专利名称：采用固体酸催化酯化合成硫酸氢氯吡格雷中间体的方法
技术领域：
本发明属于有机化学合成技术领域，涉及医药中间体的制备方法，更具体的说是
一种用固体酸催化酯化的硫酸氢氯吡格雷中间体的合成方法。
背景技术：
硫酸氯吡格雷是一种新型高效的抗血小板药物，临床上应用于治疗动脉粥状硬化 疾病、急性冠脉综合症、预防冠脉内支架植入术后支架内再狭窄和血栓性并发症等。与其他 抗血小板药物相比，硫酸氯吡格雷具有疗效强、费用低、副作用小等优点。硫酸氯吡格雷与 阿司匹林联用正逐渐成为心脑血管病中抗血栓治疗的标准。氯吡格雷(Clopidogrel)，化学 名(S)-a-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯，由法国赛诺菲 (Sanofi)公司于1986年研究开发成功，临床用其硫酸盐，商品名波利维(Plavix)。其化学
结构如下
关于氯吡格雷的合成方法目前有利用手性邻氯苯甘氨酸为原料合成的美国专利 US5204469，合成氯吡格雷消旋体然后进行拆分的美国专利US48747265，但是上述两种方 法反应复杂，得到氯吡格雷的收率及光学纯度不高；另有用a-溴代邻氯苯乙酸为起始原 料合成氯吡格雷的中国专利CN1775782，但是文中提到的酯化反应的催化剂硫酸，二氯亚砜 等传统催化剂都是液体无机酸，由于无机酸对设备的腐蚀强，导致的副反应多，在工业上表 现为工艺繁琐，产物分离困难，而用固体酸来代替液体无机酸，不仅具有较好的催化酯化性 能，而且价廉易得，具有较好的应用前景。另外催化剂不吸潮，对有机物的合成具有很好的 催化活性，无副反应，且这类催化剂易回收，重复使用性能好。 CT-450固体酸催化剂是一种专门针对有机化学合成反应中替代浓硫酸的新型强 酸性催化剂，广泛应用于各种酯化、酰基化、烷基化、縮醛、縮酮等反应的催化。该催化剂是 用苯乙烯和二乙烯苯在特殊制孔剂的作用下经悬浮共聚成的珠体，再经磺化反应得到具有 大孔网状、带有磺酸基团的高分子聚合物。在有机合成反应中，CT-450与浓硫酸作催化剂 相比，具有以下特点(l)无腐蚀性，对设备无任何的伤害(2)可重复使用(3)产品易分离， 反应完成后，只要过滤即可使产品和催化剂进行分离(4)没有废水排放，不需要水洗和中 和(5)低温活性好，选择性强，副反应少。
发明内容
本发明的目的是为了克服无机酸催化酯化的缺点与不足，提供一种经济、简便、环 保的合成硫酸氢氯吡格雷中间体的方法，并保证中间体的质量及较高的收率。为达到上述 目的本发明提供如下的技术方案 —种采用固体酸催化酯化合成硫酸氢氯吡格雷中间体(盐酸氯吡格雷)的方法， 包括酯化、縮合、成盐三步反应，其特征在于 (1)酯化在固体酸催化剂下，将a -溴代邻氯苯乙酸与甲醇反应，形成成酯，其中 固体酸与a-溴代邻氯苯乙酸的摩尔比为O. 1-0.8 : l，优选O. 5-0.8 : 1。甲醇的用量以 体积计是a-溴代邻氯苯乙酸的2-10倍；反应时间为2-16小时；其中所采用的固体酸催化 剂为CT-450。 (2)縮合将步骤(1)所得的反应物直接与噻吩乙胺反应1-10小时，调节pH在 4-10，得到a-(2-噻吩乙胺)-2-氯苯乙酸甲酯；其中噻吩乙胺与a-溴代邻氯苯乙酸的摩 尔比为1 : 0. 8-1. 5。 (3)成盐在有机溶剂中将縮合物与盐酸反应，控制pH在l-5，优选控制在1-3 ;温 度控制在_20°C -l(TC，优选控制在-5-0°C。反应一般在1-20小时析出结晶，优选在5-10 小时析出硫酸氢氯吡格雷中间体_盐酸氯吡格雷。再经过拆分后成硫酸盐，可以制得硫酸 氢氯吡格雷。 本发明所述的有机溶剂用量以体积计是a -溴代邻氯苯乙酸的3-10倍；优选3-5
倍，所述的有机溶剂为乙酸乙酯、、乙酸甲酯、丙酮、丁酮中的一种或混合溶剂。优选乙酸乙酯。 本发明所述的合成方法，其中pH的调节选用盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、
碳酸钾或碳酸氢钠。 本发明的反应过程如下 ①a-溴代邻氯苯乙酸与甲醇酯化，其中催化酯化的酸为固体酸；固体酸的用量 与a-溴代邻氯苯乙酸的摩尔比为O. 1-0.8 : 1，优选0.5 : l;甲醇的用量以体积计是 a _溴代邻氯苯乙酸的2-10倍，优选6倍；反应时间控制在2-16小时，优选8小时。
②a-溴代邻氯苯乙酸甲酯与噻吩乙胺縮合，其中调节pH可选用盐酸、氢氧化钠、 氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠，优选碳酸钾；噻吩乙胺与a-溴代邻氯苯乙酸的摩 尔比为l : 0.8-1.5，优选摩尔比为1 : 1 ;调节pH控制在4-10，优选8 ;反应时间控制在 1-10小时，优选5小时。 ③a-(2-噻吩乙胺)-2-氯苯乙酸甲酯与盐酸成盐，其中溶剂选择乙酸乙酯、丙 酮、乙酸甲酯、丁酮中的一种或混合溶剂，优选乙酸乙酯；溶剂的用量以体积计是a-溴代 邻氯苯乙酸的3-10倍，优选5倍；盐酸调节pH控制在l-5，优选pH控制在3 ;析结晶时间控
4制在1-20小时，优选10小时；析结晶温度控制在-20°C -l(TC，优选-5°C _0°C。
具体实施例方式
为了简单和清楚的目的，下文恰当的省略了公知技术的描述，以免那些不必要的 细节影响对本技术方案的描述。以下结合实例对本发明做进一步的说明。其中所采用的 a _溴代邻氯苯乙酸、噻吩乙胺、固体酸催化剂均有市售。
实施例1 : 将25g a -溴代邻氯苯乙酸(0. lmol) ， 150ml甲醇(6倍)，12. 5g固体酸(0. 5倍) 投入反应瓶，回流反应8小时，降至室温后加入K2C03调pH = 8，加入13. 9ml (0. llmol)噻 吩乙胺，回流反应5小时，加入100ml水和125ml乙酸乙酯提取后加入盐酸调pH = 3，0°C 析结晶10小时。得到a-(2-噻吩乙胺)-2-氯苯乙酸甲酯盐酸盐29.5g，熔点174-175°C， HPLC99. 5%，收率85. 01%。
实施例2: 将25g a -溴代邻氯苯乙酸(0. lmol) ， 50ml甲醇(2倍)，2. 5g固体酸(0. 1倍)投 入反应瓶，回流反应16小时，降至室温后加入NaHC03调pH = 4，加入10. 1ml (0. 08mol)噻 吩乙胺，回流反应10小时，加入50ml水和75ml乙酸乙酯提取后加入盐酸调pH = 5，_20°C 析结晶1小时。得到a-(2-噻吩乙胺)-2-氯苯乙酸甲酯盐酸盐27.2g，熔点173-174°C， HPLC98. 3%，收率78. 39%。
实施例3 : 将25ga -溴代邻氯苯乙酸(0. lmol) ， 250ml甲醇(10倍)，20g固体酸(0. 8倍) 投入反应瓶，回流反应2小时，降至室温后加入Na2C03调pH = 10，加入18. 9ml (0. 15mol)噻 吩乙胺，回流反应1小时，加入200ml水和250ml乙酸乙酯提取后加入盐酸调pH = 1， 10°C 析结晶20小时。得到a-(2-噻吩乙胺)-2-氯苯乙酸甲酯盐酸盐29. lg，熔点174-175°C， HPLC99. 4%，收率83. 86%。
实施例4 : 将25g a -溴代邻氯苯乙酸(0. lmol) ， 150ml甲醇(6倍)，12. 5g固体酸(0. 5倍) 投入反应瓶，回流反应6小时，降至室温后加入NaHC03调pH = 6，加入18. 9ml (0. 15mol)噻 吩乙胺，回流反应2小时，加入100ml水和125ml乙酸乙酯提取后加入盐酸调pH = 5，0°C 析结晶15小时。得到a-(2-噻吩乙胺)-2-氯苯乙酸甲酯盐酸盐28.5g，熔点173-174°C， HPLC98. 9%，收率82. 13%。
实施例5 : 将25ga -溴代邻氯苯乙酸(0. lmol) ， 250ml甲醇(10倍)，15g固体酸(0. 6倍) 投入反应瓶，回流反应10小时，降至室温后加入K2C03调pH = 10，加入15. lml (0. 12mol)噻 吩乙胺，回流反应3小时，加入200ml水和250ml乙酸乙酯提取后加入盐酸调pH = 1，5°C 析结晶10小时。得到a-(2-噻吩乙胺)-2-氯苯乙酸甲酯盐酸盐29.0g，熔点174-175°C， HPLC99. 1%，收率83. 57%。
实施例6 : 将25g a -溴代邻氯苯乙酸(0. lmol) ， 100ml甲醇(4倍)，5g固体酸(0. 2倍)投 入反应瓶，回流反应14小时，降至室温后加入Na2C03调pH = 6，加入13. 9ml (0. llmol)噻吩乙胺，回流反应4小时，加入100ml水和125ml乙酸乙酯提取后加入盐酸调pH = 1， _20°C 析结晶2小时。得到a-(2-噻吩乙胺)-2-氯苯乙酸甲酯盐酸盐28.2g，熔点173-174°C， HPLC98. 8%，收率81. 27%。
实施例7: 将25g a -溴代邻氯苯乙酸(0. lmol) ， 150ml甲醇(6倍)，12. 5g固体酸(0. 5倍) 投入反应瓶，回流反应10小时，降至室温后加入K2C03调pH = 9，加入10. 2ml (0. 08mol)噻 吩乙胺，回流反应7小时，加入100ml水和125ml乙酸甲酯提取后加入100ml丙酮(丙酮在 最后加入，提取时加入会和水互溶)，用盐酸调pH二3，-5t:析结晶12小时。得到a-(2-噻 吩乙胺)-2-氯苯乙酸甲酯盐酸盐29. 08g，熔点174-175°C， HPLC99. 4%，收率83. 76%。
实施例8 : 将25g a -溴代邻氯苯乙酸(0. lmol) ， 100ml甲醇(4倍)，5g固体酸(0. 2倍)投 入反应瓶，回流反应14小时，降至室温后加入K2C03调pH = 8，加入13. 9ml (0. llmol)噻吩 乙胺，回流反应6小时，加入100ml水和125ml乙酸乙酯提取后加入100ml 丁酮，用盐酸调 pH= 1，-2(TC析结晶4小时。得到a-(2-噻吩乙胺)-2-氯苯乙酸甲酯盐酸盐28.24g，熔 点173-174°C， HPLC98. 2%，收率81. 33%。
实施例9 : 将25g a -溴代邻氯苯乙酸(0. lmol) ， 150ml甲醇(6倍)，12. 5g固体酸(0. 5倍) 投入反应瓶，回流反应6小时，降至室温后加入NaHC03调pH = 6，加入18. 9ml (0. 15mol)噻 吩乙胺，回流反应2小时，加入100ml水和125ml乙酸乙酯提取后加入盐酸调pH = 5，(TC析 结晶15小时。得到a-(2-噻吩乙胺)-2-氯苯乙酸甲酯盐酸盐28.86g，熔点173-174°C， HPLC98. 6%，收率83. 11%。
参考实施例 将得到a -(2_噻吩乙胺)_2-氯苯乙酸甲酯盐酸盐，再经过环合、拆分后成硫酸 盐，得到硫酸氢氯吡格雷(制备方法参见中国专利CN1775782A)。其理化性质与《I型氯吡 格雷硫酸氢盐的合成及晶型转换》报道的数据一致。 在详细说明的较佳实施例之后，熟悉该项技术的人士可以清楚的了解，在不脱离 上述申请专利范围与精神下可进行各种变化与修改，凡依据本发明的技术实质对以上实施 例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均属于本发明技术方案的范围。且本发明亦不受 限于说明书中所举实例的实施方式。
权利要求
一种采用固体酸催化酯化合成硫酸氢氯吡格雷中间体的方法，包括酯化、缩合、成盐三步反应，其特征在于(1)酯化在固体酸催化剂下，将α-溴代邻氯苯乙酸与甲醇成酯，其中固体酸与α-溴代邻氯苯乙酸的摩尔比为0.1-0.8∶1；甲醇的用量以体积计是α-溴代邻氯苯乙酸的2-10倍；反应时间为2-16小时；其中所采用的固体酸催化剂为CT-450；(2)缩合将步骤(1)所得的反应物直接与噻吩乙胺反应1-10小时，调节pH在4-10，得到α-(2-噻吩乙胺)-2-氯苯乙酸甲酯；其中噻吩乙胺与α-溴代邻氯苯乙酸的摩尔比为1∶0.8-1.5；(3)成盐在有机溶剂中将缩合物与盐酸反应，控制pH在1-5，温度控制在-20℃-10℃，于1-20小时析出结晶，得到盐酸氯吡格雷；其中的有机溶剂用量以体积计是α-溴代邻氯苯乙酸的3-10倍；所述的有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酮、丁酮中的一种或混合溶剂。
2. 权利要求l所述的合成方法，其中固体酸与a-溴代邻氯苯乙酸的摩尔比为 0. 5-0. 8:1。
3. 权利要求l所述的合成方法，其中pH的调节选用盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、 碳酸钾或碳酸氢钠。
4. 权利要求l所述的合成方法，其中有机溶剂的用量以体积计是a-溴代邻氯苯乙酸 的3-5倍，pH控制在1-3 ;析结晶时间控制在5-10小时，析结晶温度控制在-5-0°C。
全文摘要
本发明公开了一种采用固体酸催化酯化合成硫酸氢氯吡格雷中间体的方法，它是以固体酸催化α-溴代邻氯苯乙酸与甲醇酯化，再与噻吩乙胺进行缩合反应，得到硫酸氢氯吡格雷中间体(盐酸氯吡格雷)。本发明用固体酸(CT-450)替代了硫酸、磷酸、对甲苯磺酸等液体强酸催化剂，所得产品经HPLC归一法测定其纯度可达99％以上，收率可在90％以上。本发明的合成方法其工业操作简便，所采用的固体酸催化剂可反复使用，绿色环保，更有利于大规模的工业化生产。
文档编号B01J31/10GK101775001SQ20101010192
公开日2010年7月14日 申请日期2010年1月28日 优先权日2010年1月28日
发明者孟庆礼, 宋风武, 李玉梅, 杨冠宇, 王学元, 马琳 申请人:天津市中央药业有限公司