哌拉西林钠的新颖结晶的制作方法

专利名称：哌拉西林钠的新颖结晶的制作方法
专利说明哌拉西林钠的新颖结晶 发明领域
本发明涉及(2S，5R，6R)-6-((2R)-2-((4-乙基-2，3-二氧代哌嗪-1-羰基)氨基)-2-苯基乙酰氨基)-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸(下文称为″哌拉西林″)钠的新颖结晶。

背景技术：

已知哌拉西林或其盐具有广泛的抗微生物活性，并且对抗尤其是革兰氏阴性微生物、绿脓假单胞菌、普通变形杆菌、粘质沙雷氏菌、肠道细菌和其它临床上重要的厌氧菌有效。
例如，哌拉西林的钠盐有效用于治疗肺炎、化脓性脑膜炎、败血病等。
通常，作为药物的注射剂，已知有液体注射剂，其通过溶解、乳化和分散在包括水等的液体中来使用；并且已知有临时溶解粉末注射剂，其通过在其使用时溶解、乳化和分散来使用。
然而，哌拉西林或其盐在溶液中是不稳定的，并且难以制备哌拉西林或其盐的液体注射剂。
此外，哌拉西林或其盐迄今为止是以无定形体的固体获得的，因此，例如，冷冻干燥粉末已用于哌拉西林的粉末包装药物制剂。
然而，无定形体是吸湿性的，并且在适时溶解度方面不好。
此外，通过冷冻干燥制备需要长时间，不但增加了制备成本，而且有难以纯化的问题。
在公报中有描述哌拉西林的盐是以结晶获得的，例如日本专利特许公开No.H02-32082(专利文献1)以及美国专利申请公开No.2003/028016(专利文献2)等，但是根本没有显示它们是结晶的数据。
尽管本申请的发明人进行了以上文献实施例的补充试验，但没有获得哌拉西林的结晶。
迄今为止尚不知晓本申请中公开的哌拉西林盐的结晶。

[专利文献1]日本专利特许公开No.H02-32082公报 [专利文献2]The美国专利申请公开No.2003/028016说明书 [专利文献3]日本专利特许公开No.S51-23284公报 发明公开 发明要解决的问题
本发明提供了哌拉西林钠的新颖结晶，其具有作为医药的优良性能；并且提供了填充此结晶的注射用药物制剂。
解决问题的方法
本发明人经反复研究以积极解决以上问题而发现，存在哌拉西林钠的结晶体，并且发现结晶多晶型存在于该结晶体中，并且完成了本发明。
本发明在下文作详细说明。
发明效果
本发明哌拉西林钠的新颖结晶具有优良的溶解度，并且由于吸湿性低，在原料药的生产情况下以及在制剂填充情况下它们的处置是非常容易的。
此外，这些结晶容易过滤和干燥，具有少量有关物质，纯度高，并用适用于医药用原料药。
此外，这些结晶在稳定性方面是优良的，而且这些结晶的纯度降低和外观显色(白色度和黄色度)小于无定形体。
对于这些特点，本发明哌拉西林钠的新颖结晶以及填充这些结晶的注射用药物制剂是有用的。
实现发明的最佳方式
在本发明中，只要未特别提及，超临界二氧化碳表示超临界状态的二氧化碳，此时二氧化碳的临界温度等于或大于31.1℃，二氧化碳的临界压力等于或大于7.38MPa；烷基酮类表示，例如，丙酮、2-丁酮和甲基异丁基酮；烷基酯类表示，例如，乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙酸丁酯；醇类表示，例如，甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、叔丁醇、乙二醇和丙二醇；醚类表示，例如，，四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、二甲醚、二乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚和1，2-二甲氧基乙烷。

本发明涉及哌拉西林钠一水合物的结晶(下文称为″V型结晶″)，其具有在粉末X-射线衍射分析中由2θ表示的3.7、5.5、7.3、11.6、14.5和18.0°的衍射角；以及哌拉西林钠一水合物的结晶(下文称为″VI型结晶″)，其具有在粉末X-射线衍射分析中由2θ表示的5.6、7.8、12.3、15.5、17.5、23.3、24.8和28.5°的衍射角。它们是迄今为止尚不知晓的新颖结晶。此外，在粉末X-射线衍射分析中的特征峰会随测定条件等而改变。因此，本发明化合物的粉末X-射线衍射分析的峰未作绝对解释。

图6至8显示了V型结晶、VI型结晶和冷冻干燥的哌拉西林钠(下文称为″无定形体″)的粉末X-射线衍射分析的测定结果。

粉末X-射线衍射测定条件 使用的X-射线CuKα X-射线检测器2-维检测器 使用的电压40kV 使用的电流40mA 测角器样器扁平台-型(2轴) 样品台5-轴样品台 准直管直径300μmφ 扫描轴2θ 扫描区域2θ＝2.5至57° 样品和检测器之间的距离25cm 测定时间180秒
本发明的V型结晶和VI型结晶是新颖的结晶，它们是通过以下条件下测定的红外吸收光谱的吸收波长(cm-1)来表征的。

图10至12显示了V型结晶、VI型结晶和无定形体的红外吸收光谱的测定结果。

红外吸收光谱测定条件 其测定是根据日本药局方，一般试验法，红外吸收光谱衰减全反射法(ATR法)。

其次，溶出试验、吸湿性试验、纯度试验、纯度稳定性试验、显色稳定性试验和光暴露稳定性试验的结果说明以解释本发明化合物的用途。

(1)溶出试验 对于试验物质，使用了V型结晶(实施例1)、VI型结晶(实施例2)和无定形体(比较实施例1)。
将试验物质2.2g置于Daiichi G1ass Co.，Ltd.制备的C2瓶中，将注射用水10mL加至该瓶中，将该瓶侧面固定，再通过MRK培养箱-振摇器(4cm的振摇宽度，48次/分钟的振摇速度)振摇。
完全溶出是通过肉眼判断的，并且测定了完全溶出所需的时间长短。
试验分别进行3次，这些平均值假设为溶出时间。
结果显示于表1。

表1 测试物质 溶出时间 比较实施例1 5分10秒 实施例1 43秒钟 实施例2 50秒钟
比较实施例1的物质的溶出时间为5分10秒。另一方面，实施例1和实施例2的物质的溶出时间分别为50秒钟和43秒钟。
V型结晶和VI型结晶溶解比无定形体的时间更短。

(2)吸湿性试验 对于试验物质，使用V型结晶(实施例1)、VI型结晶(实施例2)和无定形体(比较实施例1)。
使试验物质在25℃下在7、11、22、33和57％相对湿度下放置3天，湿份含量是根据日本药局方，一般试验法，水测定法(Karl Fischer′s法)测定的，并计算重量的变化。
结果显示于表2。

表2 相对湿度重量变化率(w/w％) (RH％) 比较实施例1 实施例1 实施例2 7 2.20 0 1.16 11 3.12 0.931.54 22 4.99 3.183.14 33 6.78 4.773.98 57 11.038.435.28
实施例1和实施例2的物质比比较实施例1的物质具有更小的重量变化率。
V型结晶和VI型结晶在吸湿稳定性方面优于无定形体。

(3)纯度(有关物质的含量)试验 对于试验物质，使用了V型结晶(实施例1)、VI型结晶(实施例2)和无定形体(比较实施例1)。
试验物质的纯度是通过液相色谱法(根据卫生福利部医学安全指导局(Ministry of Health and Welfare medicinal safe directorsof bureaus)的2001年4月4日的340th通告)测定的。

副产物I和分解产物I测定条件 检测器紫外吸收分光计 测定波长254nm 柱Develosil ODS-HG-5，4.6mm内径，150mm长 柱温室温 流动相21％乙腈缓冲溶液(0.05mol/L乙酸，0.025mol/L三乙胺) 流速1ml/分钟
副产物II测定条件 检测器紫外吸收分光计 测定波长254nm 柱Nucleosil-5C18，4.6mm内径，150mm长 柱温室温 流动相30％乙腈缓冲溶液(0.05mol/L乙酸，0.025mol/L三乙胺) 流速1ml/分钟 结果显示于表3。

[表3] 试验物质 有关物质的含量(％)副产物I分解产物I副产物II 比较实施例1 0.22 0.01 0.22 实施例1 0.04 未测到 未测到 实施例2 0.02 未测到 未测到
实施例1和实施例2的物质的有关物质含量小于比较实施例1的物质的有关物质含量。

(4)纯度稳定性试验 对于试验物质，使用了V型结晶(实施例1)、VI型结晶(实施例2)和无定形体(比较实施例1)。
将试验物质2.2g置于Daiichi Glass Co.，Ltd.制备的C2瓶中，该瓶充氮气之后，将瓶保存在60℃。试验开始之后，各试验物质的纯度是通过高效液相色谱法(根据卫生福利部医学安全指导局的2001年4月4日的340th通告)在1周、2周和4周之后测定的。
结果显示于表4。

[表4]

实施例1和实施例2的物质的副产物I和分解产物I含量的增加值小于比较实施例1的物质的增加值，而且实施例1和实施例2的物质的哌拉西林含量的降低小于比较实施例1的物质的降低。V型结晶和VI型结晶的纯度降低小于无定形体的纯度降低，并且V型结晶和VI型结晶是稳定的。

(5)显色稳定性试验 对于试验物质，使用了V型结晶(实施例1)、VI型结晶(实施例2)和无定形体(比较实施例1)。
将试验物质2.2g置于Daiichi Glass Co.，Ltd.制备的C2瓶中，该瓶充氮气之后，将瓶保存在60℃。试验开始之后，各试验物质的色差(ΔE)、白色度(W)和黄色度(YI)是通过色差计在1周、2周和4周之后测定的。
结果显示于表5。

[表5]

实施例1和实施例2的物质的色差小于比较实施例1的物质的色差，并且实施例1和实施例2的物质的白色度大于比较实施例1的物质的白色度，实施例1和实施例2的物质的黄色度小于比较实施例1的物质的黄色度。V型结晶和VI型结晶的外观颜色变化小于无定形体的外观颜色变化，并且V型结晶和VI型结晶是稳定的。

(6)光暴露稳定性试验 对于试验物质，使用了VI型结晶(实施例2)和无定形体(比较实施例1)。
将试验物质2.2g置于Daiichi Glass Co.，Ltd.制备的C2瓶中，该瓶充氮气之后，在25℃下用D65灯(FLR20S-D-EDL-D65/M)将瓶辐照(120兆lx/hr)。
试验开始以及120兆lx/hr辐照之后，各试验物质的纯度是通过高效液相色谱法(根据卫生福利部医学安全指导局的2001年4月4日的340th通告)测定的。
结果显示于表6。

[表6]

实施例2物质的副产物I含量和有关物质总量的增加量小于比较实施例1的物质的增加量，实施例2物质的哌拉西林量的降低小于比较实施例1的物质的降低。VI型结晶的纯度的降低小于无定形体的降低，并且VI型结果是稳定的。

本发明的V型结晶和VI型结晶的制备方法说明于下文。V型结晶和VI型结晶可以例如在以下制备方法中制备。

[制备方法1] V型结晶的制备 V型结晶可以通过使具有在粉末X-射线衍射分析中由2θ表示的6.1、10.2、12.4、15.1、15.8和18.6°衍射角的哌拉西林钠一水合物的结晶(下文称为″III型结晶″)与超临界二氧化碳在溶剂存在下接触，接着通过与超临界二氧化碳接触来制备。
III型结晶是V型结晶的重要的制备中间体，其可通过下文所述制备方法A来制备。
对于在此制备中使用的溶剂，给出至少一种选自以下的溶剂烷基酮类、烷基酯类和醇类。
对于烷基酮类，丙酮、2-丁酮和甲基异丁基酮是希望的，并且丙酮和2-丁酮是优选的。
对于烷基酯，乙酸甲酯和乙酸乙酯是希望的，并且乙酸甲酯是优选的。
对于醇类，甲醇、乙醇、丙醇和2-丙醇是希望的，并且乙醇、丙醇和2-丙醇是优选的。
在该制备方法中，使溶剂与超临界二氧化碳混合，并且以流体混合物使用。
溶剂和超临界二氧化碳的混合比希望地是0.1比10(w/w)％的溶剂含量比，并且优选1至5(w/w)％。

在此制备中，温度希望是31.1至80℃，并且优选是32至60℃。
在此制备中，压力希望等于或大于7.38MPa，并且优选是7.4至50Mpa。
在此制备中，超临界二氧化碳在溶剂存在下的接触时间希望是0.5至20小时，并且优选是1至5小时。超临界二氧化碳的接触时间希望是0.1至1小时，并且优选是0.1至0.5小时。

[制备方法2] VI型结晶的制备 VI型结晶可以通过使III型结晶或V型结晶与超临界二氧化碳接触来制备。尤其是，该III型结晶是VI型结晶的重要的制备中间体。
在此制备中，温度希望是31.1至80℃，并且优选是32至60℃。
在此制备中，压力希望等于或大于7.38MPa，并且优选是7.4至50Mpa。
在此制备中，时间希望是0.5至20小时，并且优选是1至10小时。

本发明哌拉西林钠的结晶可以根据常规方法转变成注射剂。
此外，本发明哌拉西林钠的结晶可以通过组合公知的β-内酰胺酶抑制剂例如克拉维酸、舒巴坦和/或三唑巴坦等而转变成复方药物。对于希望的β-内酰胺酶抑制剂，给出了三唑巴坦，组合比不受特别限制，但是每一份三唑巴坦为4至8(重量比)的哌拉西林钠结晶是希望的。

其次，说明V型结晶和III型结晶，其是VI型结晶的重要的制备中间体。由于III型结晶具有优良的溶解度、低的吸湿性，并且粉末体积小于无定形体的粉末体积，静电性小，在原料药的生产情况下以及在制剂填充情况下它们的处置是非常容易的。此外，这些结晶容易过滤和干燥，具有低量有关物质，并且适用于医药用原料药。

溶出试验、吸湿性试验和纯度试验是通过上文所述相同试验方法进行的，以解释III型结晶的用途。在溶出试验中，III型结晶溶解比无定形体的时间更短。此外，在吸湿性试验中，III型结晶在吸湿稳定性方面优于无定形体。此外，在纯度试验中，III型结晶的有关物质含量小于无定形体。

下面，说明III型结晶的制备方法。
下面，III型结晶可以通过例如显示于下文的制备方法来生产。

[制备方法A] III型结晶的制备 III型结晶可以通过将碱添加至哌拉西林一水合物或其盐的溶液中来制备。
对于在此制备中使用的溶剂，给出至少一种选自以下的溶剂烷基酮类、醚类和烷基酯类，二甲基甲酰胺和水的混合溶剂。
对于烷基酮类，丙酮、2-丁酮和甲基异丁基酮是希望的，并且丙酮和2-丁酮是优选的。
对于醚类，四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、叔丁基甲基醚和1，4-二氧杂环己烷是希望的，并且四氢呋喃和1，2-二甲氧基乙烷是优选的。
对于烷基酯类，乙酸甲酯和乙酸乙酯是希望的，并且乙酸甲酯是优选的。
对于混合溶剂，至少一种选自以下的溶剂是希望的烷基酮类、醚类和烷基酯类，N，N-二甲基甲酰胺和水的混合溶剂，并且至少一种选自以下的溶剂是优选的丙酮、2-丁酮、甲基异丁基酮、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、乙酸甲酯和乙酸乙酯，二甲基甲酰胺和水的混合溶剂，并且至少一种选自以下的溶剂是更希望的丙酮、2-丁酮、四氢呋喃和乙酸甲酯，二甲基甲酰胺和水的混合溶剂。
有机溶剂和水的比是不受特别限制的，但是，例如，有机溶剂的含量希望是50至99(v/v)％，并且优选是80至99(v/v)％，并且是更希望是95至99(v/v)％。
此外，有机溶剂的混合比是不受特别限制的，但是，例如，在烷基酮类和N，N-二甲基甲酰胺的混合溶剂的情况下，烷基酮类的含量比率希望是60至95(v/v)％，优选是70至95(v/v)％，并且更希望是80至95(v/v)％。
在醚类和N，N-二甲基甲酰胺的混合溶剂的情况下，醚类的含量比率希望是60至95(v/v)％，优选是70至95(v/v)％，并且更希望是80至95(v/v)％。
在烷基酯类和N，N-二甲基甲酰胺的混合溶剂的情况下，烷基酯的含量比率希望是60至95(v/v)％，优选是70至95(v/v)％，并且更希望是80至95(v/v)％。

哌拉西林一水合物或其盐的溶液可以通过例如将哌拉西林一水合物或其盐溶解在至少一种选自以下的溶剂中来制备烷基酮类、醚类和烷基酯类，二甲基甲酰胺和水的混合溶剂。
哌拉西林一水合物可以通过例如日本专利特许公开No.S51-23284公报(专利文献3)中公开的方法来制备。
对于哌拉西林的盐，给出了例如钠盐和三乙胺盐。
哌拉西林钠可以通过例如日本专利特许公开No.S51-23284公报(专利文献3)中公开的方法来制备。。
制备该溶液的温度是不受特别限制的，但是希望是0至30℃，并且优选是5至20℃。

此外，哌拉西林盐的溶液可以通过例如将哌拉西林一水合物溶解在至少一种选自以下的溶剂中烷基酮类、醚类和烷基酯类，二甲基甲酰胺和水的混合溶剂，并通过向该溶液中添加例如以下的试剂来制备碳酸氢钠、2-乙基己烷酸钠、乙酸钠、丙酸钠、丁酸钠和三乙胺。
试剂的量是不受特别限制的，但是每哌拉西林一水合物1当量是希望的。
制备哌拉西林盐的溶液的温度是不受特别限制的，但是希望是0至30℃，并且优选是5至20℃。

III型结晶可以通过将碱添加至以此方式制备的哌拉西林一水合物或其盐的溶液中来制备。
对于该碱，乙酸钠、丙酸钠、丁酸钠和2-乙基己酸钠是希望的，并且丙酸钠和2-乙基己酸钠是优选的。
对于碱的添加量，每哌拉西林一水合物希望是1当量。
添加和结晶的温度是不受特别限制的，但是希望是0至30℃，并且优选是5至20℃。
进行结晶的溶剂量是不受特别限制的，但是希望是每哌拉西林一水合物或其盐为5至20倍量。
在此制备中，可以使用III型结晶的晶种，并且其量是不受特别限制的。
实施例
本发明通过列举以下典型实施例来具体说明，但是这些实施例不限制本发明。
在液体混合物中的混合比是重量比。

参比实施例1 将哌拉西林钠2.0g加至2-丁酮2mL、N，N-二甲基甲酰胺3.8mL和水0.6mL的混合物中，再将2-丁酮10mL滴入该混合物中。滤出不溶性物质之后，使滤液在5℃下静置24小时。过滤并收集结晶，接着用2-丁酮3ml、N，N-二甲基甲酰胺0.9mL和水0.1mL的混合物、2-丁酮6mL以及99％丙酮6mL洗涤，得到1.7g哌拉西林钠一水合物的结晶(III型结晶)。其作为III型结晶的晶种。
水份含量3.2％ IR(ATR)1772，1715cm-1 粉末X-射线衍射分析图与参比实施例2的一致。

参比实施例2 将哌拉西林一水合物300g加至2-丁酮600mL、N，N-二甲基甲酰胺180mL和水45mL的混合物中。
在10至20℃下将丙酸钠53.8g加至此溶液中。滤出不溶性物质之后，滴加2-丁酮450ml，接着加入III型结晶的晶种，再将该混合物在15至20℃下搅拌2小时。接着，滴加2-丁酮1050ml，再将该混合物在15至20℃下搅拌1小时，再在5至10℃下搅拌2小时。过滤并收集结晶，接着用2-丁酮291ml、N，N-二甲基甲酰胺6mL和水3ml的混合物洗涤，再用2-丁酮300ml洗涤，得到300g的哌拉西林钠一水合物结晶(III型结晶)。
水份含量3.3％ IR(ATR)1771，1715cm-1 扫描电子显微照片显示于图1，粉末X-射线衍射分析图显示于图5，红外吸收光谱(ATR法)显示于图9。

实施例1 将哌拉西林钠一水合物的III型结晶50g置于配备有过滤器的压力容器(68mm内径，180mm长)中，在40℃和20MPa下历经1小时(流速2.4kg/h)导入流体混合物(二氧化碳∶乙酸甲酯＝96∶4)。接着，在相同温度和相同压力下历经0.5小时导入二氧化碳(流速2.4kg/h)。释放压力，得到50g的哌拉西林钠一水合物的结晶(V型结晶)。
水份含量2.8％ IR(ATR)1772，1716cm-1 扫描电子显微照片显示于图2，粉末X-射线衍射分析图显示于图6，红外吸收光谱(ATR法)显示于图10。

实施例2 将哌拉西林钠一水合物的III型结晶200g置于配备有过滤器的压力容器(68mm内径，180mm长)中，在40℃和40MPa下历经4小时导入二氧化碳(流速2.4kg/h)。释放压力，得到200g的哌拉西林钠一水合物的结晶(VI型结晶)。
水份含量2.8％ IR(ATR)1764，1721cm-1 扫描电子显微照片显示于图3，粉末X-射线衍射分析图显示于图7，红外吸收光谱(ATR法)显示于图11。

实施例3 将哌拉西林钠一水合物的III型结晶100g置于配备有过滤器的压力容器(68mm内径，180mm长)中，在60℃和20MPa下历经3小时导入二氧化碳(流速2.4kg/h)。释放压力，得到100g的哌拉西林钠一水合物的结晶(VI型结晶)。
水份含量3.1％ IR(ATR)1764，1721cm-1 粉末X-射线衍射分析图与实施例2的相符。

实施例4 将哌拉西林钠一水合物的V型结晶30g置于配备有过滤器的压力容器(68mm内径，180mm长)中，在40℃和20MPa下历经3小时导入二氧化碳(流速2.4kg/h)。释放压力，得到30g的哌拉西林钠一水合物的结晶(VI型结晶)。
水份含量3.3％ IR(ATR)1764，1721cm-1 粉末X-射线衍射分析图与实施例2的相符。

比较实施例1(冷冻干燥) 将哌拉西林一水合物90g加至水180mL中，在6至10℃下历经2小时加入碳酸氢钠14g。滤出不溶性物质之后，冷冻干燥，得到89g的哌拉西林钠(无定形体)。
水份含量0.5％ IR(ATR)1765，1713cm-1 扫描电子显微照片显示于图4，粉末X-射线衍射分析图显示于图8，红外吸收光谱(ATR法)显示于图12。

比较实施例2(日本专利特许公开No.H02-32082公报，该实施例的补充试验) 将哌拉西林一水合物1.1g溶解于丙酮30mL，在室温下历经10分钟滴加2-乙基己酸钠0.33g的乙酸乙酯10mL溶液。过滤并收集固体，接着用乙酸乙酯20mL洗涤，得到1.0g of哌拉西林钠(无定形体)。
水份含量0.5％ IR(ATR)1764，1714cm-1 粉末X-射线衍射分析图与比较实施例1的相似，并且未观测到明显的峰。

比较实施例3(美国专利申请公开No.2003/028016说明书，该实施例的补充试验1) 将哌拉西林一水合物3.0g加至丙酮45ml和甲醇0.45mL的混合物中。加入水0.06mL之后，在室温下历经30分钟滴加2-乙基己酸钠0.99g的丙酮11mL与水0.06mL的混合溶液。接着，滴加丙酮21mL和水0.06mL的混合物，再将该混合物在0至3℃下搅拌2小时。
过滤并收集固体，接着用丙酮20mL洗涤，得到2.0g的哌拉西林钠(无定形体)。
水份含量0.5％ IR(ATR)1764，1713cm-1 粉末X-射线衍射分析图与比较实施例1的相似，并且未观测到明显的峰。

药物制剂实施例1 将实施例1获得的哌拉西林钠一水合物结晶(V型结晶)分配并包装入玻璃瓶(1g/瓶，2g/瓶)，再在减压下用橡胶塞密封这些瓶子，此外，将这些瓶子卷上铝帽，得到哌拉西林钠一水合物的注射用药物制剂。

药物制剂实施例2 将实施例2获得的哌拉西林钠一水合物结晶(VI型结晶)分配并包装入玻璃瓶(1g/瓶，2g/瓶)，再在减压下用橡胶塞密封这些瓶子，此外，将这些瓶子卷上铝帽，得到哌拉西林钠一水合物的注射用药物制剂。

药物制剂实施例3 将实施例1获得的哌拉西林钠一水合物结晶(V型结晶)分配并包装(2g/袋)入塑料双袋(多腔室容器)，将袋用热封密封，得到哌拉西林钠一水合物的注射用药物制剂药盒。

药物制剂实施例4 将实施例2获得的哌拉西林钠一水合物结晶(VI型结晶)分配并包装(2g/袋)入塑料双袋(多腔室容器)，将袋用热封密封，得到哌拉西林钠一水合物的注射用药物制剂药盒。

药物制剂实施例5 将实施例1获得的哌拉西林钠一水合物结晶(V型结晶)4g和三唑巴坦钠0.5g分配并包装入玻璃瓶(4.5g/瓶)，再在减压下用橡胶塞密封这些瓶子，此外，将这些瓶子卷上铝帽，得到哌拉西林钠一水合物和三唑巴坦钠的注射用药物制剂。

药物制剂实施例6 将实施例2获得的哌拉西林钠一水合物结晶(VI型结晶)4g和三唑巴坦钠0.5g分配并包装入玻璃瓶(4.5g/瓶)，再在减压下用橡胶塞密封这些瓶子，此外，将这些瓶子卷上铝帽，得到哌拉西林钠一水合物和三唑巴坦钠的注射用药物制剂。

药物制剂实施例7 将实施例1获得的哌拉西林钠一水合物结晶(V型结晶)4g和三唑巴坦钠0.5g分配并包装入塑料双袋(多腔室容器)，再将袋用热封密封，得到哌拉西林钠一水合物和三唑巴坦钠的注射用药物制剂药盒。

药物制剂实施例8 将实施例2获得的哌拉西林钠一水合物结晶(VI型结晶)4g和三唑巴坦钠0.5g分配并包装入塑料双袋(多腔室容器)，再将袋用热封密封，得到哌拉西林钠一水合物和三唑巴坦钠的注射用药物制剂药盒。
附图简述
[图1]是哌拉西林钠一水合物结晶(III型结晶)的扫描电子显微照片(放大1000倍)。
[图2]是哌拉西林钠一水合物结晶(V型结晶)的扫描电子显微照片(放大1000倍)。
[图3]是哌拉西林钠一水合物结晶(VI型结晶)的扫描电子显微照片(放大1000倍)。
[图4]是哌拉西林钠(无定形体)的扫描电子显微照片(放大200倍)。
[图5]是哌拉西林钠一水合物结晶(III型结晶)的粉末X-射线衍射分析图。
[图6]是哌拉西林钠一水合物结晶(V型结晶)的粉末X-射线衍射分析图。
[图7]是哌拉西林钠一水合物结晶(VI型结晶)的粉末X-射线衍射分析图。
[图8]是哌拉西林钠(无定形体)的粉末X-射线衍射分析图。
[图9]是哌拉西林钠一水合物结晶(III型结晶)的红外吸收光谱(ATR法)。
[图10]是哌拉西林钠一水合物结晶(V型结晶)的红外吸收光谱(ATR法)。
[图11]是哌拉西林钠一水合物结晶(VI型结晶)的红外吸收光谱(ATR法)。
[图12]是哌拉西林钠(无定形体)的红外吸收光谱(ATR法)。
工业适用性
本发明哌拉西林钠的新颖结晶具有优良的溶解度，并且由于吸湿性低，在原料药的生产情况下以及在制剂填充情况下它们的处置是非常容易的。
此外，这些结晶容易过滤和干燥，有关物质含量小，纯度高，并用适用于医药用原料药。
此外，这些结晶在稳定性方面是优良的，而且这些结晶的纯度降低和外观显色(白色度和黄色度)小于无定形体。
对于这些特点，本发明哌拉西林钠的新颖结晶以及填充这些结晶的填充这些结晶的注射用药物制剂是有用的。
权利要求
1、(2S，5R，6R)-6-((2R)-2-((4-乙基-2，3-二氧代哌嗪-1-羰基)氨基)-2-苯基乙酰氨基)-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠一水合物的结晶，其具有在粉末X-射线衍射分析中由2θ表示的3.7、5.5、7.3、11.6、14.5和18.0°的衍射角。
2、(2S，5R，6R)-6-((2R)-2-((4-乙基-2，3-二氧代哌嗪-1-羰基)氨基)-2-苯基乙酰氨基)-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠一水合物的结晶，其具有在粉末X-射线衍射分析中由2θ表示的5.6、7.8、12.3、15.5、17.5、23.3、24.8和28.5°的衍射角。
全文摘要
公开了具有在粉末X-射线衍射分析中由2θ表示的3.7°、5.5°、7.3°、11.6°、14.5°和18.0°衍射角的哌拉西林钠的新颖结晶，以及具有在粉末X-射线衍射分析中由2θ表示的5.6°、7.8°、12.3°、15.5°、17.5°、23.3°、24.8°和28.5°衍射角的哌拉西林钠的新颖结晶。所述结晶具有优良的稳定性和溶解度以及低的吸水性，在医药物质的生产过程中以及在医药产品制备过程的包装期间非常容易处置。包含任一结晶的注射用药物制剂是有用的。
文档编号B01D9/00GK101611040SQ20088000378
公开日2009年12月23日 申请日期2008年1月29日 优先权日2007年1月31日
发明者毛利胜, 西川大 申请人:富山化学工业株式会社