血浆净化膜和血浆净化系统的制作方法

专利名称：血浆净化膜和血浆净化系统的制作方法
技术领域：
本发明涉及使用膜内侧向外过滤净化血浆的血浆净化膜和制造该膜的方法，所述膜很少堵塞且具有高强度。本发明也涉及血浆净化系统和使用所述血浆净化膜治疗疾病的方法。
背景技术：
中空纤维膜已经广泛用于工业用途，例如微滤和超滤。关于膜使用的材料，已经使用了聚乙烯，纤维素乙酸酯，聚砜，聚偏二氟乙烯，聚碳酸酯，聚丙烯腈或类似物。对这些材料形成的传统中空纤维膜进行研发的主要目标是提高过滤性能。因此，由于传统中空纤维膜表现出低的断裂强度和断裂时的伸长，中空纤维膜由于快速温度变化或转换为逆洗时的压力变化而断裂。
为了解决该问题已经进行了各种尝试。如日本专利申请特开昭59-228016公开的发明所建议的，通常可以考虑这样一种方法，该方法通过增加制膜溶液中的聚合物浓度，使总的中空纤维膜的聚合物密度增加。该方法提高了膜的强度，但是减小了膜的孔径，并且大幅地减小了膜的通透性能。总之，还没有获得强度和通透性能良好平衡的中空纤维膜。
为了提高膜的通透性能通常增加膜的孔径。然而，孔径的增加通常减小膜的分级(截断)性能和强度。
如上所述，传统技术还没有获得强度、通透性能和分级性能具有良好平衡的高性能中空纤维膜。例如，日本专利申请特开平04-260424提出了一种膜的制造方法，该膜具有高强度和优良的通透性能。然而，由于该方法获得的膜具有大孔径，因此通透性能和分级性能未被很好地平衡。
日本专利申请特开平02-102722公开了一种中空纤维微滤膜，其中该膜的孔径从外表面向膜的内部连续减小，在膜的内部最小化，然后再次朝膜的内表面连续增加，并在内表面上开孔。然而，当从具有该结构的膜的中空部(内表面侧)过滤液体或类似物时，由于发生快速堵塞而不能执行长时间稳定的过滤。
日本专利特开昭58-155865公开了一种在中空纤维膜的至少一侧表面上具有致密层和在中空纤维膜内侧具有有孔层的中空纤维膜。日本专利申请特开昭58-155865公开了一种由乙烯醇聚合物制造的中空纤维膜，但是没有公开包含疏水聚合物和亲水聚合物的膜材料。如果亲水聚合物包含在疏水聚合物中，疏水聚合物彼此间的分子链变弱，从而不能获得高强度。而且，由于日本专利申请特开昭58-155865中公开的由乙烯醇聚合物制造的中空纤维膜具有这样的结构，在该结构中致密层形成于膜的外表面上，因此当从膜的中空部(内表面侧)过滤液体或类似物时，由于发生堵塞而不能长时间稳定地进行过滤。
本发明的申请人已经提供了一种中空纤维膜，该膜包含疏水聚合物和亲水聚合物并具有海绵结构，其中孔径从膜的外表面向内表面连续减小。然而，该膜仅仅能够用于血液透析或超滤，其基本上不导致清蛋白从其中通过，不适合血浆净化(日本专利申请特开平11-309355，日本专利3281364和日本专利3281363)。
如上所述，还未提供一种用于血浆净化的中空纤维膜，该膜被良好地平衡，并且表现出所希望的强度、通透性能和分级性能，甚至从中空部(内表面侧)的一侧过滤液体时很少堵塞。


图1是垂直于本发明的中空纤维膜的纵向方向的横截面的电子显微照片(放大率×1,500)。
图2是本发明的膜的内表面的电子显微照片(放大率×10,000)。
图3是本发明的膜的外表面的电子显微照片(放大率×10,000)。
图4是本发明的血浆净化系统的一个实施例的正视图。

发明内容
本发明的目标是提供一种血浆净化膜，该膜很少堵塞，具有高强度，并在使用膜内侧向外过滤的血浆净化中表现出优良的通透性能和分级性能。本发明的另一个目标是提供一种血浆净化系统和使用该血浆净化膜治疗疾病的方法。
如上所述，还未提供一种血浆净化膜，该膜很少堵塞，并且当从膜的中空部过滤液体或类似物时(下面可以称为“膜内侧向外过滤”)表现出优良的蛋白分离特性。这是因为不可能形成带有大孔径(在微滤膜范围的孔径)的孔，同时又保持膜的强度，所述大孔径允许血浆蛋白从其中通过并进入具有梯度结构的膜的内表面，在该梯度结构中孔径从膜的外表面向内表面连续减小。
本发明人已经进行了广泛的研究以实现上述目标，与此同时，1)为了防止堵塞而形成梯度结构，在该梯度结构中孔径从膜的外表面向内表面连续减小，和2)增加膜的内表面的亲水性，其被过滤的液体接触，从而蛋白或类似物不会受到疏水性吸附。总之，本发明已经发现了所需的膜，该膜能够通过使用特殊的制造方法而获得。该发现导致了本发明的实现。
从下面详细的说明书和附加的权利要求中，本发明的上述和其它目标、特征和优点将变得明显。
根据本发明，能够提供了一种血浆净化膜，该膜很少堵塞，具有高强度，并且在使用膜内侧向外过滤的血浆净化中表现出优良的通透特性和分级性能。
为了便于更好地理解本发明，在下面给出了本发明的基本特征和优选实施例。
(1)一种中空纤维血浆净化膜，包含疏水聚合物和亲水聚合物并具有海绵结构，在该结构中孔径从膜的外表面向内表面连续减小，具有50kgf/cm2或以上的断裂强度，当对牛血浆进行膜内侧向外过滤时，总的蛋白透过率为50％或以上，免疫球蛋白(IgM)透过率为90％或以下。
(2)根据上述(1)的中空纤维血浆净化膜，所述膜具有圆形或椭圆形孔，所述孔在膜的外表面上具有1μm或以上的平均孔径。
(3)根据(1)或(2)的中空纤维血浆净化膜，其中膜的外表面的孔隙率为10％或以上。
(4)根据(1)至(3)之一的中空纤维血浆净化膜，其中所述膜的厚度对内径的比率在0.15-0.4。
(5)根据(1)至(4)之一的中空纤维血浆净化膜，其中所述膜具有400μm或以下的外径。
(6)根据(1)至(5)之一的中空纤维血浆净化膜，其中所述膜包含芳族聚砜和聚乙烯吡咯烷酮，并且聚乙烯吡咯烷酮在膜的内表面上的浓度为20-45wt％。
(7)根据(6)的中空纤维血浆净化膜，其中聚乙烯吡咯烷酮具有900,000或以上的重均分子量。
(8)根据(1)至(7)之一的中空纤维血浆净化膜，其中所述膜包括水不溶性聚乙烯吡咯烷酮。
(9)根据(1)至(8)之一的中空纤维血浆净化膜，其中所述膜用于治疗与年龄有关的黄斑变性患者。
(10)根据(1)至(8)之一的中空纤维血浆净化膜，其中所述膜用于治疗高脂血症患者。
(11)一种制造中空纤维血浆净化膜的方法，该膜包括疏水聚合物和亲水聚合物并具有海绵结构，在该结构中孔径从膜的外表面向内表面连续减小，具有50kgf/cm2或以上的断裂强度，当对牛血浆进行膜内侧向外过滤时，总的蛋白透过率为50％或以上，免疫球蛋白(IgM)透过率为90％或以下，该方法包括以下步骤从双环形喷嘴排出制膜溶液和内部溶液，使排出的混合物通过气隙，在凝固浴中凝固产生的混合物；该方法进一步的特征在于a)制膜溶液包含疏水聚合物，疏水聚合物的溶剂，和亲水聚合物，亲水聚合物对疏水聚合物的比率为27-60wt％；b)内部溶液包含水和至少一种溶剂，并具有40-55wt％的水含量；c)喷嘴处的制膜溶液具有50℃或以上的温度；
d)凝固浴具有90-100℃的温度；和e)气隙对纺速的比率为0.01-0.1m/(m/min)。
(12)根据(11)的制造中空纤维血浆净化膜的方法，进一步包括对膜应用辐射的步骤。
(13)根据(11)或(12)的制造中空纤维血浆净化膜的方法，其中疏水聚合物是聚砜聚合物。
(14)根据(11)至(13)中任一制造中空纤维血浆净化膜的方法，其中疏水聚合物的溶剂是N-甲基-2-吡咯烷酮。
(15)根据(11)至(14)中任一制造中空纤维血浆净化膜的方法，其中纺速为60m/min或以上。
(16)一种血浆净化系统，其包括血浆分离器，其包括将血液分离成血细胞成分和血浆成分的分离膜；血浆成分分离器，其包括将经分离的血浆成分分离成致病物质和致病物质已除去或减少的血浆成分的分离膜；第一混合装置，其用于混合致病物质已除去或减少的血浆成分和补给溶液；第二混合装置，其用于进一步混合经过第一混合装置的血浆成分和血浆分离器分离的血细胞成分；其中包括在血浆成分分离器中的分离膜是根据(1)至(10)中任一所述的膜。
(17)根据(16)的血浆净化系统，进一步包括加热混合血浆成分和血细胞成分的第二混合装置上游的血浆的装置。
(18)根据(16)或(17)的血浆净化系统，包括用于加热或冷却血浆分离器下游和血浆成分分离器上游的血浆的装置。
(19)根据(16)至(18)中任一血浆净化系统，其中包括从血浆成分分离器排出的致病物质的排出液量等于补给溶液的量。
(20)根据(16)至(19)中任一血浆净化系统，其这样控制，使得从血浆分离器到血浆成分分离器的血浆供给量等于返回到第二混合装置的血浆量。
(21)根据(16)至(20)中任一血浆净化系统，进一步包括检测在第二混合装置下游和血液出口的上游的气泡的装置。
(22)一种血浆净化方法，包括使用根据(16)至(21)中任一血浆净化系统。
(23)一种治疗疾病的方法，包括使用根据(16)至(21)中任一血浆净化系统处理活体的血液。
(24)一种治疗与年龄有关的黄斑变性患者的方法，包括使用根据(16)至(21)中任一血浆净化系统。
(25)一种治疗高脂血症患者的方法，包括使用根据(16)至(21)中任一血浆净化系统。
下面描述了本发明的中空纤维血液净化膜(以下可以简称为“膜”或“中空纤维膜”)的结构。
在本发明中，血浆净化表示分离血浆中的成分。例如，血浆净化表示使血浆中诸如清蛋白和γ球蛋白的有用蛋白透过，并除去不必要的蛋白和脂质。然而，由于去除的目标成分，分级分离(截断)分子量，和类似的差别取决于疾病类型，因此本发明中的血浆净化广泛地包括血浆中的成分分离。
本发明的中空纤维膜具有一种结构，在该结构中所述膜由从一个表面到另一表面一体化地和连续地形成，例如从膜的内表面到外表面。膜的一个表面到另一表面的膜内部具有网眼结构，网眼(孔)大小为10μm或以下，不包括孔径超过10μm的聚合物缺损部位(大孔或空穴)。在本发明中，该结构表示海绵结构。
膜内部网眼结构的孔具有梯形结构，在该结构中孔径在垂直于膜纵向的横截面中从膜的外表面向内表面(或内表面区域)连续减小。特别地，假设一些圆柱形表面与在中空纤维膜的纵向方向延伸的中心轴同心，在每个圆柱形表面的孔的平均孔径从膜的外表面向内表面(或内表面区域)连续减小。当血浆进行膜内侧向外过滤时该结构对于保证快速分级性能(极佳的蛋白质分离性能)是不可缺少的。
下面参考附图详细描述了本发明的膜的典型实例。
图1是垂直于中空纤维膜的纵向方向的横截面(部分)的电子显微照片。图2是显示膜的内表面状态的电子显微照片。图3是显示膜的外表面状态的电子显微照片。
如图1所示，该膜具有梯形结构，在该结构中平均孔径向膜的内表面逐渐地和连续地减小，即，具有孔径各向异性的网眼结构。膜的内表面具有致密结构。然而，本发明的膜不具有本领域公知的明确皮层(skin layer)。图2显示了致密内表面的状态。另一方面，在图3所述的外表面上也观察到了圆形或椭圆形孔。
开口于膜的内表面上的孔优选为圆形、椭圆形、网眼状或缝隙状。开口于膜的外表面上的孔优选为圆形或椭圆形。
开口于膜的外表面上的孔的平均孔径为1μm或以上，优选为2μm或以上，但是在30μm以下。如果孔径小于1μm，由于膜之间的粘结可能导致成型失败。
为了防止膜之间的粘结，外表面的孔隙率也是重要的。可以通过图像分析干燥膜外表面的电子显微照片，将图像分析结果转化为数字值而确定本发明中使用的孔隙率。本发明中使用的孔隙率由多孔部中孔的总面积相对于照片图像的面积的百分比定义，并由下面的等式(1)表示。具有10像素或以下尺寸的孔作为干扰从计算中排除。
孔隙率(％)＝(多孔部中孔的总面积/照片图像的面积)×100(1)孔隙率显著地影响膜的粘结。如果孔隙率小，由于相邻膜之间接触面积增加而发生粘结。在最坏的情况下，整个束粘结成棒状。因此，孔隙率必须为10％或以上。然而，如果孔隙率不必要地增加，在纵向方向膜的弹性降低，即弹性强度减小，因此，由于在粘结部分的膜流动和运动，在成型期间经常发生成型失败。因此，为了不削弱弹性强度，孔隙率优选必须为60％或以下。
可以通过使用电子显微镜观察和测量开口于膜表面的孔的形状、尺寸等。
开口于内表面或外表面的孔的平均孔径D由下面的等式(2)表示。
D＝[{(Di2)2+......+(Dn2)2}/{Di2+Dn2}]1/2(2)在等式(2)中，D表示平均孔径，Di表示第i个孔的测量直径，Dn表示第n个孔的测量直径。当孔基本为圆形时，Di或Dn的测量直径由孔的直径表示。当孔不是圆形时，Di或Dn的测量直径由与孔的面积相同的圆的直径表示。
当对牛血浆进行膜内侧向外过滤时，本发明的膜具有50％或以上的总蛋白的透过率，优选80％或以上。如果总的蛋白透过率小于50％，则相当多的清蛋白(Alb)和γ球蛋白(IgG)(分子量大约为160,000)损失，这些蛋白对身体是十分必要的，因此很难使用该膜治疗体力减弱的病人。
当对牛血浆进行膜内侧向外过滤时，本发明的膜具有90％或以下的免疫球蛋白(IgM)(分子量大约为950,000)透过率。因为清蛋白和γ球蛋白是身体非常需要的蛋白，取决于疾病的类型，必须除去诸如免疫球蛋白的高分子量的蛋白或脂质。如果透过率超过90％，该膜不能有效地治疗诸如高脂血症这样的疾病。
即使发明的膜具有梯度结构，在该结构中孔径从膜的外表面向内表面连续减小，并包括具有大孔径的孔，该大孔径允许血浆蛋白穿过膜的内表面，该膜仍具有50kgf/cm2或以上的断裂强度，优选60kgf/cm2或以上。如果膜的断裂强度小于50kgf/cm2，会发生明显的渗漏或类似情况。通过用施加给一个中空纤维膜的断裂负荷(kgf)除以施加负荷之前膜的横截面积(cm2)，可以确定本发明中使用的断裂强度。
本发明的中空纤维膜包括疏水聚合物和亲水聚合物。
作为疏水聚合物的实例，可以是聚砜聚合物，聚乙烯聚合物，聚丙烯聚合物，聚偏二氟乙烯聚合物等。从湿式制膜的观点来看，聚砜聚合物和聚偏二氟乙烯聚合物是优选的。其中，由于芳族聚砜具有热稳定性、耐酸和耐碱性，通过向制膜溶液中添加亲水聚合物和使用所产生的溶液制造膜，其能够提高血液相容性，因此最优选使用芳族聚砜。作为芳族聚砜，尤其优选使用双酚A聚砜。
不特别地限定疏水聚合物，只要聚合物可以在水中膨胀但不溶于水。这种聚合物的实例为包含取代基的聚合物，取代基为例如磺酸基，羧基，羰基，氨基，酰氨基，氰基，羟基，甲氧基，磷酸基，重复单位数约为1-40的聚氧乙烯基，亚氨基，二酰亚胺基，亚氨醚基，吡啶基，吡咯烷酮基，咪唑基，和季铵基，或者单独，或者两个或多个的组合。
为了湿式制膜，可以作为亲水聚合物使用的是与溶剂可混但与疏水聚合物不可混的聚合物。当构成中空纤维膜的疏水聚合物是芳族聚砜时，聚乙烯吡咯烷酮是最优选的亲水聚合物。
如上所述，本发明的膜最优选包含芳族聚砜和聚乙烯吡咯烷酮。由于本发明的血浆净化膜用于膜内侧向外过滤，血浆与之接触的膜内表面上的聚乙烯吡咯烷酮的浓度优选为20-45wt％。血浆蛋白容易受到疏水性吸附。因此，防止膜内侧向外过滤期间堵塞的重要因素是血浆与之接触的膜内表面的亲水性。在包含聚乙烯吡咯烷酮(以下可以简称为“PVP”)的聚砜膜中，膜内表面的PVP浓度是重要的。如果膜内表面的PVP浓度太低，膜内表面表现出疏水性，从而血浆蛋白容易被吸附到膜内表面。如果膜内表面的PVP浓度太高，溶出进入血浆中的PVP量增加，可能导致不希望的结果。因此，当进行膜内侧向外过滤期间PVP浓度为20-45wt％，优选25-40wt％。
作为用于本发明的聚砜聚合物，可以是包括由下面分子式(3)或(4)表示的重复单位的聚合物。在该分子式中，Ar表示二代(对位)苯基，聚合程度和分子量未作特别限定。
-O-Ar-C(CH3)2-Ar-O-SO2-Ar-(3)-O-Ar-SO2-Ar- (4)由于具有越高分子量的聚乙烯吡咯烷酮在膜上施加越高的亲水作用，用较少量的添加物就能获得足够的效果。因此，本发明使用重均分子量为900,000或以上的聚乙烯吡咯烷酮。为了对膜提供亲水作用，使用重均分子量小于900,000的聚乙烯吡咯烷酮则必须允许大量聚乙烯吡咯烷酮保留在膜中。这导致从膜中溶出的物质量增加。如果为了减小从膜中溶出的物质量而减少保留在膜中且重均分子量小于900,000的聚乙烯吡咯烷酮，亲水作用将变得不足。如果未使用重均分子量为900,000或以上的聚乙烯吡咯烷酮，在膜的厚部区域亲水性变得不足，由此通过膜内表面的血浆蛋白附着在该厚部区域。总之，不能获得优良的分离特性。
膜内表面的PVP浓度由X线光电子分光镜检查(XPS)确定。特别地，通过在双面带上放置样品，用刀具沿纤维轴向切断该样品，展开该切断的样品，使得膜的内表面为上表面，并用传统方法测量PVP浓度，从而膜的内表面完成XPS测量。特别地，这里使用的PVP浓度是由表面氮浓度(氮原子浓度)和表面硫浓度(硫原子浓度)确定的浓度，其使用测量设备特有的相关灵敏度系数，由C1s，O1s，N1s和S2p光谱的面积强度获得。当聚砜聚合物具有分子式(3)所示的结构时，可以使用下面的等式(5)计算PVP浓度。
PVP浓度(wt％)＝C1M1×100/(C1M1+C2M2) (5)其中，C1氮原子浓度(％)C2硫原子浓度(％)M1PVP重复单位的分子量(111)M2聚砜聚合物重复单位的分子量(442)本发明的膜包含水不溶性PVP。如果在膜中的全部PVP都是水溶性的，从膜溶出的物质量不可取地增加。如果全部PVP都是水不溶性的，由于膜的内表面(或内表面区域)在血浆过滤期间表现出极弱的膨胀特性，因此不能获得优良的蛋白分离性能。由于本发明的膜包括适当量的水不溶性PVP，因此其表现出优良的膜性能。
下面描述了本发明的中空纤维膜的制造方法。
通过使用一种制造中空纤维膜的方法可以制造本发明的中空纤维膜，包括以下步骤从双环形喷嘴排出制膜溶液和内部溶液，使排出的混合物通过气隙，在凝固浴中凝固产生的混合物；该方法进一步的特征在于a)制膜溶液包含疏水聚合物，疏水聚合物的溶剂，和亲水聚合物，亲水聚合物对疏水聚合物的比率为27-60wt％；b)内部溶液包括水和至少一种溶剂，并具有40-55wt％的水含量；c)喷嘴处的制膜溶液具有50℃或以上的温度；
d)凝固浴具有90-100℃的温度；和e)气隙对纺速的比率为0.01-0.1m/(m/min)。
通过从双环形喷嘴排出制膜溶液和内部溶液，使排出的混合物通过气隙，在凝固浴中凝固产生的混合物，从而制造出本发明的中空纤维膜，其中所述制膜溶液基本由疏水聚合物、疏水聚合物的溶剂和亲水聚合物组成，所述内部溶液包括特定浓度的聚合物的优良溶剂的水溶液。
关于聚合物的溶剂，可以使用N-甲基-2-吡咯烷酮，N，N-二甲替甲酰胺，N，N-二甲乙酰胺等。当疏水聚合物是聚砜聚合物时，N-甲基-2-吡咯烷酮(以后可以简称为“NMP”)是优选的。NMP是对聚砜聚合物具有最高溶解能力的溶剂。例如，在室温下NMP的溶解能力约为另一优良溶剂N，N-二甲乙酰胺的1.5倍。在孔径从膜的外表面向内表面连续减小的梯度结构中，为了在膜的内表面上形成允许血浆蛋白通过其中的大孔径的孔，必须增加从内部溶液中的非溶剂引起的液-液相分离开始到相分离(凝固)完成的时间(粒子成长时间)。与使用其它溶剂的情况相比，通过使用具有极高溶解能力的NMP，聚砜聚合物允许粒子成长时间增加。由于NMP是聚砜聚合物的最好溶剂，因此制膜溶液中聚砜聚合物的分子链良好地缠绕，从而能够获得高强度的膜。因此，当使用聚砜聚合物作为疏水聚合物时，使用NMP以外的溶剂几乎无法得到本发明的膜。
制膜溶液基本由疏水聚合物、诸如聚乙烯吡咯烷酮的特定亲水聚合物和诸如N-甲基-2-吡咯烷酮的特定溶剂组成。如果其它添加剂，例如水、金属盐等本领域公知的传统添加剂加入到制膜溶液中，就难以获得本发明的膜。
本发明中使用的制膜溶液中疏水聚合物浓度没有特别地被限定，只要能够从制膜溶液中制造出膜并且制造的膜具有所述要求的膜性能就可以。疏水聚合物浓度为10-35wt％，优选10-30wt％。为了获得高通透性能和高分级(截断)分子量，聚合物浓度优选为10-25wt％。
制膜溶液中亲水聚合物的量也是重要的。亲水聚合物对疏水聚合物的混合比为27-60wt％，优选30-60wt％。当对牛血浆进行膜内侧向外过滤时，如果亲水聚合物对疏水聚合物的混合比小于27wt％，蛋白透过率可能减小。如果混合比超过60wt％，制膜溶液的粘性减小，从而在制膜期间可纺性趋向于变差。
当从喷嘴排出溶液时，制膜溶液的温度是重要的，其为50℃或以上，优选60-100℃。如果温度小于50℃，在制膜期间可纺性趋向于变差。
内部溶液用于形成中空纤维膜的中空部，并包含水和至少一种疏水聚合物的优良溶剂。水含量优选为40-55wt％。如果水含量小于40wt％，制膜期间可纺性差。如果水含量大于55wt％，当对牛血浆进行膜内侧向外过滤时，蛋白透过率可能减小。
气隙表示喷嘴和凝固浴之间的距离。为了获得本发明的膜，气隙(m)对纺速(m/min)的比率非常重要。这是因为在这样的情况下能够获得本发明的膜结构，即由于制膜溶液与内部溶液中的非溶剂成分接触而引起从制膜溶液的内表面区域到外表面区域的相分离，从制膜溶液的内表面区域到外表面区域的相分离在制膜溶液进入凝固浴之前完成。
气隙对纺速的比率优选为0.01-0.1m/(m/min)，更优选为0.01-0.05m/(m/min)。如果气隙对纺速的比率小于0.01m/(m/min)，就难以得到具有本发明的结构和性能的膜。如果气隙对纺速的比率大于0.1m/(m/min)，由于施加给膜的高张力而在气隙中发生相当多的断裂，从而不可取地使制备变难。
这里使用的纺速表示当制造一系列中心纤维膜期间未执行伸展操作时的缠卷速度，其中在制膜期间来自喷嘴的制膜溶液与内部溶液一起通过气隙并且在凝固浴中凝固的膜被缠卷。通过用圆筒等封闭气隙，并使具有恒定温度和湿度的空气以特定流速流过气隙，从而可以更稳定地制造中空纤维膜。
关于凝固浴，使用聚合物不溶的液体，例如水；酒精，例如甲醇和乙醇；醚；脂肪族烃，例如n(正)-己烷和n-庚烷；等等。其中水是优选的。通过加入溶剂能够控制凝固速度等，其中聚合物少量溶解在凝固浴中。
凝固浴的温度优选为90-100℃。如果凝固浴的温度小于90℃，当对牛血浆进行膜内侧向外过滤时，蛋白透过率可能减小。如果凝固浴的温度为100℃或以上，在制膜期间膜不可取地经常断裂。
为了获得本发明的膜，凝固后膜的厚度对内径的比率为0.15-0.4，优选为0.2-0.3。如果膜的厚度对内径的比率小于0.15，膜的绝对强度趋向于减小。如果比率超过0.4，可能得不到具有本发明的梯度结构的膜，在该梯度结构中孔径从膜的外表面向内表面(或内表面区域)减小。这是因为，由于制膜溶液中溶剂的量对内部溶液中非溶剂的量的比率大，因此仅使用内部溶液中非溶剂的量，在浸入凝固浴之前不能完成从制膜溶液的内表面区域到外表面区域的相分离。
膜的外径为400μm或以下，优选为300μm或以下。假设膜的外径增加则模块(module)中的膜面积(填充量)必定减小，结果单位时间的处理能力不可取地减小。另一方面，为了在增加膜的外径时在模块中保持膜面积(填充量)，模块容器/腔的尺寸必须增大，因此不可取地增加了费用。假设本发明的膜用于医疗用途，为了减小病人医疗费用方面的负担，必须避免使用昂贵和大型的模块。因此由于上述性价比关系，膜的外径优选为400μm或以下。
本发明的膜可以是干燥的。当膜被干燥时膜可以注入或不注入保湿剂，例如甘油。
由于膜中的一部分PVP可以是水不溶性的，通过对膜应用诸如电子束或γ射线的辐射，膜的溶出量可以减小。可以在组装模块之前或之后应用辐射。
用于本发明中的水不溶性PVP的量表示从膜中PVP的总量减去水溶性PVP的量而获得的PVP的量。通过氮和硫的元素分析可以容易地计算膜中PVP的总量。
水溶性PVP的量可以由下面的方法确定。
在疏水聚合物为聚砜聚合物的情况下，膜完全溶解在N-甲基-2-吡咯烷酮中，在产生的聚合物溶液中加入水以使疏水聚合物完全沉淀。通过使聚合物溶液静置并通过液相色谱法确定上层液体中PVP的量，从而可以确定水溶性PVP的量。
下面参考附图描述了本发明的血浆净化系统的一个实施例。在图4中，从血液入口(1)供给血液回路(2)的血液在血泵(3)的压力下供给血浆分离器(4)。通过向整个系统中导入诸如生理盐水溶液的补给溶液，在将血液导入系统之前对系统工况进行充分调整。通过系统工况的调整可以从系统中除去气泡。
血浆分离器具有将血液分离成血细胞成分和血浆成分的功能。关于血浆分离器，可以使用市售的过滤膜分离器和离心分离器，例如Plasmaflow(由Asahi医疗公司制造)，Plasmacure(由Kuraray公司制造)，Sulflux(由Kaneka公司制造)，和Propylex(由Ube工业公司制造)。然而，本发明并不限于此。
由血浆分离器分离的血浆经血浆供给泵(6)通过血浆回路(5)，并导入血浆成分分离器(7)中。
血浆分离成包含致病物质的排出液和由血浆成分分离器(7)除去或减少致病物质的血浆成分。排出液由排出泵(9)通过排出管(8)从排出口(10)排出。
使致病物质已去除或减少的血浆供给第一混合装置(14)以用于混合血浆成分和补给溶液。补给溶液通过补给溶液入口(13)导入，并由补给溶液泵(12)通过补给溶液导入管(11)供给第一混合装置(14)。关于用于混合血浆成分和补给溶液的第一混合装置(14)，使用管连接器等。补给溶液导入到系统和排出液从系统排出可以连续或间断地执行。关于补给溶液，可以使用新鲜冻结血浆，清蛋白制品，生理盐水溶液等。
供给第一混合装置(14)的血浆成分与补给溶液混合，为了混合由血浆分离器(4)分离的血细胞成分，其使用血浆回收泵(17)供给第二混合装置(15)。关于混合血细胞成分和血浆成分的第二混合装置，可以使用静脉腔(venous chamber)等。已除去或减少致病物质的血浆和血细胞成分混合在第二混合装置中以恢复原来的血液状态，其通过血液出口(16)回收。
通过重复上述步骤从血液中除去致病物质可以改善疾病。血液入口(1)和血液出口(16)可以直接与活体连接，由此可以连续进行长时间的治疗。
优选使用加热血浆的装置(18)来加热第二混合装置(15)上游的血浆成分。如果血浆成分的温度太低，血浆成分可能不利于与血细胞成分均匀混合，或者血浆成分不能直接从血液出口(16)返回活体。关于加热血浆的装置(18)，作为举例，可以是使用加热器和/或温水直接或间接加热血浆的装置。
由于血浆成分分离器(7)分离的致病物质的去除效率可以取决于温度而大幅变化，因此导入血浆成分分离器中的血浆可以使用血浆成分加热或冷却装置(19)来保持在所需温度。在血浆成分加热或冷却装置由于回路配置而不能布置在血浆成分分离器上游的情况下，可以直接加热或冷却血浆成分分离器。关于加热/冷却装置，可以使用在冷却期间直接或间接地使冷水、冷却器等接触血浆成分分离器的装置，或者在加热期间直接或间接地使温水、加热器等接触血浆成分分离器的装置。温度优选为0-42℃的范围。
在使血液从血液出口(16)直接返回活体的情况下，必须用检测血液中气泡的装置(20)一直监视血液，出自而气泡不会进入返回的血液中。关于检测血液中气泡的装置，可以使用气泡检测器(bubbledetector)。
去除致病物质之后为了使导入系统的血液的浓度(血细胞浓度)等于返回系统的血液的浓度(血细胞浓度)，优选地，来自血浆成分分离器的排出液的量等于补给溶液的量。为了使排出液的量等于补给溶液的量，可以控制排出泵(9)和补给溶液泵(12)。然而，由于排出液的量和补给溶液的量之间的平衡可以随着整个系统上的压力分布的时间性变化而变化，因此优选地使用计算机控制整个系统的泵等。为了使导入系统的血液的浓度(血细胞浓度)等于返回系统的血液的浓度(血细胞浓度)，可以控制每个泵和每个混合装置，使得从血浆分离器到血浆成分分离器的血浆供给量等于返回第二混合装置的血浆量。
血液回路、血浆回路和各种导入管和导出管可以使用诸如氯乙烯管这样的用于血液的管。阀、夹等可以与该管结合使用。
本发明中的致病物质取决于疾病的类型而不同。因此，本发明可以非限定地应用于下述疾病。在疾病是与年龄有关的黄斑变性的情况下，必须从血液(血浆)中除去诸如纤维蛋白原(Fbg)和免疫球蛋白(IgM)的致病物质。类似地，在疾病是多发性骨髓癌的情况下，必须除去作为致病物质的M蛋白。在疾病是原发性巨球蛋白血症的情况下，必须除去γ-球蛋白(IgG)。在疾病是重症肌无力症的情况下，必须除去抗乙酰基受体抗体。在疾病是恶性类风湿性关节炎的情况下，必须除去类风湿因子和免疫复合物。在疾病是高脂血症的情况下，必须除去LDL胆固醇。在疾病是重度血液型不相容妊娠的情况下，必须除去Rh血液型不相容致敏性抗体。在疾病是格-巴二氏综合症的情况下，必须除去脱髓鞘因子和抗体。在疾病是天疱疮的情况下，必须除去抗表皮细胞膜抗体和IgG。在疾病是大疱性类天疱疮的情况下，必须除去抗基底膜抗体和IgG。在疾病是闭塞性动脉硬化的情况下，必须除去LDL胆固醇。在疾病是肾小球灶性硬化症的情况下，必须除去LDL胆固醇、IgG和C3。在疾病是同种肾移植的情况下，必须除去抗ABO抗体和淋巴细胞抗体。本发明也可以用于病毒性疾病。
在该情况下，本发明致病物质是病毒。例如，可以是诸如B型肝炎、HIV和病毒性白血球过多症的疾病。然而，本发明并不限于这些病毒性疾病。
实现本发明的最佳方式以下的实施例描述了本发明。然而，本发明并不限于以下实施例。
测量方法如下所述。
用作测量样品的中心纤维膜在干燥状态下使用。
(透水量的测量)
使纯水(25℃)从有效长度为180mm的纤维束(膜的数量经调整以使内表面面积为110±10cm2的小型模块)的内表面渗透到外表面，该纤维束的两端都用粘合剂固定，透过的纯水量以单位mL/(m2·hr·mmHg)表示。
有效膜面积换算为内表面面积。
(断裂强度的测量)使用Shimadzu公司制造的AGS-5D型自动绘图仪，在样品长度为20mm和拉伸速度为300mm/min的情况下测量膜强度。
(牛血浆评价)牛血浆(37℃)以0.5mL/min供给有效长度为180mm、两端都使用粘合剂固定的纤维束(小型模块)的中心部(内表面侧)的一端，并以0.1mL/min从中空部的另一端排出。执行该单程操作的交叉流过滤180min。通过调整膜的数量而调整纤维束的膜面积，使得以0.5mL/min供给的牛血浆量对应的线速度为1cm/min。均匀地搅拌由180min的过滤获得的全部滤液。通过确定溶液中和过滤前血浆中每种蛋白的浓度而评价膜性能。透过率的值由下述等式(6)表示。
透过率(％)＝(滤液中的浓度)/(原溶液中的浓度)×100 (6)(蛋白总量的测量)混合5mL的总蛋白颜色试剂(由Wako Pure化学工业公司制造)和0.1mL的溶液(血浆(原溶液)或来自膜的滤液)并使该混合物静置30min之后，使用分光光度计在540nm的波长测量血浆(原溶液)中或来自膜的滤液中的蛋白总量(浓度)。
(免疫球蛋白(IgM)浓度的测量)使用Behring Nephelometer Analyzer BM(由Dade Behring公司制造)测量血浆(原溶液)中或来自膜的滤液中的免疫球蛋白(IgM)浓度。
<实施例1>
(制膜和残留溶剂的除去)20.0wt％的聚砜(由美国Amoco Engineering Polymers制造的“P-1700”)和6.0wt％聚乙烯吡咯烷酮(由德国的BASF制造的“K90”，重均分子量为1,200,000)溶解在74.0wt％的N-甲基-2-吡咯烷酮中以获得均匀溶液。制膜溶液中聚乙烯吡咯烷酮对聚砜的混合比为30.0wt％。制膜溶液保持在60℃，并与由46wt％的N-甲基-2-吡咯烷酮和54wt％的水的混合溶液组成的内部溶液一起从纺口(双环形喷嘴，0.1mm-0.2mm-0.3mm，喷嘴温度为60℃，喷嘴处的制膜溶液的温度为60℃)排出。使排出的混合物通过长度为0.96m的气隙并浸入包含于95±1℃的水的凝固浴中。
使用圆柱形管密封从纺口到凝固浴的部分，使得外部空气不能进入其中。纺速固定在80m/min。气隙对纺速的比率为0.012m/(m/min)。
切断缠卷的纤维束并用80℃的热水在束的切断面上清洗2小时以从膜上除去残留溶剂。使用87℃的热风使膜干燥7小时以获得含水量小于1％的干燥膜。通过对干燥膜应用2.5Mrad的γ射线使膜的一部分PVP不溶解化。
(膜结构和膜性能的评价)使用电子显微镜观察得到的膜，发现膜具有孔径从膜的外表面向内表面连续减小的海绵结构。图1-3展示出了该实施例中得到的膜的电子显微照片。表1展示出了膜结构和膜性能等。当对牛血浆进行膜内侧向外过滤时，该膜表现出50kgf/cm2或以上的高断裂强度，并具有50％或以上的总蛋白透过率。在牛血浆的膜内侧向外过滤期间，该膜长时间保持稳定的过滤量而不发生快速堵塞。
<实施例2>
除了使用由54wt％的N-甲基-2-吡咯烷酮和46wt％的水的混合溶液组成的内部溶液之外执行与实施例1相同的操作(含水量为46wt％)。使用电子显微镜观察得到的膜，发现膜具有孔径从膜的外表面向内表面连续减小的海绵结构。表1展示出了膜结构和膜性能。当对牛血浆进行膜内侧向外过滤时，该膜表现出50kgf/cm2或以上的高断裂强度，并具有50％或以上的总蛋白透过率。在牛血浆的膜内侧向外过滤期间，该膜长时间保持稳定的过滤量而不发生快速堵塞。
<实施例3>
除了使用由58wt％的N-甲基-2-吡咯烷酮和42wt％的水的混合溶液组成的内部溶液之外执行与实施例1相同的操作(含水量为42wt％)。使用电子显微镜观察得到的膜，发现膜具有孔径从膜的外表面向内表面连续减小的海绵结构。表1展示出了膜结构和膜性能。当对牛血浆进行膜内侧向外过滤时，该膜表现出50kgf/cm2或以上的高断裂强度，并具有50％或以上的总蛋白透过率。在牛血浆的膜内侧向外过滤期间，该膜长时间保持稳定的过滤量而不发生快速堵塞。
<实施例4>
除了将制膜溶液中聚乙烯吡咯烷酮和N-甲基-2-吡咯烷酮的量分别变为10.0wt％和70wt％之外执行与实施例1相同的操作。制膜溶液中聚乙烯吡咯烷酮对聚砜的比率为50.0wt％。使用电子显微镜观察得到的膜，发现膜具有孔径从膜的外表面向内表面连续减小的海绵结构。表1展示出了膜结构和膜性能。当对牛血浆进行膜内侧向外过滤时，该膜表现出50kgf/cm2或以上的高断裂强度，并具有50％或以上的总蛋白透过率。在牛血浆的膜内侧向外过滤期间，该膜长时间保持稳定的过滤量而不发生快速堵塞。
<实施例5>
除了使用具有8.0wt％的聚乙烯吡咯烷酮和70wt％的N-甲基-2-吡咯烷酮的制膜溶液之外执行与实施例1相同的操作。制膜溶液中聚乙烯吡咯烷酮对聚砜的比率为40.0wt％。使用电子显微镜观察得到的膜，发现膜具有孔径从膜的外表面向内表面连续减小的海绵结构。表1展示出了膜结构和膜性能。当对牛血浆进行膜内侧向外过滤时，该膜表现出50kgf/cm2或以上的高断裂强度，并具有50％或以上的总蛋白透过率。在牛血浆的膜内侧向外过滤期间，该膜长时间保持稳定的过滤量而不发生快速堵塞。
<对比实施例1>
除了使用由43wt％的N-甲基-2-吡咯烷酮和57wt％的水的混合溶液组成的内部溶液之外执行与实施例1相同的操作(含水量为57wt％)。使用电子显微镜观察得到的膜，发现膜具有孔径从膜的外表面向内表面连续减小的海绵结构。表2展示出了膜结构和膜性能。当对牛血浆进行膜内侧向外过滤时，该膜具有小于50％的总蛋白透过率。
<对比实施例2>
除了使用由62wt％的N-甲基-2-吡咯烷酮和38wt％的水的混合溶液组成的内部溶液之外执行与实施例1相同的操作(含水量为38wt％)。然而，由于频繁断裂而不能进行纺膜。
<对比实施例3>
除了将制膜溶液中聚乙烯吡咯烷酮和N-甲基-2-吡咯烷酮的量分别变为5.0wt％和75.0wt％之外执行与实施例1相同的操作。制膜溶液中聚乙烯吡咯烷酮对聚砜的比率为25.0wt％。使用电子显微镜观察得到的膜，发现膜具有孔径从膜的外表面向内表面连续减小的海绵结构。表2展示出了膜结构和膜性能。当对牛血浆进行膜内侧向外过滤时，该膜具有小于50％的总蛋白透过率。
<对比实施例4>
混合实施例1中使用的20wt％的聚砜、13wt％的聚乙烯吡咯烷酮和67wt％的N-甲基-2-吡咯烷酮。然而，不能获得均匀的溶液。
<对比实施例5>
除了将制膜溶液和喷嘴温度变为45℃之外执行与实施例2相同的操作(喷嘴处的制膜溶液的温度为45℃)。然而，由于频繁断裂而不能进行纺膜。
<对比实施例6>
除了将溶剂从N-甲基-2-吡咯烷酮变为N，N-二甲乙酰胺之外执行与实施例1相同的操作。使用电子显微镜观察得到的膜，发现膜具有孔径从膜的外表面向内表面连续减小的海绵结构。表2展示出了膜结构和膜性能。当对牛血浆进行膜内侧向外过滤时，该膜具有小于50％的，总蛋白透过率。
<对比实施例7>
除了使用95wt％的N，N-二甲乙酰胺和5wt％的水的混合溶液作为内部溶液之外执行与对比实施例6相同的操作。使用电子显微镜观察得到的膜，发现膜具有孔径从膜的外表面向内表面连续减小的海绵结构。表2展示出了膜结构和膜性能。由于对牛血浆进行膜内侧向外过滤之后35min时产生的压力(堵塞)快速增加，因此评价中断。
<对比实施例8>
除了使用由日本专利申请特开昭58-155865的实施例1中公开的方法获得的、内径200μm、厚度46μm的中空纤维膜之外，以与实施例1中公开的相同方式进行牛血浆评价。由于对牛血浆进行膜内侧向外过滤之后120min时产生的压力(堵塞)快速增加，因此评价中断。
表1

表2

<实施例6>
实施例1的11,400膜形成束并在两端固定到圆柱形外壳，该外壳使用聚氨酯树脂形成有效膜面积为2m2的模块。所述模块用作为血浆成分分离器。使用作为血浆分离器的Plasmaflow(由Asahhi医疗公司制造，膜面积为0.8m2)形成与图4中所示的系统类似的系统，使用该系统处理人体血液3小时。
处理条件如下血浆分离器的血液供给量70mL/min，从血浆分离器到血浆成分分离器的血浆成分供给量20mL/min，排液量5mL/min，补给溶液供给量5mL/min，加热血浆的装置(18)的温度37℃，加热或冷却血浆的装置(19)的温度25℃，补给溶液清蛋白制品。
作为目标血液使用与年龄有关的黄斑变性患者的血液，系统直接连接人体。
在10天的时间内进行4次上述治疗。结果，第二次治疗后停止随时间变化的视觉灵敏度降低，第四次治疗后视力得到改善。治疗前血液中纤维蛋白原和免疫球蛋白的值分别是320mg/dL和120mg/dL。治疗后这些值明显地分别减小到140mg/dL和40mg/dL。
<实施例7>
使用实施例6中相同的方法处理高脂血症患者的血液200min。处理条件如下。血浆分离器的血液供给量100mL/min，从血浆分离器到血浆成分分离器的血浆成分供给量40mL/min，排液量5mL/min，补给溶液供给量5mL/min，加热血浆的装置(18)的温度37℃，加热或冷却血浆的装置(19)的温度20℃，补给溶液清蛋白制品。在一个星期的时间内进行2次上述治疗。结果，治疗前为560mg/dL的血液中总胆固醇值在治疗后减小到190mg/dL。
产业上利用的可能性根据本发明，获得一种优良的血浆净化膜和一种优良的血液净化系统，该膜很少堵塞，并在使用膜内侧向外过滤的血浆净化期间具有高强度。因此，本发明能够用于药物用途、医疗用途和一般工业用途。
权利要求
1.一种中空纤维血浆净化膜，包含疏水聚合物和亲水聚合物并具有海绵结构，在该结构中孔径从膜的外表面向内表面连续减小，具有50kgf/cm2或以上的断裂强度，当对牛血浆进行膜内侧向外过滤时，总的蛋白透过率为50％或以上，免疫球蛋白(IgM)透过率为90％或以下。
2.根据权利要求1所述的中空纤维血浆净化膜，所述膜的外表面上具有圆形或椭圆形孔，所述孔具有1μm或以上的平均孔径。
3.根据权利要求1或2所述的中空纤维血浆净化膜，其中膜的外表面的孔隙率为10％或以上。
4.根据权利要求1-3中任一所述的空纤维血浆净化膜，其中所述膜的厚度对内径的比率在0.15-0.4。
5.根据权利要求1-4中任一所述的中空纤维血浆净化膜，其中所述膜具有400μm或以下的外径。
6.根据权利要求1-5中任一所述的中空纤维血浆净化膜，其中所述膜包括芳族聚砜和聚乙烯吡咯烷酮，并且聚乙烯吡咯烷酮在膜的内表面上的浓度为20-45wt％。
7.根据权利要求6所述的中空纤维血浆净化膜，其中聚乙烯吡咯烷酮具有900,000或以上的重均分子量。
8.根据权利要求1-7中任一所述的中空纤维血浆净化膜，其中所述膜包含水不溶性聚乙烯吡咯烷酮。
9.根据权利要求1-8中任一所述的中空纤维血浆净化膜，其中所述膜用于治疗与年龄有关的黄斑变性患者。
10.根据权利要求1-8中任一所述的中空纤维血浆净化膜，其中所述膜用于治疗高脂血症患者。
11.一种制造中空纤维血浆净化膜的方法，该膜包含疏水聚合物和亲水聚合物并具有海绵结构，在该结构中孔径从膜的外表面向内表面连续减小，具有50kgf/cm2或以上的断裂强度，当对牛血浆进行膜内侧向外过滤时，总的蛋白透过率为50％或以上，免疫球蛋白(IgM)透过率为90％或以下，该方法包括以下步骤从双环形喷嘴排出制膜溶液和内部溶液，使排出的混合物通过气隙，在凝固浴中凝固；该方法进一步的特征在于a)制膜溶液包含疏水聚合物，疏水聚合物的溶剂，和亲水聚合物，亲水聚合物对疏水聚合物的比率为27-60wt％；b)内部溶液包含水和至少一种溶剂，并具有40-55wt％的水含量；c)喷嘴处的制膜溶液具有50℃或以上的温度；d)凝固浴具有90-100℃的温度；和e)气隙对纺速的比率为0.01-0.1m/(m/min)。
12.根据权利要求11所述的制造中空纤维血浆净化膜的方法，进一步包括对膜应用辐射的步骤。
13.根据权利要求11或12所述的制造中空纤维血浆净化膜的方法，其中疏水聚合物是聚砜聚合物。
14.根据权利要求11-13中任一制造中空纤维血浆净化膜的方法，其中疏水聚合物的溶剂是N-甲基-2-吡咯烷酮。
15.根据权利要求11-14中任一制造中空纤维血浆净化膜的方法，其中纺速为60m/min或以上。
16.一种血浆净化系统，其包括血浆分离器，其包括将血液分离成血细胞成分和血浆成分的分离膜；血浆成分分离器，其包括将分离的血浆成分分离成致病物质和致病物质已除去或减少的血浆成分的分离膜；第一混合装置，其用于混合致病物质已除去或减少的血浆成分和补给溶液；第二混合装置，其用于进一步混合经过第一混合装置的血浆成分和血浆分离器分离的血细胞成分；其中包括在血浆成分分离器中的分离膜是根据权利要求1-10中任一所述的膜。
17.根据权利要求16所述的血浆净化系统，进一步包括加热混合血浆成分和血细胞成分的第二混合装置上游的血浆的装置。
18.根据权利要求16或17所述的血浆净化系统，包括加热或冷却血浆分离器下游和血浆成分分离器上游的血浆的装置。
19.根据权利要求16-18中任一血浆净化系统，其中包括从血浆成分分离器排出的致病物质的排出液量等于补给溶液的量。
20.根据权利要求16-19中任一血浆净化系统，其这样控制，使得从血浆分离器到血浆成分分离器的血浆供给量等于返回到第二混合装置的血浆量。
21.根据权利要求16-20中任一血浆净化系统，进一步包括检测第二混合装置下游和血液出口上游的血液中的气泡的装置。
22.一种血浆净化方法，包括使用根据权利要求16-21中任一血浆净化系统。
23.一种治疗疾病的方法，包括使用根据权利要求16-21中任一血浆净化系统处理活体的血液。
24.一种治疗与年龄有关的黄斑变性患者的方法，包括使用根据权利要求16-21中任一血浆净化系统。
25.一种治疗高脂血症患者的方法，包括使用根据权利要求16-21中任一血浆净化系统。
全文摘要
本发明涉及血浆净化膜和治疗疾病的血浆净化系统。本发明的血浆净化膜是中空纤维血浆净化膜，该膜由疏水和亲水聚合物制造并具有海绵结构，在该结构中孔径从膜的外表面向内表面连续减小，其特征在于膜的断裂强度为50kgf/cm
文档编号B01D69/00GK1684727SQ03823478
公开日2005年10月19日 申请日期2003年9月12日 优先权日2002年9月12日
发明者大石辉彦 申请人:旭化成医疗有限公司