亲电子试剂处理还原产物。(S)-(+)-2，3，7，7a-四氢-7a-甲基-1H-茚-1，5(6H)-二酮的还原是通过在R-Cu催化剂存在下与二异丁基氢化铝(“DIBALH”)和六甲基磷酰胺(hexamethylphosphoric triaminde，“HMPA”)进行反应，其中R是
并且R1、R2和R3每个都单独选自如下一组C1-7烷基，苯基，被至少一个C1-4烷基取代的苯基，苄基，或被至少一个C1-4烷基取代的苄基。这样形成的还原产物再用含溴的亲电子试剂处理而得到(3aR，4S，7aS)-4-溴八氢-7a-甲基-1H-茚-1，5-二酮。
当按照本发明的制法制备时，从式I化合物[(S)-(+)-2，3，7，7a-四氢-7a-甲基-1H-茚-1，5(6H)-二酮]制得的式II化合物[(3aR，4S，7aS)-4-溴八氢-7a-甲基-1H-茚-1，5-二酮]的产率为70％，这比以前一些制法达到的产率高13％。
已发现，当与已知的铜催化剂相比，甲硅烷基铜催化剂可提供优异的区域选择性，在式I的酮的1，4-还原中，三甲基甲硅烷基铜(催化剂C1)是有效的，并且与已知的叔丁基铜(催化剂P3)相比是稳定的，据推测这可能是由于在甲硅烷基铜催化剂中β-消除作用不优先，因为碳-硅双键有高的能量。若使用本发明的铜甲硅烷基催化剂，催化剂的装载量与已知铜催化剂相比可以相对减少。使用本发明的催化剂三甲基甲硅烷基铜，虽然立体选择性(85％)低于用已知叔丁基铜催化(催化剂P3)所获得的结果(90％)，但是三甲基甲硅烷基铜却显示出较高的区域选择性(90％)，而叔丁基铜(催化剂P3)仅为70％，如表1中所示。如结果所示，所需要的溴-酮，即式II的化合物，通过单一的结晶工序分离可以获得59％的产率。用三苯基甲硅烷基铜(催化剂C2)，区域选择性可进一步改善，达到＞95％。使用本发明的催化剂二甲基苯基甲硅烷基铜(催化剂C3)，可以得到很高产率的式II化合物(70％)。用这种催化剂，产物的立体选择性和区域选择性分别为85％和＞95％。
表2用本发明的催化剂还原酮(I)的立体选择性和区域选择性
因而本发明涉及一种由式I的酮制造式II的(3aR，4S，7aS)-4-溴八氢-7a-甲基-1H-茚-1，5-二酮的工艺方法。这种新的制造方法是能够重复的并且式II的化合物可得到的产率为70％。反应过程
其中Si是硅；X是溴、氯、碘或氰基；R1、R2、和R3每个都单独是C1-7烷基、苯基或由一个或多个1-4个碳原子的烷基取代的苯基或苄基；以及R4是甲基、丁基或仲丁基。
这里所用的“C1-7烷基”是指具有1至7个碳原子的烷基，包括例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基等。术语“由1至4个碳原子的烷基取代了的苯基和苄基”包括例如甲基苯基、甲基苄基、乙基苯基、乙基苄基、丙基苯基、丙基苄基、丁基苯基、丁基苄基、异丙基苯基、异丙基苄基、异丁基苯基、异丁基苄基等。
本发明制法所使用的式A的乙硅烷化合物是已知的化合物，或者可按照已知方法制备。更具体地说，二甲基苯基甲硅烷基铜(催化剂C3)是就地制自1，2-二苯基四甲基乙硅烷，甲基锂及碘化亚铜，如上反应所示。将1，2-二苯基四甲基乙硅烷用亚化学计量的甲基锂处理以保证甲基锂的全部消耗而得到二甲基苯基甲硅烷基锂(还生成惰性的苯基三甲基硅烷)。这样形成的甲硅烷基锂化合物，然后再用亚化学计量的碘化亚铜处理，而得到所需要的二甲基苯基甲硅烷基铜(催化剂C3)。任何过量的碘化亚铜都将转化成-氢化铜，后者会催化一种非立体选择性的1，4-还原反应。
上面所使用的RLi试剂是一些已知的化合物，或者可按照已知方法制备。R4Li试剂的例子是甲基锂，丁基锂等。
同样，CuX试剂，基中X是溴、氯、碘或氰基，这种试剂都是已知化合物并包括碘化亚铜、溴化亚铜等。
式I化合物的氢化物还原是用还原剂如二异丁基氢化铝进行。
在本发明制法所使用的溶剂，包括例如六甲基磷酰胺(HMPA)，和当量的溶剂，单独或与其它相容性溶剂结合使用。
本发明制法中所使用的亲电子试剂包括例如用于制备式II化合物的溴，N-溴丁二酰亚胺，1，3-二溴-5，5-二甲基脲基乙酸内酰胺。
本发明制法是在范围为约0℃至-78℃的温度下进行。反应温度并不严格限定，但为获得良好收率较低的温度一般是优选的。
所需要的式II的化合物，是按照已知方法和工序进行回收，优选如实施例1中所述那样进行。
下面是进一步说明本发明的一些实施例。
实施例1式II溴-铜[(3aR，4S，7aS)-4-溴八氢-7a-甲基-1H-茚-1，5-二酮]的制备。
将装有机械搅拌器、温度计、隔膜、滴液漏斗及氮扩散器的2升、三颈烧瓶用氮气吹洗45分钟，然后装充以13.7克(50.6毫摩尔)的1，2-二苯基四甲基乙硅烷、320毫升四氢呋喃及120毫升六甲基磷三酰胺。在用冰-丙酮浴中冷冻至-5℃之后，加入在二乙醚中的31毫升(43.4毫摩尔)的1.4摩尔甲基锂。
将得到的深褐色混合物在-5℃至0℃搅拌0.5小时。在冷却至-60℃之后，向一部分加入60克(40.0毫摩尔)碘化亚铜并将漏斗用50毫升四氢呋喃冲洗。将反应混合物缓慢地加热至-35℃经过25分钟，然后在-35℃至-40℃搅拌0.5小时。在此时间过程中黑色固体发生沉淀并且上清液几乎转变成无色的或淡黄色的。
在冷冻至-70℃之后，通过套管加入一种二异丁基氢化铝的溶液(该溶液是将132毫升(732毫摩尔)的二异丁基氢化铝(纯净)在-10℃加入到100毫升四氢呋喃和176毫升六甲基磷酰胺的混合物中制得)，同时保持混合物的温度低于-68℃。在冷却至-70℃之后，将100克(609毫摩尔)式I的酮在100毫升六甲基磷酰胺和100毫升四氢呋喃混合物中形成的溶液在1小时内加入，同时保持反应混合物的温度在-70℃至-68℃。在加入式I化合物之后，立刻用薄层色谱分析来指示出完全反应。然后，在10分钟内加入60毫升(1.16摩尔)的溴。接着一种放热反应，使混合物的温度上升至-20℃。在-20℃搅拌5分钟之后，将反应混合物注入到含80毫升硫酸的1.3公斤冰-水中。
将得到的混合物搅拌20分钟。将反应烧瓶用总量为100毫升的水冲洗，将冲洗物合并于反应结束的混合物中。将得到的混合物用1.5升+1.0升＝2.5升的乙酸乙酯提取并将合并的有机层用2×500毫升＝1升的5％硫酸洗涤，然后用150毫升的饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。
将得到的乳液通过粉状硅胶过滤剂的填充垫进行过滤、分离有机层、在硫酸钠上干燥及浓缩至干燥。残留物在高真空下干燥，然后用250毫升的己烷研制粉碎并将上清液通过倾析除去。将残留物再用50毫升的己烷研制。在倾析除去上清液之后，将得到的固体在减压下干燥以除去残留的己烷，并用250毫升二乙醚研细。在冷冻器中冷却5分钟后，通过过滤收集固体，用冷的二乙醚洗涤并通过抽吸干燥，得到106克(70.9％)的式II化合物[(3aR，4S，7aS)-4-溴八氢-7a-甲基-1H-茚-1，5-二酮]，为一种白色固体。
在制法控制方面薄层色谱(1∶1的己烷∶乙酸乙酯，短波UV检测及磷钼酸着色剂；RfI＝0.6和RfII＝0.75)及1H NMR(CDCl3).
在阅读本发明说明书时，本领域中熟悉的技术人员可联想到各种变换的实施方案。这些变换方案被认为是属于本发明的精神范围之内，本发明仅由权利要求及其等同物来限定。
权利要求
1.一种制备(3aR，4S，7aS)-4-溴八氢-7a-甲基-1H-茚-1，5-二酮的工艺方法，其特征在于，包含如下步骤(a)还原(S)-(+)-2，3，7，7a-四氢-7a-甲基-1H-茚-1，5(6H)-二酮，是将此分合物在R-Cu式催化剂存在下通过与二异丁基氢化铝和六甲基磷酰胺反应形成还原产物，在R-Cu中R是
以及R1、R2和R3每个都单独选自如下一组C1-7烷基，苯基，被至少一个C1-4烷基取代的苯基，苄基，或被至少一个C1-4烷基取代的苄基；以及(b)用含溴的亲电子试剂处理所述的还原产物而得到(3aR，4S，7aS)-4-溴八氢-7a-甲基-1H-茚-1，5-二酮。
2.根据权利要求1所述的制法，其特征在于步骤(a)的还原使用的R-Cu式催化剂是选自Me3SiCu、Ph3SiCu及PhMe2SiCu。
3.根据权利要求2所述的制法，其特征在于步骤(a)的还原使用一种R-Cu式催化剂，该催化剂为PhMe2SiCu。
4.根据权利要求1所述的制法，其特征在于步骤(a)的还原使用在原地形成的R-Cu式催化剂。
5.根据权利要求4所述的制法，其特征在于步骤(a)的还原使用在原地形成的R-Cu式催化剂，该催化剂是通过将结构式
的化合物与CuX反应形成的，其中X是溴、氯、碘、或氰基。
6.根据权利要求5所述的制法，其特征在于步骤(a)的还原使用在原地形成的R-Cu式催化剂，该催化剂的形成是通过将结构式
的化合物与R4Li反应而形成
和
，其中R4是甲基，丁基，或仲丁基，以及将结构式
与CuX反应形成R-Cu式催化剂，其中X是溴、氯、碘、或氰基。
7.根据权利要求1所述的制法，其特征在于步骤(a)的还原是在温度范围为约0℃至约-78℃下进行。
全文摘要
本发明涉及一种改进的制法,制造[(3aR,4S,7aS)－4－溴八氢－7a－甲基－1H－茚－1,5－二酮]。将(S)－(+)－2,3,7,7a－四氢－7a－甲基－1H－茚－1,5(6H)－二酮与二异丁基氢化铝和六甲基磷酰胺在R－Cu或催化剂存在下反应被还原,其中R是式(Ⅰ)并且R
文档编号B01J31/12GK1267659SQ0010278
公开日2000年9月27日 申请日期2000年2月22日 优先权日1999年2月23日
发明者安杰伊·罗伯特·丹尼夫斯基 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司