专利名称：一种亚氨基芪的化学合成方法
技术领域：
本发明涉及一种医药中间体亚氨基芪的化学合成方法。
(二)
背景技术：
亚氨基芪是合成卡马西平的关键中间体。卡马西平主要用于治疗除失 神发作之外的所有类型癫痫，治疗三叉神经痛以及预防躁狂抑郁症等。
在本发明作出之前，现有技术亚氨基芪的化学合成方法中， 一种工
艺是采用溴化、脱溴化氢的方法制备；另一种工艺是采用催化脱氢的技术，
如EP570336公开了一种以亚氨基二千为原料，在含有Fe、 K、 Cr等的氧 化物的作用下催化脱氢制得亚氨基芪；EP0237952中公开了一种以亚氨基 二苄为原料，在Pt/C或Pd/C或Fe203催化作用下，以邻硝基曱苯或二甲 基马来酸酯为氩受体，在二曱苯胺或二曱苯醚溶剂中反应制得亚氨基芪; 这些工艺中，第一种工艺由于采用溴作为溴化试剂，导致产物副产物多， 产品收率低；第二种工艺采用的催化剂一般较昂贵，采用的有机溶剂毒性 较大或具有一定的危险性，产品质量差。
(三)
发明内容
为克服现有技术的缺点，本发明提供了一种工艺合理、反应收率高、 生产成本低、环保的的亚氨基芪化学合成方法。 本发明采用的技术方案是
一种式(I )所示的亚氨基芪的化学合成方法，所述方法包括在固 定催化床上填充足量催化剂，电加热使催化床温度提高至400 600。C，将预热至熔融的式(II)所示的亚氨基二节通过高压水蒸汽带入固定催化床 内(以亚氨基二千液体体积计算，流速为蒸汽流速的0.1倍)，控制蒸汽
流速为0.2~20L/h,物料通过固定催化床后，进入装有冷却水的接收装置 中，得到的混合液蒸干水分后重结晶，即得所述亚氨基芪；所述催化剂活 性成分为下列4种组分任意比例的混合物①CaO， @Si02,③ZnO， 稀土金属与铁的合金(如钆铁合金、镱铁合金等)；所述催化剂载体为陶 土，活性成分负载量为40 70% (以活性成分总质量计)。<formula>formula see original document page 31</formula>本发明涉及反应方程式如下:
所述催化剂用量以使物料充分反应为宜，本领域技术人员可根据常识
确定，本发明中，蒸汽流速为0.2 20 L/h，原料流量为蒸汽流量的0.1倍 (液体流量)，根据本设计固定床i殳备填装催化剂用量为1.0 2.0kg。
优选的，所述催化剂活性成分为下列4种组分任意比例的混合物 ①CaO， @Si02,③ZnO，④钆铁合金(钆质量含量优选为70~75% )。
所述催化剂活性成分中，组分①、组分②、组分③和组分④的质量比 优选为1~2: 1: 1: 0.5~2。
所述重结晶时所用溶剂为本领域常规可用于亚氨基芪结晶的溶剂，本 发明中优选为下列之一或其中两种或两种以上的混合物二氯甲烷、二氯 乙烷、氯仿、丙酮、苯、曱苯、二曱苯、氯苯。
优选的，所述方法如下在固定催化床上填充足量催化剂，电加热使催化床温度提高至450~550°C,将预热至熔融的亚氨基二,通过高压水蒸
汽带入固定催化床内，控制蒸汽流速为0.5~10 L/h (以亚氨基二千液体体
积计算，流速为蒸汽流速的0.1倍)，物料通过固定催化床后，进入装有
冷却水的接收装置中，得到的混合液蒸干水分后用丙酮重结晶，即得所述
亚氨基芪；所述催化剂活性成分CaO、 Si02、 ZnO和钆铁合金质量比为
1 2: 1: 1: 0.5~2,催化剂载体为陶土 ，活性成分负载量为40 70% ( w/w )。 本发明的有益效果主要体现在反应收率高(可达93.8%),生产成
本低；工艺路线先进、操作方便。 具体实施例方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述,但本发明的保护范围 并不仅限于此
实施例1:
水蒸汽流速为1.2 L/h (以亚氨基二苄液体体积计算，其流速为水蒸 汽流速的0.1倍)，固定催化床温度为520。C。催化剂活性成分的质量比为 CaO: Si02: ZnO:钆铁合金(钆含量75%) =1.5: 1: 1: 0.5,活性成分 负载量40%。
在。30x2-8、高200cm的不锈钢管内，以一根(D6xl的不锈钢盘管 进行电加热(功率2kw),不锈钢管内盘管外填装1.0kg的催化剂，以温 控探头控制温度。物料走壳程。030x2-8不锈钢管的两端设挡板，使气流 分散均匀，外加1 Ocm保温层。
催化剂的制备过程如下将锌、硅、钙的氧化物和稀土 (钆铁合金) 按上述比例混合于有机硅乳液中，搅拌下加入载体陶土，常温下用模具造 粒、烘干，于IOO(TC下烧结活化，得到固体颗粒催化剂，其活性成分含量为40 70%。
具体反应过程如下在自制小型固定催化床上，填充固体颗粒催化 剂，经过电加热使催化床温度提高到520°C。将亚氨基二千195g预热至 熔融，通过高压水蒸汽将亚氨基二节液体带入固定催化床内(流速为蒸汽 流速的0.1倍，液体体积计算)，控制蒸汽流速为1.2L/h,物料通过固体 催化床后，进入装有冷却水的接收瓶中，得到的混合液蒸干水分后，用 250 mL丙酮重结晶，得亚氨基芪177.8 g，收率92.5%，纯度98.7%。
实施例2 :
水蒸汽流速为1.2 L/h,固定催化床温度为520°C。催化剂活性成分 的质量比为CaO: Si02: ZnO:钆铁合金(钆含量75%) =1: 1: 1: 0.5, 活性成分负载量50%,催化剂用量为1.0 kg。
其它操作同实施例1,产品收率81.2%，纯度96.3%。
实施例3 :
水蒸汽流速为1.2 L/h,固定催化床温度为520°C。催化剂活性成分 的质量比为CaO: Si02: ZnO:钆铁合金(钆含量75%) =1.5: 1: 1: 0.8,活性成分负载量60%，催化剂用量为1.0kg。
其它操作同实施例l,产品收率86.3%,纯度97.5%。
实施例4:
水蒸汽流速为1.2 L/h，固定催化床温度为520°C。催化剂活性成分 的质量比为CaO: Si02: ZnO:钆铁合金(钆含量75%) =1.5: 1: 1: 1, 活性成分负载量50%,催化剂用量为1.0 kg。
其它操作同实施例l,产品收率89.7%,纯度98.1%。
7实施例5:
水蒸汽流速为1.2 L/h，固定催化床温度为520°C。催化剂活性成分 的质量比为CaO: Si02: ZnO:钆铁合金(钆含量75%) =1.5: 1: 1: 1.5,活性成分负载量70%,催化剂用量为1.0kg。。
其它才喿作同实施例l,产品收率91.2%,纯度98.5%。
实施例6:
水蒸汽流速为1.2 L/h,固定催化床温度为520°C。催化剂活性成分 的质量比为CaO: Si02: ZnO:钆铁合金(钆含量75%) =1.5: 1: 1: 2， 活性成分负载量40%，催化剂用量为1.2kg。
其它操作同实施例l,产品收率93.5%,纯度98.5%。
实施例7:
水蒸汽流速为1.2 L/h，固定催化床温度为520°C。催化剂活性成分 的质量比为CaO: Si02: ZnO:钆铁合金(钆含量75%) =2: 1: 1: 2， 活性成分负载量40%,催化剂用量为1.5kg。
其它操作同实施例l，产品收率93.8%,纯度98.7%。
实施例8:
水蒸汽流速为1.2 L/h,固定催化床温度为300°C。催化剂活性成分 的质量比为CaO: Si02: ZnO:钆铁合金(钆含量75%) =1.5: 1: 1: 0.5，活性成分负载量40%,催化剂用量为2.0kg。
其它^t喿作同实施例l，产品收率77.6%,纯度95.0%。实施例9:
水蒸汽流速为1.2 L/h，固定催化床温度为400°C。催化剂活性成分 的质量比为CaO: Si02: ZnO:钆铁合金(钆含量75%) =1.5: 1: 1: 0.5,活性成分负载量50%,催化剂用量为1.5kg。。
其它操作同实施例l，产品收率84.2%，纯度97.5%。
实施例10:
水蒸汽流速为1.2 L/h，固定催化床温度为450°C。催化剂活性成分 的质量比为CaO: Si02: ZnO:钆铁合金(钆含量75%) =1.5: 1: 1: 0.5,活性成分负载量50%,催化剂用量为1.5kg。
其它操作同实施例l,产品收率89.6%，纯度97.7%。
实施例11:
水蒸汽流速为1.2 L/h,固定催化床温度为470°C。催化剂活性成分 的质量比为CaO: Si02: ZnO:镱铁合金(镱含量70%) =1.5: 1: 1: 0.5,活性成分负载量50%,催化剂用量为1.5kg。
其它操作同实施例l,产品收率91.7%，纯度97.4%。
实施例12:
水蒸汽流速为1.2 L/h,固定催化床温度为49(TC。催化剂活性成分 的质量比为CaO: Si02: ZnO:镱铁合金(镱含量70%) =1.5: 1: 1: 0.5,活性成分负载量50%，催化剂用量为1.5kg。
其它操作同实施例l，产品收率92.5%,纯度98.1%。
实施例13:水蒸汽流速为1.2 L/h，固定催化床温度为500°C。催化剂活性成分 的质量比为CaO: Si02: ZnO:镱铁合金(镱含量70%) =1.5: 1: 1: 0.5，活性成分负载量50%,催化剂用量为1.5 kg。
其它才喿作同实施例l,产品收率92.5%,纯度98.3%。
实施例14:
水蒸汽流速为1.2 L/h，固定催化床温度为550°C。催化剂活性成分 的质量比为CaO: Si02: ZnO:钆铁合金(钆含量75%) =1.5: 1: 1: 0.5,活性成分负载量50%,催化剂用量为1.5kg。
其它#:作同实施例1,产品收率91.9%,纯度97.4%。
实施例15:
水蒸汽流速为0.5 L/h,固定催化床温度为520°C。催化剂活性成分 的质量比为CaO: Si02: ZnO:钆铁合金(钆含量75%) =1.5: 1: 1: 0.5，活性成分负载量50%,催化剂用量为1.5kg。
其它4乘作同实施例1，产品收率62.5%,纯度93.5%。
实施例16:
水蒸汽流速为0.6 L/h，固定催化床温度为520°C。催化剂活性成分 的质量比为CaO: Si02: ZnO:钆铁合金(钆含量75%) =1.5: 1: 1: 0.5,活性成分负载量50%,催化剂用量为1.5kg。
其它4喿作同实施例1，产品收率75.1%，纯度97.6%。
实施例17:
水蒸汽流速为0.8 L/h,固定催化床温度为52(TC。催化剂活性成分的质量比为CaO: Si02: ZnO:钆铁合金(钆含量75%) =1.5: 1: 1: 0.5，活性成分负载量50%，催化剂用量为1.5 kg。
其它操作同实施例l,产品收率82.9%,纯度98.1%。
实施例18:
水蒸汽流速为lL/h,固定催化床温度为520°C。催化剂活性成分的 质量比为CaO: Si02: ZnO:钆铁合金(钆含量75%) =1.5: 1: 1: 0.5, 活性成分负载量50%，催化剂用量为1.5kg。
其它才乘作同实施例l,产品收率91.5%,纯度95.6%。
实施例19:
水蒸汽流速为1.5L/h,固定催化床温度为520°C。催化剂活性成分的 质量比为CaO: Si02: ZnO:钆铁合金(钆含量75%) =1.5: 1: 1: 0.5, 活性成分负载量50%,催化剂用量为1.5kg。
其它^f喿作同实施例l，产品收率93.0%,纯度98.7%。
实施例20:
水蒸汽流速为2 L/h，固定催化床温度为520°C。催化剂活性成分的 质量比为CaO: Si02: ZnO:钆铁合金(钆含量75%) =1.5: 1: 1: 0.5, 活性成分负载量50%，催化剂用量为1.5 kg。
其它操作同实施例1,产品收率93.2%,纯度98.3%。
权利要求
1.一种式(I)所示的亚氨基芪的化学合成方法，所述方法包括在固定催化床上填充催化剂，电加热使催化床温度提高至400～600℃，将预热至熔融的式(II)所示的亚氨基二苄通过高压水蒸汽带入固定催化床内，控制蒸汽流速为0.2～20L/h，物料通过固定催化床后，进入装有冷却水的接收装置中，得到的混合液蒸干水分后重结晶，即得所述亚氨基芪；所述催化剂的活性成分为下列4种组分任意比例的混合物①CaO，②SiO2，③ZnO，④稀土金属与铁的合金；所述催化剂载体为陶土，活性成分负载量为40～70％；
2. 如权利要求l所述的方法，其特征在于所述催化剂活性成分为下列4 种组分任意比例的混合物①CaO，②Si02，③ZnO，④钆铁合金。
3. 如权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述催化剂活性成分中， 组分①、组分②、组分③和组分④的质量比为1~2: 1: 1: 0.5~2。
4. 如权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述重结晶时所用溶剂 为下列之一或其中两种或两种以上的混合物二氯曱烷、二氯乙烷、 氯仿、丙酮、苯、曱苯、二曱苯、氯苯。
5. 如权利要求1所述的方法，其特征在于所述方法如下在固定催化床 上填充催化剂，电加热使催化床温度提高至450 550。C,将预热至熔融 的亚氨基二节通过高压水蒸汽带入固定催化床内，控制蒸汽流速为 0.5 10L/h,物料通过固定催化床后，进入装有冷却水的接收装置中，得到的混合液蒸干水分后用丙酮重结晶，即得所述亚氨基芪；所述催 化剂中活性成分CaO、 Si02、 ZnO和钆铁合金质量比为1 2: 1: 1: 0.5 2,催化剂载体为陶土，活性成分负载量为40~70%。
全文摘要
本发明提供了一种式(I)所示的亚氨基芪的化学合成方法，所述方法包括在固定催化床上填充催化剂，电加热使催化床温度提高至400～600℃，将预热至熔融的式(II)所示的亚氨基二苄通过高压水蒸汽带入固定催化床内，控制蒸汽流速以亚氨基二苄液体体积计为0.2～20l/h，物料通过固定催化床后，进入装有冷却水的接收装置中，得到的混合液蒸干水分后重结晶，即得所述亚氨基芪；本发明的有益效果主要体现在反应收率高(可达93.8％)，生产成本低；工艺路线先进、操作方便。
文档编号B01J23/83GK101307021SQ200810062839
公开日2008年11月19日 申请日期2008年7月4日 优先权日2008年7月4日
发明者刚 宋, 徐健康, 梁现蕊, 王其亮, 苏为科, 蒋组林 申请人:浙江工业大学;浙江九洲药业股份有限公司