专利名称：一种含氨基和乙氧基的三硅氧烷表面活性剂的制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及具有抗消化性溃疡活性的手性苯并咪唑取代亚砜类化合 物的新制备方法。
背景技术：
某些苯并咪唑取代亚砜类化合物因具有抑制H+,K+-ATP酶(质子泵)的活性，能有效抑 制胃酸分泌，己经被广泛用于治疗胃酸分泌过多引起的消化性溃疡有关的疾病。已在国内外 上市的苯并咪唑取代亚砜类质子泵抑制剂5—甲氧基一2 — [[(4—甲氧基一3,5 — 二甲基一2 — 吡啶基)甲基]亚磺酰基]一1H—苯并咪唑(奥美拉唑，omeprazole)、 2 —[[[3-甲基—4一(2，2，2-三 氟乙氧基)一2—吡啶基]一甲基]亚磺酰基]—lH—苯并咪唑(兰索拉唑，lansoprazole), 5 — 二 氟甲氧基—2 — [[(3,4—二甲氧基—2 —吡啶基)甲基]亚磺酰基]一1H—苯并咪唑(泮托拉唑， pantoprazole)、 2 —[[[3—甲基一4一(3-甲氧基—l一丙氧基)一2 —吡啶基]甲基]亚磺酰基]—1H 一苯并咪唑(雷贝拉唑，mbeprazole)。该类药物分子具有2 — [[(2—吡啶基)甲基]亚磺酰基] 一1H—苯并咪唑结构，目前多以两种单一对映体S —型和R—型的外消旋体混合物给药。手 性药物的对映体在人体内的药理活性、代谢过程以及毒性存在着显著的差异，因此手性药物 已成为世界新药研发的热点。首个上市的手性苯并咪唑取代亚砜类质子泵抑制剂是(一)5 —甲氧基一2_[[(4—甲氧基一3,5 —二甲基一2—吡啶基)甲基]亚磺酰基]一1H—苯并咪唑(S — 奥美拉唑，esomprazole)，在临床应用上比消旋体奥美拉唑具有明显优势。
手性化合物通常用拆分和直接合成两种方法来获得。苯并咪唑取代亚砜类化合物通常采 用氧化相应的硫醚化合物来制备，得到外消旋产物，若采用特殊氧化法(如加入手性试剂)， 可获得单一对映体或富含对映体形式的产物。
德国专利DE4035455 (WO92/08716)首次描述了一种将[(吡啶基一 甲基)亚磺酰基]一 1H 一苯并咪唑分离成单一对映体的方法，通过引入手性基团、分离纯化、解离手性基团的办法 得到了单一对映体的苯并咪唑取代亚砜化合物，实例中给出了 R-和S —奥美拉唑以及R—和 S —泮托拉唑；W091/12221和W094/27988描述了直接将外消旋体的亚砜类化合物拆分成单 一对映体的方法，特别描述了将奥美拉唑拆分成单一对映体的方法；CN1223262和CN1329003 的中国专利描述了采用包结拆分方法制备苯并咪唑取代亚砜类药物的方法；CN1363368的中
国专利给出了一种奥美拉唑对映体的模拟移动床色谱分离方法。
WO96/17076和WO96/17077的专利描述了使用微生物进行选择性氧化硫醚或者选择性还原砜类化合物，来获得单一对映体的亚砜类化合物的方法。
现在对直接合成方法进行的研究也较为广泛，WO2004/052881的专利描述了使用手性酒 石酸和垸氧基锆(IV)或烷氧基铪(IV)的络合物作催化剂，选择性氧化硫醚合成S —泮托 拉唑；WO96/02535的专利描述了用手性酒石酸二乙酯和异丙醇钛(IV)的络合物作催化剂， 选择性氧化硫醚合成相应亚砜的方法；CN1810803的中国专利给出了用金属钛和手性二醇配 体络合物作催化剂，制备S—奧美拉唑的方法。CN101012141A的专利描述了在手性氨基醇 和烷氧基钛(IV)或烷氧基锆(IV)化合物存在下，用氧化剂氧化硫醚制备单一对映体的亚 砜类化合物的方法；CN1995037A的中国专利描述了在手性酒石酸衍生物和垸氧基钒(IV) 化合物存在下，用氧化剂氧化前手性硫醚制备S —型相应亚砜类化合物的方法。
上述几种方法中，拆分法原料利用率较低不经济；微生物法对实验设备以及实验条件要 求都比较严格，不便于较大量制备及生产；比较而言，选择性合成方法优势明显。
发明内容
本发明提供了制备手性苯并咪唑取代亚砜类化合物(-)-5 — 二氟甲氧基一2 — [[(3,4 — 二甲 氧基—2 —吡啶基)甲基]亚磺酰基]一1H—苯并咪唑、(+ ) —5 —二氟甲氧基一2 — [[(3,4 — 二甲 氧基一2 —吡啶基)甲基]亚磺酰基]一1H—苯并咪唑、(-)-2 — [[[3—甲基一4 —(3-甲氧基—1 — 丙氧基)—2 —吡啶基]甲基]亚磺酰基]—1H—苯并咪唑、(+)-2 — [[[3 —甲基—4一(3-甲氧基—1 —丙氧基)—2 —吡啶基]甲基]亚磺酰基]—1H—苯并咪唑、(-)-2 —[[[3-甲基一4 —(2,2,2-三氟 乙氧基)一2 —吡啶基]—甲基]亚磺酰基]一1H—苯并咪唑、(+ ) -2—[[[3-甲基—4—(2，2,2-三氟 乙氧基)一2 —吡啶基]一甲基]亚磺酰基]一1H—苯并咪唑的一种新方法，所述方法为将前体 硫醚与手性锰(III)化合物加入到有机溶剂中，搅拌络合后向其中加入氧化剂，用TLC法监 测反应进程，反应完成后用氢氧化钠溶液处理，再经结晶纯化即可得到产物。然后采用常规 方法制备成其药学上可接受的碱性盐。
上述反应在分析纯度的有机溶剂中进行，所用有机溶剂可以为乙酸乙酯、二氯甲烷、氯 仿、乙腈和甲苯。
所述的手性锰(III)化合物为图l所示化合物Ah A2、 B!、 B2，其用量为0.01当量。 所述氧化剂为过氧化氢、过氧化叔丁醇和过氧化羟基异丙苯，其中过氧化羟基异丙苯效 果最好，其用量为1.0到1.1当量
所述氧化反应温度在-10 25'C的温度下，当反应温度控制在0'C左右时，产物光学纯度
最咼o
本发明原料利用率高，选择性手性氧化收率可达70%，光学纯度在80%以上，而且制备 工艺简单，适于工业生产。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明作出说明。 卖施例1:
(-)-5 —二氟甲氧基—2 —[[(3,4 —二甲氧基—2 —吡啶基)甲基]亚磺酰基]—1H —苯并咪唑钠的 制备
将5 — 二氟甲氧基一2 — [[(3,4 — 二甲氧基一2 —吡啶基)甲基]硫基]一1H —苯并咪唑 (9.01g， 0.03mol)、手性锰(III)化合物(A2) (0.24g， 3X10"mo1)加入到甲苯(150ml) 中，50。C下搅拌络合1小时，冷却至0。C左右，滴加过氧化羟基异丙苯(6.27g， 0.033mol) 的甲苯(30ml)溶液，反应6小时，向反应液中加入2mol/L氢氧化钠溶液(20ml)，析出白 色固体，再经结晶纯化，得到对映体过量90。/。的产物7.30g，收率为72%。 实施例2:
(+ ) -5_二氟甲氧基—2 —[[(3，4 —二甲氧基—2 —吡啶基)甲基]亚磺酰基]-lH—苯并咪唑钠 的制备
将5 — 二氟甲氧基一2 — [[(3，4一二甲氧基一2 —吡啶基)甲基]硫基]一1H —苯并咪唑 (9.01g， 0.03mol)、手性锰(III)化合物(A。 (0.24g， 3Xl()-4mol)加入到二氯甲烷(120ml) 中，回流下搅拌络合1小时，冷却至0'C左右，滴加过氧化羟基异丙苯(6.27g， 0.033mol) 的二氯甲烷(30ml)溶液，反应6小时，向反应液中加入2mol/L氢氧化钠溶液(20ml)，析 出白色固体，再经结晶纯化，得到对映体过量86%的产物6.69g，收率为66%。 实施例3:
(-)-2 — [[[3—甲基一4一(3-甲氧基一1一丙氧基)一2_吡啶基]甲基]亚磺酰基]一111一苯并咪 唑钠的制备
将2_[[[3—甲基一4 —(3—甲氧基—1 —丙氧基)一2 —吡啶基]甲基]硫基]—1H—苯并咪唑 (10.29g,0.03mo1)、手性锰(III)化合物(B2) (0.24g， 3Xl()-4mol)加入到氯仿(120ml)中， 回流下搅拌络合1小时，冷却至0'C左右，滴加过氧化羟基异丙苯(6.27g， 0.033moD的氯 仿(30ml)溶液，反应6小时，向反应液中加入2mol/L氢氧化钠溶液(20ml)，析出白色固 体，再经结晶纯化，得到对映体过量84%的产物7.09g,收率为62%。 实施例4:
(+ ) -2 — [[[3—甲基—4 —(3-甲氧基—1 —丙氧基)-2 —吡啶基]甲萄亚磺酰萄一1H—苯并咪 唑钠的制备
将2 —[[[3—甲基一4 —(3—甲氧基一1 —丙氧基)一2 —吡啶基]甲基]硫基]一1H—苯并咪唑
(9.00g,0.03mo1)、手性锰(III)化合物(B!) (0.24g， 3X10-4mol)加入到二氯甲烷(120ml)中，回流下搅拌络合1小时，冷却至0'C左右，滴加过氧化羟基异丙苯(6.27g， 0.033mol) 的二氯甲垸(30ml)溶液，反应6小时，向反应液中加入2mol/L氢氧化钠溶液(20ml)，析 出白色固体，再经结晶纯化，得到对映体过量87%的产物7.89g，收率为69%。 实施例5:
(-)-2—[[[3-甲基-4—(2,2,2-三氟乙氧基)一2 —吡啶基]一 甲基]亚磺酰基]一1H—苯并咪唑钠 的制备
将2 — [[|>甲基一4一(2,2,2-三氟乙氧基)一2 —吡啶基]一甲基]硫基]一1H —苯并咪唑 (9.42g,0.03mo1)、手性锰(III)化合物(A2) (0.24g， 3X10"mo1)加入到甲苯(150ml)中， 50。C下搅拌络合1小时，冷却至0。C左右，滴加过氧化羟基异丙苯(6.27g， 0.033mol)的甲 苯(30ml)溶液，反应6小时，向反应液中加入2mol/L氢氧化钠溶液(20ml)，析出白色固 体，再经结晶纯化，得到对映体过量89%的产物7.92g，收率为75%。 实施例6:
(+)-2_[[[3-甲基一4一(2,2,2-三氟乙氧基)一2 —吡卩定基]一甲基]亚磺酰基]一lH—苯并咪唑钠 的制备
将2 —[[[3-甲基一4一(2,2,2-三氟乙氧基)一2 —吡啶基]—甲基]硫基]—1H —苯并咪唑 (9.42g,0.03mo1)、手性锰(III)化合物(B。 (0.24g， 3Xl()-4mol)加入到甲苯(150ml)中， 50。C下搅拌络合1小时，冷却至0'C左右，滴加过氧化羟基异丙苯(6.27g， 0.033mol)的甲 苯(30ml)溶液，反应6小时，向反应液中加入2mol/L氢氧化钠溶液(20ml)，析出白色固 体，再经结晶纯化，得到对映体过量92%的产物8.24g,收率为78%。
权利要求
1. 一种含氨基和乙氧基的三硅氧烷，其特征在于含氨基和乙氧基的三硅氧烷的分子结构式如下其中，n为1～10，最好为1～5。
2. 如权利要求l所述的一种含氨基和乙氧基的三硅氧烷，其特征在于n为1 5。
3. 如权利要求l所述的一种含氨基和乙氧基的三硅氧垸的制备方法，其特征在于氨丙基 三硅氧垸与环氧基聚醚的摩尔配比最好是1:1。
全文摘要
一种含氨基和乙氧基的三硅氧烷表面活性剂的制备方法，属于有机化合物合成技术领域。该物质是在分子中形成含硅和氮、氧或碳键合反应得到的化合物。其制备方法是由六甲基二硅氧烷、氨丙基硅烷在碱性催化剂作用下制得氨丙基三硅氧烷，再与环氧基聚醚在甲醇作溶剂的情况下反应即可得到含氨基和乙氧基的三硅氧烷，其应用广泛。
文档编号B01F17/54GK101474544SQ20091000033
公开日2009年7月8日 申请日期2009年1月6日 优先权日2009年1月6日
发明者周雅文, 孙宝国, 徐宝财, 武丽丽, 富 韩 申请人:北京工商大学