(r)－2－烷基－3－苯基丙酸的制备的制作方法

专利名称：(r)－2－烷基－3－苯基丙酸的制备的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于制备(R)-2-烷基-3-苯基-丙酸的立体选择方法和在所述工艺步骤中获得的中间体产物。
在EP-A-0 678 503中，描述了具有血管紧张肽原酶抑制特性并可在药物制造中用作抗高血压药剂的6-氨基-γ-羟基-ω-芳基烷酰胺(alkanecarboxamide)。所述生产方法在工艺步骤数和收率方面并不令人满意并且不适用于工业生产。这些方法的一项缺点也是可获得的纯非对映异构体的总收率太小。
在一种新方法中，人们以2，7-二烷基-8-芳基-4-辛烯酰胺(octenoylamide)为原料，其双键在内酯化作用下同时在5-位卤化和在4-位羟基化，然后卤素被叠氮基取代，然后酰胺化的内酯和氮化物转变成胺基。所需的烷酰胺可用新方法以高的总收率和高纯度获得，并可制备选择性纯的非对映异构体。处理步骤a)的卤内酯化、处理步骤b)的叠氮化和处理步骤d)的氮化物还原由P.Herold描述于Journal ofOrganic Chemistry，54卷(1989)，1178-1185页。
所述2，7-二烷基-8-芳基-4-辛烯酰胺可例如相当于式A， 特别是相当于式A1， 其中R1和R2相互独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基；R3为C1-C6烷基；R4为C1-C6烷基；R6为C1-C6烷基；R5为C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；或者R5和R6一起为四亚甲基、五亚甲基、3-氧杂-1，5-亚戊基或-CH2CH2O-C(O)-，如果需要它们可被C1-C4烷基、苯基或苄基取代。
在碱金属或碱土金属的存在下，通过使外消旋体或对映体形式的式B化合物 与外消旋体或对映体形式的式C化合物 反应，可获得式A和A1的化合物，其中R1到R4、R5和R6如上面所述，Y为Cl、Br或I，Z为Cl、Br或I。Y和Z优选为Br，特别是Cl。
式B的化合物可从EP-A-0678503获知。式C的化合物可从相应的碳酸酯、酰胺或卤化物的酰胺化制备。在三烷基铝或二烷基铝卤化物的存在下，例如使用三甲基铝或二甲基氯化铝从碳酸酯和胺形成酰胺由S.M.Weinreb描述于Org.Synthesis，VI，49页(1988)。所述碳酸酯通过反-1，3-二卤丙烯(例如反-1，3-二氯丙烯)与相应的碳酸酯在强碱如碱金属酰胺的存在下反应来获得。
迄今没有发现令人满意的立体选择性制备式B化合物的解决方法，特别是工业用方法。出乎意料的是现已发现2-烷基-3-苯基丙酸可只用三个处理步骤以高收率立体有择制备。当适当取代的苯甲醛与碳酸酯缩合形成2-烷基-3-羟基-3-苯基丙酸酯时，所需的非对映异构体可大多数以易于分离的结晶化合物的形式以出乎意料的高收率获得。在羟基转化成离去基团后，通过用强碱以出乎意料的高区域选择性消除而形成2-烷基肉桂酸酯。皂化后获得的羧酸可再令人惊异地在均相、非对称氢化催化剂的存在下氢化形成实际上纯对映体的(enantiomer-pure)2-烷基-3-苯基丙酸。然后这些酸可以本身为人们熟悉的方式还原形成对映体纯的醇，由其可通过卤化获得式B的化合物。
本发明的目标是一种制备式I化合物的方法， 式中R1和R2相互独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基，R3为C1-C6烷基，该方法包括a)式II化合物 (式中R1和R2与上面的定义相同)与式III化合物 (其中R3与上面的定义相同)反应形成式IV的化合物 (式中R7为C1-C12烷基、C3-C8环烷基、苯基或苄基)；b)式IV的结晶化合物的分离，OH基团向离去基团的转变，和在强碱存在下含离去基团的化合物形成式V化合物的反应 c)式V的碳酸酯水解形成式VI的羧酸 d)在氢气和催化量的非对称氢化催化剂形式的金属络合物存在下，式VI的羧酸氢化形成式I的化合物，所述金属络合物包括选自钌、铑和铱的金属，手性双齿配体与所述金属相结合。
R1和R2可以是线性或分支的烷基，优选包含1到4个碳原子。例子有甲基、乙基、正丙基和异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基、戊基和己基。
R1和R2可以是线性或分支的卤代烷基，优选包含1到4个碳原子，特别优选1或2个碳原子。例子有氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2-氯乙基和2，2，2-三氟乙基。
R1和R2可以是线性或分支的烷氧基，优选包含1到4个碳原子。例子有甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
R1和R2可以是线性或分支的烷氧基烷基。烷氧基优选包含1到4个碳原子，特别是1或2个碳原子，烷基优选包含1到4个碳原子。例子有甲氧基甲基、1-甲氧基乙-2-基、1-甲氧基丙-3-基、1-甲氧基丁-4-基、甲氧基戊基、甲氧基己基、乙氧基甲基、1-乙氧基乙-2-基、1-乙氧基丙-3-基、1-乙氧基丁-4-基、乙氧基戊基、乙氧基己基、丙氧基甲基、丁氧基甲基、1-丙氧基乙-2-基和1-丁氧基乙-2-基。
R1和R2可以是线性或分支的C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基。所述烷氧基优选包含1到4个，特别是1或2个碳原子，所述烷氧基团优选包含1到4个碳原子。例子有甲氧基甲氧基、1-甲氧基乙-2-基氧基、1-甲氧基丙-3-基氧基、1-甲氧基丁-4-基氧基、甲氧基戊氧基、甲氧基己氧基、乙氧基甲氧基、1-乙氧基乙-2-基氧基、1-乙氧基丙-3-基氧基、1-乙氧基丁-4-基氧基、乙氧基戊氧基、乙氧基己氧基、丙氧基甲氧基、丁氧基甲氧基、1-丙氧基乙-2-基氧基和1-丁氧基乙-2-基氧基。
在一优选的实施方案中，R1为甲氧基-C1-C4烷氧基或乙氧基-C1-C4烷氧基，并且R2优选为甲氧基或乙氧基。相当特别优选的是式I的化合物，其中R1为1-甲氧基丙-3-基氧基并且R2为甲氧基。
R3可以是线性或分支的烷基，优选包含1到4个碳原子。例子有甲基、乙基、正丙基和异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基、戊基和己基。在一优选的实施方案中，式I化合物中的R3为异丙基。
特别优选的是其中R1为甲氧基正丙氧基、R2为甲氧基并且R3为异丙基的式I化合物。
R7优选为C1-C6烷基，特别优选为C1-C4烷基；其一些例子为甲基、乙基、正丙基和正丁基。
用于处理步骤a)的式II和III的原料化合物为人们所熟悉或可以用类似于已知方法的方式制备。式II的化合物描述于EP-A0678503。该反应在至少等量的强碱存在下在低温如0-40℃下进行较为有利。该反应还适合于在溶剂中进行，特别适合的溶剂有醚如二乙醚、四氢呋喃和二噁烷。适合的强碱具体有碱金属醇化物和仲酰胺诸如二异丙基氨基化锂。
所需的式IV的非对映体令人惊异地形成最高达约75％。式IV的化合物令人惊异地为结晶并因此可借助于萃取和结晶在基本上没有损失的情况下分离。
反应步骤b)中OH基团向离去基团的转化本身为人们所熟悉。与羧酸或磺酸或它们的酸酐的反应(酰化)尤其适合。一些羧酸的例子有甲酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸和三氟甲磺酸。已经证明使用乙酸酐特别成功。所述消除适合在强碱的存在下进行，碱金属醇化物诸如叔丁醇钾特别适合。也适合存在溶剂诸如醚。所述反应在低温如0-40℃下进行较为有利。直接在用于酰化的反应混合物中进行消除反应是有利的。所述消除反应以令人惊异的高区域选择性形成所需的Z异构体。这些异构体为结晶并且因此可通过萃取和结晶在基本上没有损失的情况下容易地分离。收率在80％以上。
在处理步骤c)中式V的酯水解形成式VI的羧酸是一种为人们所熟悉的反应。所述水解可在式III化合物的分离和纯化后进行。其适合将水加入到处理步骤b)的反应混合物中以蒸发掉溶剂，然后进行碱性水解或酸性水解。式VI的羧酸为结晶并可容易地以80％或以上的收率分离。
α，β-不饱和羧酸与均相非对称氢化催化剂在处理步骤d)中的不对称氢化本身为人们熟悉并且例如由John M.Brown描述于E.Jacobsen，A.Pfaltz，H.Yamamoto(编辑)，Comprehensive AsymmetricCatalysis I-III，Springer Verlag，1999，121-182页。特别有效的是钌和铑催化剂。经常使用其1，2、1，3或1，4位的膦基与C2-C4碳链结合的手性二叔二膦作为配位体。手性二叔二膦的骨架结构可以为无环、单环或多环。膦基可以由相同或不同(优选相同)的选自C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C12芳基和C6-C12芳基-C1-C4烷基的取代基取代。环烷基和芳基可以是未取代或被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟代烷基或C-C12仲氨基取代。适合的膦基还有膦烷基(phosphanyl)，优选五元膦烷基，如果需要，所述膦烷基可在一个或两个α-位被C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代。
手性二叔二膦的一些例子有(R”2P为例如二苯基膦基或二环己基膦基，如果需要可被取代)1，2-二-R”2P-丙烷、2，3-二-R”2P-丁烷、1，2-二-R”2P-降冰片烷或-降冰片二烯、1，2-二-R”2P-环戊烷、1，2-二-R”2P-N-甲基吡咯烷、2，2’-二-R”2P-联苯或-联萘、2，2’-二-R”2P-6-甲基或-6，6’-二甲基联苯、2，2’-二-R”2P-6-甲氧基或-6，6’-二甲氧基-联苯和1-(α-R”2P-乙基)-2-R”2P-二茂铁。
使用式VII或VIIa的金属络合物获得了良好的光学产量，[LMeYZ](VII)，[LMeY]+E-(VIIa)式中Me为铑；Y代表两个烯烃或一个二烯；Z为Cl、Br或I；E-为含氧酸或配酸的阴离子；并且L为来自二叔二膦的手性配体，其中膦基与二膦主链的C2-C4链结合，并且二膦与铑原子一起形成了五到七元环。
当Y代表两个烯烃时，它们可以是C2-C12烯烃，优选C2-C6烯烃，特别优选C2-C4烯烃。例子有丙烯、丁-1-烯，特别是乙烯。所述二烯可包含5到12个，优选5到8个碳原子，可以是无环、环状或多环二烯。优选二烯的两个烯烃基通过一个或两个CH2基连接。例子有1，3-戊二烯、环戊二烯、1，5-己二烯、1，4-环己二烯、1，4-或1，5-庚二烯、1，4-或1，5-环庚二烯、1，4-或1，5-辛二烯、1，4-或1，5-环辛二烯和降冰片二烯。Y优选代表两个乙烯或1，5-己二烯、1，5-环辛二烯或降冰片二烯。
在式VII中，Z优选为Cl或Br。E1的例子有ClO4-、CF3SO3-、CH3SO3-、HSO4-、BF4-、B(苯基)4-、PF6-、SbCl6-、AsF6-或SbF6-。
用已知的不对称催化剂的配体，可在最佳条件下获得最高达约80％ee的光学产量。现已惊异地发现具有一个二茂铁基骨架的新配体特别适合于式VI化合物的不对称氢化。在式VII和VIIa的金属络合物中用这些新配体，可获得至少95％ee的光学产量，这代表对于工业规模的生产来说大量的资金节约。因此，在处理步骤d)中，优选使用包含式VIII或VIIIa的配体的式VII和VIIa的金属络合物， 其中n为0或1-4的整数并且R’代表相同或不同的选自C1-C4烷基、-CF3和C1-C4烷氧基基团的取代基；并且X1和X2相互独立地为仲膦基。
作为烷基，优选R’可包含1到2个碳原子。优选线性烷基。作为烷基的R’的例子有甲基、乙基、正丙基和异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。优选甲基和乙基，特别优选甲基。
作为烷氧基，优选R’可包含1到2个碳原子。优选线性烷氧基。作为烷氧基的R’的例子有甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。优选甲氧基和乙氧基，特别优选甲氧基。
X1和X2基团可以不同，或者优选相同，并与式PR8R9对应，其中R8和R9可相同或不同，代表分支的C3-C8烷基、C3-C8环烷基，或未取代或被1-3个C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或-CF3取代的苯基。
对于式VIII和VIIIa的配体来说，特别优选n为0并且X1和X2为PR8R9基团，其中R8和R9均为环己基、苯基或被1或2个甲基、甲氧基或CF3取代的苯基。
所述新配体通过本身为人们熟悉的反应或与已知反应类似的反应来制备，诸如通过描述于US-A-5,371,256、US-A-5,446,844和US-A-5,583,241中所述的反应制备。具其他膦基的配体可以与在实施例中所述的方法类似的方式制备。
用作催化剂的金属络合物可作为单独制备的分离化合物加入，或者在反应前就地制备并然后与待氢化物质混合。在使用分离的金属络合物的反应中加入另外的配体或者在就地制备中使用过剩的配体是有利的。基于用于制备的金属络合物，多出的部分可例如最多为10摩尔，优选0.001-5摩尔。
处理步骤d)可在低温或高温下进行，例如在-20-150℃的、优选-10-100℃的温度下进行，特别优选在10-80℃的温度下进行。低温下的光学产量通常高于高温下的光学产量。
本发明的方法可在常压或优选正压下进行。所述压力可例如从105到2×107Pa(帕斯卡)。
催化剂的用量优选为待氢化化合物的0.0001-10％(摩尔)，尤其优选0.001-10％(摩尔)，并特别优选0.01-5％(摩尔)。
催化剂的制备以及处理步骤d)和其他处理步骤可在存在或不存在惰性溶剂的情况下进行，其中可使用一种溶剂或溶剂混合物。适合的溶剂有例如脂族、环脂族和芳族烃(戊烷、己烷、石油醚、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯)、脂族卤代烃(二氯甲烷、氯仿、二氯和四氯乙烷)、腈(乙腈、丙腈、苯甲腈)、醚(二乙醚、二丁醚、叔丁基甲基醚、乙二醇二甲基醚、乙二醇二乙基醚、二甘醇二甲基醚、四氢呋喃、二噁烷、二甘醇单甲基或单乙基醚)、酮(丙酮、甲基异丁酮)、碳酸酯和内酯(乙酸乙酯或乙酸甲酯、戊内酯)、N-取代内酰胺(N-甲基吡咯烷酮)、酰胺(二甲酰胺、二甲基甲酰胺)、无环脲(二甲基咪唑啉)、亚砜和砜(二甲基亚砜、二甲基砜、四亚甲基亚砜、四亚甲基砜)和醇(甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇单甲基醚、乙二醇单乙基醚、二甘醇单甲基醚)以及水。所述溶剂可单独使用或者至少两种溶剂组合使用。
所述反应可在助催化剂如季铵卤化物(四丁基碘化铵)的存在下和/或在质子酸如无机酸的存在下进行。
使用本发明的区域选择性和对映体选择性方法，可经所有处理步骤以至少50％(重量)(基于式II的化合物)的收率制备式(B)的中间体产物。其高的总收率使该方法适合于工业规模。
本发明的另一目标涉及式IX的化合物(中间体) 式中R1、R2和R3与前面的定义相同，X为-COOH基团。
上述实施方案和优选情况适用于R1、R2和R3。
下面的实施例将更详细地解释本发明。
A)配体的制备实施例A1L1的制备 a)(Rc，Sp)-2-(2-溴苯基)-1-[1-(N，N-二甲基氨基)乙基]二茂铁，L2的制备在0℃，将33ml(43mmol)1.3体积摩尔浓度的仲丁基锂的环己烷溶液滴加到10g(38.9mmol)(+)-(R)-1-N，N-二甲基-氨乙基二茂铁(L1)的32ml四氢呋喃(THF)脱气溶液中。30分钟后，仍然在0℃，逐滴加入44ml ZnCl2在二乙醚中的1体积摩尔浓度溶液。然后将反应混合物在室温下搅拌1小时。加入1.4g(2mmol)双二苯膦氯化钯(II)和22.64g(80mmol)2-溴-1-碘苯在50ml THF中的溶液后，将反应混合物加热回流3天。在旋转蒸发器上除去溶剂，残渣吸收进CH2Cl2中并用水萃取。水相用30ml CH2Cl2萃取3次，并将合并的有机相用20ml水洗涤两次。经过MgSO4干燥并真空去除溶剂后，将残渣在氧化铝90层析柱中层析分离。将石油醚、乙醚和三乙胺的混合物(60∶1∶3)用作流动相。产量为4.65g(11.3mmol，30％)。
1H-NMRδ1.61(d，J＝7.0Hz，3H)，1.75(s，6H)，3，54(q，J＝7.0Hz，1H)，4.13(s，5H，Cp)，4.23-4.25(m，1H，Cp)，4.32-4.34(m，1H，Cp)，4.59-4.61(m，1H，Cp)，7.07-7.11(m，1H，Ph)，7.30-7.35(m，1H，Ph)，7.51-7.53(m，1H，Ph)，7.85-7.87(m，1H，Ph)。20(nm)+75.9°(589)，+61.4°(578)，-45.4°(546)(c＝1，CHCl3)。
b)(Rc，Sp)-1-[1-(N，N-二甲基氨基)乙基]-2-(2-二苯膦基苯基)-二茂铁，L3的制备在-40℃，将4.5ml 1.3体积摩尔浓度的仲丁基锂的环己烷溶液逐滴缓慢加入到2g(4.87mmol)L2在25ml THF中的脱气溶液中。40分钟后，让反应混合物加温到室温，然后逐滴加入1.1ml(6.6mmol)二苯基氯膦。18小时后，加入30ml饱和NaHCO3溶液。分离掉有机相并将水相用20ml CH2Cl2提取两次。合并的有机相用20ml水洗涤两次并用MgSO4干燥。真空去除溶剂后，在硅胶60上(石油醚/二乙胺＝95∶5)层析而获得2.15g产量(4.16mmol，85.4％)的产物。
1H-NMRδ1.64(d，J＝7.0Hz，3H)，1.86(s，6H)，3.72(q，J＝7.0Hz，1H)，4.04-4.06(m，1H，Cp)，4.08(s，5H，Cp)，4.22(m，1H，Cp)，4.25(m，1H，Cp)，6.93-6.98(m，2H，Ph)，6.99-7.02(m，1H，Ph)，7.15-7.20(m，4H，Ph)，7.31-7.40(m，6H，Ph)，7.94-7.98(m，1H，Ph)。
31P-NMRδ-14.09。20(nm)-23.7°(589)，-47.5°(578)，-203.2°(546)(c＝1，CHCl3)。
c)(Rc，Sp)-1-[1-(N，N-二甲基氨基)乙基]-2-(2-二苯膦基苯基)二茂铁，L4的制备向1g(1.93mmol)L3在15ml丙酮中的溶液中滴加0.8ml 30％H2O2。将该溶液在室温下搅拌45分钟，然后加入20ml饱和Na2S2O5溶液。用3×25ml CH2Cl2萃取后，将合并的有机相用2×20ml水洗涤并经MgSO4干燥。真空去除溶剂并在氧化铝90上层析纯化产物。通过用石油醚和乙酸乙酯(80∶20)的混合物洗脱去除非极性杂质，然后用甲醇洗脱产物。获得990mg(1.86mmol，96％)的产物。
1H-NMRδ1.67(d，J＝7.0Hz，3H)，2.03(s，6H)，4.04(s，5H，Cp)，4.04(q，J＝7.0Hz，1H)，4.09-4.11(m，1H，Cp)，4.21-4.23(m，1H，Cp)，4.26(m，1H，Cp)，7.05-7.11(m，1H，Ph)，7.18-7.23(m，1H，Ph)，7.28-7.33(m，2H，Ph)，7.34-7.43(m，3H，Ph)，7.48-7.60(m，4H，Ph)，7.65-7.71(m，2H，Ph)，8.10-8.13(m，1H，Ph)。
31P-NMRδ31.67。20(nm)-160°(589)，-200.6°(578)，-449.4°(546)(c＝0.5，CHCl3)。
d)(Rc，Sp)-1-{1-[二-(二-3，5-三氟甲基苯基)膦基]乙基}-2-(2-二苯膦基苯基)二茂铁，L6的制备向1.25g(2.35mmol)L4在15ml新鲜蒸馏乙酸的脱气溶液中加入1.6g(3.5mmol)二-(3，5-三氟甲基苯基)膦。然后将反应混合物在100℃搅拌3天。真空除去溶剂，将残渣溶解于CH2Cl2并在氧化铝90上层析。非极性杂质通过用己烷洗脱去除，随后用99∶1的CH2Cl2和甲醇的混合物洗脱产物，得到2.09g(2.21mmol，88.9％)产物。形成6∶1比率的两种非对映体(通过31P-NMR测定)，但是没有分离。1H-NMR数据为主要异构体的数据。
1H-NMRδ1.32(dd，J1＝6.1Hz，J2＝6.8Hz，3H)，3.47(m，1H，Cp)，3.79(dq，J1＝2.8Hz，J2＝7.1Hz，1H)，3.96(t，J＝2.8Hz，Cp)，4.08(s，5H，Cp)，5.03(m，1H，Cp)，7.1-7.15(m，2H，Ph)，7.20-7.30(m，3H，Ph)，7.42-7.53(m，3H，Ph)，7.56-7.75(m，8H，Ph)，7.86(s，2H，Ph)，8.24-8.28(m，1H，Ph)。
31P-NMR主组分δ4.63，30.29；次组分δ4.77，29.67。
e)标题化合物(Rc，Sp)-1-{1-[二-(二-3，5-三氟甲基苯基)膦基]-乙基}-2-(2-二苯膦基苯基)二茂铁，L1的制备h向1.97g(2.08mmol)L6在20ml THF中的脱气溶液加入9.2ml聚甲基氢硅氧烷和5.04ml Ti(O异丙基)4。将反应混合物加热回流18小时，期间溶液变成深紫色。然后加入15ml己烷并再加热回流2小时。将反应混合物不做任何进一步的制备直接用到氧化铝柱上，将产物用90∶10∶1比率的石油醚、乙酸乙酯和甲醇的混合物洗脱。产量为1.78g(1.91mmol，91.8％)。两种非对映体通过在硅胶上层析分离。将80∶20的石油醚和CH2Cl2的混合物用作流动相。
1H-NMRδ1.32(dd，J1＝6.1Hz，J2＝6.8Hz，3H)，3.29(s，1H，Cp)，3.66(dq，J1＝J2＝7.1Hz，1H)，3.86(m，1H，Cp)，4.02(t，J＝2.5Hz，1H，Cp)，4.16(s，5H，Cp)，7.06-7.11(m，2H，Ph)，7.13-7.19(m，3H，Ph)，7.25-7.29(m，2H，Ph)，7.38-7.50(m，6H，Ph)，7.59(d，J＝4.0Hz，2H，Ph)，7.80(s，1H，Ph)，7.90(s，1H，Ph)，7.97(d，J＝6.1Hz，2H，Ph)，8.12-8.15(m，1H，Ph)。
31P-NMR主组分δ-14.04(d，J＝23.5Hz)，3.55(d，J＝23.5Hz)；次组分δ-15.19(d，J＝28.5Hz)，-5.16(d，J＝28.5Hz)。20(nm)-0.88(589)，-7.72(578)，-52.8(546)(c＝0.57，CHCl3)。
B)(R)-3-[4’-CH3O-3’-(CH3O(CH2)3O)苯-1-基]-2-异丙基丙酸的制备实施例B1B1的制备 将436ml二异丙胺和2.6l四氢呋喃的溶液冷却到-20℃，并用15分钟时间滴加1.234l正己基锂(2.5M/己烷)。用15分钟时间在-20℃下滴加368g异戊酸乙酯在1.7l四氢呋喃中的溶液。再过10分钟后，逐滴加入584g 4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲醛(EP 0678503)在1.7l四氢呋喃中的溶液并在-20℃搅拌40分钟。然后滴加2.15l饱和氯化铵水溶液并用乙酸乙酯(2×8l)萃取。将有机相顺序用0.5N盐酸(1×4.3l)、水(1×4.4l)和盐水(1×4.4l)洗涤。将合并的有机相经硫酸钠(1.6kg)干燥、过滤并在旋转蒸发器中蒸发溶剂。通过从乙酸乙酯(1l)和己烷(11l)中结晶，从残渣获得白色固体物形式的标题化合物B1(656g，72％)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)0.90-1.04(m，9H)，1.97(m，2H)，2.32(m，1H)，2.58(m，1H)，3.28(s，3H)，3.50(m，2H)，3.74(s，3H)，3.82(q，2H)，3.98(m，2H)，4.57(m，1H)，5.30(d，1H)，6.75-6.90(m，3H)ppm。
实施例B2B2的制备 将649g(纯度98.3％)B1和11.0g 4-二甲基氨基吡啶在3.2l四氢呋喃中的溶液冷却到0℃，滴加187.2ml乙酸酐，然后将反应混合物搅拌1小时。用30分钟在-2℃到0℃逐滴加入606g叔丁醇钾在4.4l四氢呋喃中的溶液，然后在0℃搅拌2小时。加入2l水并在35℃蒸馏掉7.6l四氢呋喃后，将6.5l乙醇和0.9l 2N KOH加入到含水残渣中。将获得的混合物回流搅拌20小时。将反应溶液冷却并蒸发浓缩。在0℃，将7.2l叔丁基甲基醚和3l 2N HCl加入到残渣中。分离有机相，再用7.2l叔丁基甲基醚提取水相。然后将有机相连续用7.2l水和7.2l盐水洗涤。合并的有机相经硫酸镁(2kg)干燥，过滤并在旋转蒸发器中浓缩。通过从二异丙基醚(2.4l)和己烷(2.4l)中结晶，从残渣获得470g粗制标题化合物。在从二异丙基醚(2l)和己烷(2l)中重结晶后，获得纯的标题化合物B2(454.3g，81.8％)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)1.22(d，6H)，1.97(m，2H)，3.14(m，1H)，3.28(s，3H)，3.50(m，2H)，3.82(s，3H)，4.02(m，2H)，6.90-7.05(m，3H)，7.42(s，1H)，COOH(交换的)ppm。
实施例B3B3的制备 在具有磁性搅拌器的烧瓶中，将5.83mg(0.0156mmol)[Rh(NBD)2]BF4和15.3mg(0.0164mmol)L1在通过重复抽空和用氩气清洗获得的氩气气氛中置入。然后加入20ml脱气甲醇并搅拌15分钟，然后将24g(0.078mol)B2和140ml脱气甲醇导入一个配有侧活栓的250ml烧瓶中并用氩气冲洗。在和缓加热下，连续搅拌直到形成均匀溶液。加压迫使溶液经钢毛细管进入氩气覆盖下的300ml钢制压热器中。在3次吹扫循环(氩气20巴/氢气20巴)中，氢气压力最后升到50巴。通过打开搅拌器开始氢化并在室温下进行。反应通过氢气消耗(氢气储罐压力的下降)进行。在反应8小时后，通过HPLC(方法1)测量全转化率。通过蒸发浓缩反应混合物，获得淡黄色油形式的标题化合物B3(24g，定量的)HPLC(方法2)光学产量＞95％R-异构体；1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.03(m，6H)，1.95(m，1H)，2.07(m，2H)，2.48(m，1H)，2.81(m，2H)，3.40(s，3H)，3.60(m，2H)，3.85(s，3H)，4.10(m，2H)，6.70-6.80(m，3H)ppm。
实施例B4B3的制备 在具有磁性搅拌器的烧瓶中，将1.50mg(0.0024mmol)[Rh(NBD)(OOCCF3)2]和4.75mg(0.0051mmol)L1在通过重复抽空和用氩气清洗获得的氩气气氛中置入。然后加入5ml脱气甲醇并搅拌15分钟，然后将3.0g(9.73mmol)B2和15ml脱气甲醇导入一个配有侧活栓的50ml烧瓶中并用氩气吹扫。在和缓加热下，连续搅拌直到形成均匀溶液。加压迫使溶液经钢毛细管进入氩气覆盖下的50ml钢制压热器中。在3次清洗循环(氩气20巴/氢气20巴)中，氢气压力最终升到20巴。通过打开搅拌器开始氢化并在室温下进行。反应通过氢气消耗(氢气储罐压力的下降)进行。在反应20小时后，测量全转化率。光学产量＞95％(R)-化合物。
实施例B5B3的制备 在具有磁性搅拌器的烧瓶中，将1.50mg(0.0024mmol)[Rh(NBD)(OOCCF3)2]和4.75mg(0.0051mmol)L1在通过重复抽空和用氩气清洗获得的氩气气氛中置入。然后加入5ml脱气甲苯并搅拌15分钟，然后将150mg(0.486mmol)B2和15ml脱气甲苯导入一个配有侧活栓的50ml烧瓶中并用氩气冲洗。在和缓加热下，连续搅拌直到形成均匀溶液。加压迫使溶液经钢毛细管进入氩气覆盖下的50ml钢制压热器中。在3次清洗循环(氩气20巴/氢气20巴)中，氢气压力最终升到100巴。通过打开搅拌器开始氢化并在室温下进行。反应通过氢气消耗(氢气储罐压力的下降)进行。在反应72小时后，测量全转化率。光学产量相当于95％(R)-化合物。
实施例B6B3的制备 本方法类似于实施例B5中所述的方法。使用1.5mg(0.004mmol)[Rh(NBD)Cl]2和3.86mg(0.004mmol)(2S，4S)-N-(叔丁氧基羰基)-4-(二环己基膦基)-2-(二苯膦基甲基)吡咯烷来制备催化剂。将0.205g(0.65mmol)离析物B2在10ml甲苯中氢化。在60巴氢气和50℃下20小时后，停止反应并测定转化率和对映体纯度。转化率达到98.9％并且光学产量为80％ee。
实施例B7R3的制备 本方法类似于实施例B6中所述的方法。使用2.2mg(0.01mmol)[Rh(NBD)Cl]2和9.6mg(0.01mmol)(R)-1，1’-(二-3，4，5-甲氧基苯基膦基)-6，6’-二甲氧基联苯来制备催化剂。将0.304g(0.99mmol)离析物B2在10ml甲苯中氢化。在60巴氢气和50℃反应18小时后，转化率达到93.5％并且光学产量为73.5％ee。
实施例B8B3的制备 本方法类似于实施例B6中所述的方法。使用3.0mg(0.01mmol)[Rh(NBD)Cl]2和6.19mg(0.01mmol)(R)-(S)-1-{1-[二-(二叔丁基苯基)膦基]乙基}-2-(二苯膦基)二茂铁来制备催化剂。将0.227g(0.74mmol)离析物B2在10ml甲苯中氢化。在60巴氢气和30℃反应90小时后，转化率达到98.6％并且光学产量为49％ee。
实施例B9B3的制备 在一个50l钢制压热器中，将25l甲醇在通过重复抽空和用氩气清洗获得的氩气气氛中置入。然后在氩气气氛下加入12.00kg B2。将悬浮液在氩气气氛下(2巴)加热到50℃，冷却到35℃并脱气。将2.634g(6.486mmol)[Rh(COD)2]BF4和6.337g(6.810mmol)L1在通过重复抽空和用氩气清洗获得的氩气气氛中置入具有磁性搅拌器的烧瓶中。然后加入700ml脱气甲醇并搅拌45分钟，然后将这种催化剂溶液在氩气气氛下经钢毛细管压入压热器中。在3次清洗循环(氩气20巴/氢气20巴)中，氢气压力升到50巴。通过打开搅拌器开始氢化并在35℃下进行。反应通过氢气消耗(氢气储罐压力的下降)进行监测。在反应21小时(15小时吸收氢气)后，通过HPLC(方法1)测量全转化率。通过蒸发浓缩反应混合物，获得淡黄色油形式的粗制标题化合物B3(12.08kg，定量)HPLC(方法2)光学产量＞95％R-异构体。
转化率和光学产量的测定对于HPLC分析来说，衍生B1和B2(各自甲酯的制备)将在二乙醚中的残渣样品与过量的在二乙醚中的重氮甲烷混合。然后蒸发掉溶剂，所获得的残渣为相应的甲酯。
方法1(转化率的测定)柱HP Hypersil BDS-C 18 125×4mm；乙腈和水作为流动相梯度5％到100％；40分钟流量0.8ml。
方法2(光学产量的测定)柱Daicel OJ-R 0.45×15cm；溶剂30％乙腈和70％水。
权利要求
1.一种制备式I化合物的方法， 式中R1和R2相互独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基或C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基，R3为C1-C6烷基，该方法包括a)式II的化合物与式III的化合物反应形成式IV的化合物， 式中R1和R2与上面的定义相同， 其中R3与上面的定义相同， 式中R7为C1-C12烷基、C3-C8环烷基、苯基或苄基；b)式IV的结晶化合物的分离，OH基团向离去基团的转变，以及含离去基团的化合物在强碱存在下形成式V化合物的反应 c)式V的碳酸酯形成式VI的羧酸的水解 d)在氢气和催化量的非对称氢化催化剂形式的金属络合物的存在下，式VI的羧酸氢化形成式I的化合物，所述金属络合物包括选自钌、铑和铱的金属，手性双齿配体与所述金属相结合。
2.权利要求1的方法，其中R1为甲氧基-C1-C4烷氧基或乙氧基-C1-C4烷氧基，并且R2为甲氧基或乙氧基。
3.权利要求2的方法，其中R1为1-甲氧基丙-3-基氧基并且R2为甲氧基。
4.权利要求1的方法，其中R3为线性或分支的C1-C4烷基。
5.权利要求4的方法，其中R3为异丙基。
6.权利要求1的方法，其中R1为1-甲氧基正丙基氧基，R2为甲氧基，R3为异丙基。
7.权利要求1的方法，其中步骤a)的处理在低温、仲氨基化锂存在下进行。
8.权利要求1的方法，包括在步骤b)中羟基首先酰化，然后在低温、碱金属醇化物存在下，在酰化处理的反应混合物中消除。
9.权利要求1的方法，其中步骤c)在步骤b)的反应混合物中进行。
10.权利要求1的方法，其中步骤d)在作为氢化催化剂的式VII或VIIa金属络合物的存在下进行，[LMeYZ](VII)，[LMeY]+E-(VIIa)式中Me为铑；Y代表两个烯烃或一个二烯；Z为Cl、Br或I；E-为含氧酸或配酸的阴离子；并且L为来自二叔二膦基团的手性配体，其中膦基与二膦主链的C2-C4链结合，并且二膦与铑原子一起形成了五到七元环。
11.权利要求10的方法，其中L为式VIII或VIIIa， 其中n为0或1到4的整数，R’代表相同或不同的选自C1-C4烷基、-CF3和C1-C4烷氧基的取代基；并且X1和X2相互独立地为仲膦基。
12.权利要求11的方法，其中X1和X2基团可相同或不同，对应于式PR8R9，其中R8和R9可相同或不同并且代表分支的C3-C8烷基、C3-C8环烷基、或者未取代苯基或被1-3个C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或-CF3取代的苯基。
13.权利要求11的方法，其中在式VIII和VIIIa中，n为0并且X1和X2为PR8R9基团，其中R8和R9均为环己基、苯基或者被1或2个甲基、甲氧基或CF3取代的苯基。
14.权利要求1的方法，其中步骤d)在-20℃到150℃的温度下进行。
15.权利要求1的方法，其中步骤d)在正压下进行。
16.权利要求1的方法，其中压力为105到2×107Pa(帕斯卡)。
17.式IX的化合物 式中R1和R2相互独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基或C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基，R3为C1-C6烷基，X为-COOH基团。
18.权利要求17的化合物，其中R1为甲氧基-C1-C4烷氧基或乙氧基-C1-C4烷氧基，R2为甲氧基或乙氧基，R3为C1-C4烷基，并且X为-COOH基团。
19.权利要求18的化合物，其中R1为1-甲氧基正丙氧基，R2为甲氧基，R3为异丙基并且X为-COOH基团。
全文摘要
可以高收率获得式(I)的化合物，其中R
文档编号B01J31/24GK1440379SQ01812231
公开日2003年9月3日 申请日期2001年6月26日 优先权日2000年7月3日
发明者P·赫罗尔德, S·斯图茨, F·斯平德勒 申请人:斯皮德尔药品公司