专利名称：一种氟康唑的新制备方法
技术领域：
本发明涉及一种应用比较广泛的光谱抗真菌药物的制备方法，具体涉及一种制备 氟康唑的方法。
背景技术：
在现代医药和化学的发展中，抗真菌药物的合成一直得到人们广泛的关注，氟康 唑是这类药物中出现较早的种类，该产品已经得到了广泛的临床应用，效果得到了医患的 普遍认可，因此进一步改进其生产工艺，降低成本成为了该领域研究的重点。在已知文献中，合成氟康唑的方法主要有两种，一种如文献(《氟康唑合成新工 艺研究》，中国现代应用药学杂志，2006年2月第23卷第1期，35-37)，专利(CN1861582 ； CN1699351)中所述，为通过间二氟苯作为原料，依次与氯乙酰氯和IH-I，2，4-三氮唑反应 后，再与三甲基碘化砜或者三甲基碘化亚砜反应形成环氧化合物，最后通过开环生成产物， 该方法现在应用比较普遍，但是其中需要用到三甲基碘化砜或者三甲基碘化亚砜，该原料 价格昂贵，并且该步收率不是很高，直接导致最终产品氟康唑的生产成本难以降低。另一种如文献(《氟康唑的合成》，华西药学杂志，2005年第20卷第3期，241-242 ； 《氟康唑及其类似物的合成方法改进》，中国医药工业杂志，1990年第21卷第4期，152-153) 中提到的，采用间二氟苯作为原料，通过格式反应直接与1，3_ 二氯丙酮反应后再与1H-1， 2,4-三氮唑反应制备产物，该方法各步收率较低，并且在与1，3- 二氯丙酮的反应过程中选 择性差，副产物较多，分离困难，收率很低，因此该法没有工业化前景。在查阅了大量国内外相关文献和专利以后，我们设计了一条拥有自主知识产权的 合成路线合成目标化合物氟康唑，新方法采用反应选择性好且国内容易得到的各种原料， 各步反应条件温和、工艺简单，并且使用了新型催化剂离子液体，提高了反应的收率和选择 性，简化了后处理过程。并且各步反应均为常规操作，有效的避免了采用价格昂贵的原料， 降低了产品的成本。
发明内容
本发明的目的在于提供一种设备简单、反应条件温和、便于操作并无损环境的应 用比较广泛的光谱抗真菌药物氟康唑的新制备方法。为达上述目的，我们进行了一系列实验，提出了一条全新的合成路线。实现本发明的技术方案如下一种氟康唑的制备方法，其特征在于以式(I )表示的氟康唑按照如下步骤获 得 Α· 2，2-二溴甲基-1，3-二氧戊烷(II )的制备在反应器中加入1，3- 二溴丙酮1倍，甲苯4-8倍(重量比)，乙二醇0. 31-0. 38倍 (重量比)和催化剂对甲基苯磺酸0.01-0. 03倍(重量比)，升温至100°C搅拌反应，然后在 此温度下回流分水，直至馏出液为清液，约6小时，然后冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液 升温至120°C蒸馏除去甲苯，得到的残余物为2，2_二溴甲基-1，3-二氧戊烷粗品，减压蒸馏 收集。C/mmHg馏分，即2，2-二溴甲基-1，3-二氧戊烷(II )。B. 1，1，-(2，2_双亚甲基-双1H-1，2，4_三氮唑)-1，3_ 二氧戊烷(III)的制备在反应器中加入二氯甲烷3-6倍(重量比)，在搅拌条件下加入1H-1，2，4-三氮 唑0. 53-0. 59倍(重量比)，离子液体0. 1倍(重量比)和碳酸钠0. 81-0. 90倍或者碳酸钾 1. 06-1. 17倍(重量比)，室温搅拌1小时，然后滴加2，2- 二溴甲基-1，3- 二氧戊烷(II ) 1 倍，滴加过程中反应混合物不断搅拌，滴加完毕后升温至35°C继续搅拌反应10-20小时， 然后冷却至室温，过滤除去不溶物，有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤除 去干燥剂无水硫酸钠后，滤液升温至50°C除去溶剂，得到的残余物为1，1’ _(2，2_双亚甲 基-双1H-1，2，4-三氮唑)-1，3_ 二氧戊烷(III)粗品，该步产物不需要进一步纯化可直接 用于下一步反应。此步骤中涉及的离子液体指的是3-甲基-1-乙基咪唑硫酸氢盐，1，3- 二 乙基咪唑硫酸氢盐和3- 丁基-1-乙基咪唑硫酸氢盐中间的一种。C. 1，3_ 二(1H-1，2，4_ 三氮唑-1-基)丙酮(IV )的制备在反应器中加入1，1，-(2，2_双亚甲基-双1H-1，2，4_三氮唑)-1，3_ 二氧戊烷 (III) 1倍，浓度为20%或者浓度为25%的盐酸溶液4-6倍(重量比)，搅拌均勻后加热至 100°C反应24-36小时，反应结束后反应混合物冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液用5%的 氢氧化钠水溶液调节PH至12，然后混合液用二氯甲烷5倍(重量比)萃取2次，合并有 机层后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂无水硫酸钠后，滤液升温至50°C除去溶剂，得到 1，3_ 二(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)丙酮(IV)粗品，经乙醇3倍(重量比)重结晶后得到 精品1，3_ 二(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)丙酮(IV)。D.氟康唑(I )的制备在反应器中加入3，5-二氟溴苯1. 10-1. 21倍(重量比)，无水四氢呋喃3_4倍(重 量比)，镁屑0.13-0. 15倍(重量比)和单质碘0. 05倍(重量比)，加热至回流，引发反应 后(单质碘颜色褪去)调节加热装置是混合物保持微沸状态，直至镁屑基本反应完全，约4 小时，制备好的3，5- 二氟溴苯格式试剂待用。
在另一反应器中加入1，3_ 二(1H-1，2，4_三氮唑-1-基)丙酮(IV)I倍，无水四 氢呋喃2-3倍(重量比)，搅拌均勻后滴加上述制备好的3，5- 二氟溴苯格式试剂，滴加过程 保持混合物温度不超过50°C，滴加完毕后继续室温搅拌反应8-10小时，反应结束，加入饱 和氯化铵水溶液淬灭反应，分液，水相用乙酸乙酯3倍(重量比)萃取2次，合并有机相，后 用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂无水硫酸钠后，滤液升温至80°C除去溶剂，得到氟康唑 (I )粗品，粗品用75%的异丙醇水溶液3倍(重量比)重结晶，得到精品氟康唑(I )。本发明的优点有1，本发明所用路线避免了使用传统工艺中的昂贵三甲基碘化砜或者三甲基碘化 亚砜，采用的各步原料反应选择性较好，国内有大量供应，并且价格适中，能有效的降低最 终产品的生产成本。2，本发明第二步采用离子液体取代传统的相转移催化剂，不仅简化了操作过程和 缩短反应时间，并取得了较好的反应结果。同时也拓宽了离子液体的应用范围。3，本发明反应条件相对温，各步反应均为较常规的操作，经过四步反应得到产物， 易于控制，无需复杂和特殊的设备。
具体实施例方式下面通过具体的实施例进一步说明本发明是如何实现的实施例1A. 2，2-二溴甲基-1，3-二氧戊烷的制备在反应器中加入1，3-二溴丙酮(216g，1.0mol)，甲苯(1980ml)，乙二醇(80. 6g,
1.3mol)和催化剂对甲基苯磺酸(6.48g)，升温至100°C搅拌反应，然后在此温度下回 流分水，直至馏出液为清液，约6小时，然后冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液升温至 120°C蒸馏除去甲苯，得到的残余物为2，2_ 二溴甲基-1，3-二氧戊烷粗品，减压蒸馏收集 121-124°C /IOmmHg 馏分，即 2，2-二溴甲基-1，3-二氧戊烷(239g)，收率 91. 9%。B. 1，1，-(2，2_双亚甲基-双1H-1，2，4_三氮唑)-1，3_ 二氧戊烷的制备在反应器中加入二氯甲烷(1560g)，在搅拌条件下加入1H-1，2，4_三氮唑 (151.8g，2. 2mol)，离子液体3-甲基-1-乙基咪唑硫酸氢盐(26g)和碳酸钠(233. 2g，
2.2mol)，室温搅拌1小时，然后滴加2，2-二溴甲基-1，3-二氧戊烷(260g，lmol)，滴加过 程中反应混合物不断搅拌，滴加完毕后升温至35°C继续搅拌反应20小时，然后冷却至室 温，过滤除去不溶物，有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂无水 硫酸钠后，滤液升温至50°C除去溶剂，得到的残余物为1，1’ _(2，2-双亚甲基-双1!1-1，2， 4-三氮唑)-1，3- 二氧戊烷粗品，约207. 6g，收率88. 0%，该步产物不需要进一步纯化可直 接用于下一步反应。C.l，3-二 (1H-1，2，4_三氮唑-1-基)丙酮的制备在反应器中加入1，1，-(2，2_双亚甲基-双1H-1，2，4_三氮唑)-1，3_ 二氧戊烷 (236g，lmol)，浓度为25%的盐酸溶液(1415g)，搅拌均勻后加热至100°C反应36小时，反应 结束后反应混合物冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液用5%的氢氧化钠水溶液调节pH至 12，然后混合液用二氯甲烷(IlSOg)萃取2次，合并有机层后用无水硫酸钠干燥，过滤除去 干燥剂无水硫酸钠后，滤液升温至50°C除去溶剂，得到1，3_ 二(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)丙酮粗品，经乙醇(708g)重结晶后得到淡黄色固体，为精品1，3-二(1H-1，2，4-三氮 唑-1-基)丙酮(172. 4g)，收率 89.8%。1H_NMR(CDC13，500ΜΗζ) δ 4. 93(s,4H) ,8. 14 (s, 2H)，8· 47(s，2H)。FAB-MS (m/z) :193(M+H)。D.氟康唑的制备在反应器中加入3，5-二氟溴苯(231.6g，L2mol)，无水四氢呋喃(765g)，镁屑 (28. 8g, 1. 2mol)和单质碘(9. 6g)，加热至回流，引发反应后(单质碘颜色褪去)调节加热 装置是混合物保持微沸状态，直至镁屑基本反应完全，约4小时，制备好的3，5- 二氟溴苯格 式试剂待用。在另一反应器中加入1，3-二(1H-1，2，4_三氮唑-1-基)丙酮(192g，lmol)，无 水四氢呋喃(575g)，搅拌均勻后滴加上述制备好的3，5-二氟溴苯格式试剂，滴加过程保持 混合物温度不超过50°C，滴加完毕后继续室温搅拌反应10小时，反应结束，加入饱和氯化 铵水溶液淬灭反应，分液，水相用乙酸乙酯(576g)萃取2次，合并有机相，后用无水硫酸钠 干燥，过滤除去干燥剂无水硫酸钠后，滤液升温至80°C除去溶剂，得到氟康唑粗品，粗品用 75%的异丙醇水溶液(576g)重结晶，烘干后得到白色晶体粉末，为精品氟康唑(263. Ig)， 收率 86.0 V0o M. P. 138-141 °C。1H_WR(CDC13，500ΜΗζ) δ :4· 41 (d，2Η)，4· 78 (d，2Η)， 6. 72-6. 88 (m, 2H)，7. 47-7. 53 (m, 1H)，7. 89 (s, 2H)，8. 02 (s, 2H)。FAB-MS (m/z) 307 (M+H)。实施例2其他步骤与实施例1相同，只是A步骤的2，2- 二溴甲基-1，3_ 二氧戊烷的制备方 法如下在反应器中加入1，3-二溴丙酮(216g，1.0mol)，甲苯(995ml)，乙二醇(67. 5g, 约1. Imol)和催化剂对甲基苯磺酸(2. 16g)，升温至100°C搅拌反应，然后在此温度下回 流分水，直至馏出液为清液，约6小时，然后冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液升温至 120°C蒸馏除去甲苯，得到的残余物为2，2_ 二溴甲基-1，3-二氧戊烷粗品，减压蒸馏收集 121-124°C /IOmmHg 馏分，即 2，2-二溴甲基-1，3-二氧戊烷(227g)，收率 87. 3%.实施例3其他步骤与实施例1相同，只是A步骤的2，2- 二溴甲基-1，3_ 二氧戊烷的制备方 法如下在反应器中加入1，3-二溴丙酮(216g，1.0mol)，甲苯(1200ml)，乙二醇(74. 4g,
1.2mol)和催化剂对甲基苯磺酸(4. 32g)，升温至100°C搅拌反应，然后在此温度下回 流分水，直至馏出液为清液，约6小时，然后冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液升温至 120°C蒸馏除去甲苯，得到的残余物为2，2_ 二溴甲基-1，3-二氧戊烷粗品，减压蒸馏收集 121-124°C /IOmmHg 馏分，即 2，2-二溴甲基-1，3-二氧戊烷(236. 2g)，收率 90.8%。实施例4其他步骤与实施例1相同，只是B步骤的1，1，-(2，2_双亚甲基-双1!1-1，2，4-三 氮唑)-1，3- 二氧戊烷的制备方法如下在反应器中加入二氯甲烷(780g)，在搅拌条件下加入1H-1，2，4_三氮唑(138g，
2.Omol)，离子液体3-甲基-1-乙基咪唑硫酸氢盐(26g)和碳酸钠(212g，2. Omol)，室温搅 拌1小时，然后滴加2，2-二溴甲基-1，3-二氧戊烷(260g，lmol)，滴加过程中反应混合物不 断搅拌，滴加完毕后升温至35°C继续搅拌反应10小时，然后冷却至室温，过滤除去不溶物，有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂无水硫酸钠后，滤液升温 至50°C除去溶剂，得到的残余物为1，1，-(2，2_双亚甲基-双1H-1，2，4-三氮唑)-1，3_ 二 氧戊烷粗品，约195. 2g，收率82.7%，该步产物不需要进一步纯化可直接用于下一步反应。实施例5其他步骤与实施例1相同，只是B步骤的1，1，-(2，2-双亚甲基-双111-1，2，4-三 氮唑)-1，3- 二氧戊烷的制备方法如下在反应器中加入二氯甲烷(1560g)，在搅拌条件下加入1H-1，2，4_三氮唑(145g， 2. lmol)，离子液体1,3- 二乙基咪唑硫酸氢盐(26g)和碳酸钾(303. 6g，2. 2mol)，室温搅拌 1小时，然后滴加2，2- 二溴甲基-1，3- 二氧戊烷(260g，lmol)，滴加过程中反应混合物不断 搅拌，滴加完毕后升温至35°C继续搅拌反应12小时，然后冷却至室温，过滤除去不溶物，有 机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂无水硫酸钠后，滤液升温至 50°C除去溶剂，得到的残余物为1，1，-(2,2-双亚甲基-双1H-1，2，4-三氮唑)_1，3_ 二氧 戊烷粗品，约203. 3g，收率86. 1 %，该步产物不需要进一步纯化可直接用于下一步反应。实施例6其他步骤与实施例1相同，只是B步骤的1，1，-(2，2-双亚甲基-双111-1，2，4-三 氮唑)-1，3- 二氧戊烷的制备方法如下在反应器中加入二氯甲烷(1250g)，在搅拌条件下加入1H-1，2，4_三氮唑(145g， 2. lmol)，离子液体3- 丁基-1-乙基咪唑硫酸氢盐(26g)和碳酸钾(276g，2. Omol)，室温搅 拌1小时，然后滴加2，2-二溴甲基-1，3-二氧戊烷(260g，lmol)，滴加过程中反应混合物不 断搅拌，滴加完毕后升温至35°C继续搅拌反应15小时，然后冷却至室温，过滤除去不溶物， 有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂无水硫酸钠后，滤液升温 至50°C除去溶剂，得到的残余物为1，1，-(2，2_双亚甲基-双1H-1，2，4-三氮唑)-1，3_ 二 氧戊烷粗品，约198. 9g，收率84. 3 %，该步产物不需要进一步纯化可直接用于下一步反应。实施例7其他步骤与实施例1相同，只是B步骤的1，1，-(2，2-双亚甲基-双111-1，2，4-三 氮唑)-1，3- 二氧戊烷的制备方法如下在反应器中加入二氯甲烷(780g)，在搅拌条件下加入1H-1，2，4_三氮唑(145g， 2. lmol)，离子液体1，3-二乙基咪唑硫酸氢盐(26g)和碳酸钠(222g，2. lmol)，室温搅拌1 小时，然后滴加2，2- 二溴甲基-1，3- 二氧戊烷(260g，lmol)，滴加过程中反应混合物不断 搅拌，滴加完毕后升温至35°C继续搅拌反应15小时，然后冷却至室温，过滤除去不溶物，有 机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂无水硫酸钠后，滤液升温至 50°C除去溶剂，得到的残余物为1，1，-(2,2-双亚甲基-双1H-1，2，4-三氮唑)_1，3_ 二氧 戊烷粗品，约201. 7g，收率85. 5%，该步产物不需要进一步纯化可直接用于下一步反应。实施例8其他步骤与实施例1相同，只是C步骤的1，3-二(1H-1，2，4_三氮唑-1-基)丙 酮的制备方法如下在反应器中加入1，1，_(2，2_双亚甲基-双1H-1，2，4-三氮唑)-1，3_ 二氧戊烷 (236g，lmol)，浓度为25%的盐酸溶液(945g)，搅拌均勻后加热至100°C反应24小时，反应 结束后反应混合物冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液用5%的氢氧化钠水溶液调节pH至12，然后混合液用二氯甲烷(IlSOg)萃取2次，合并有机层后用无水硫酸钠干燥，过滤除去 干燥剂无水硫酸钠后，滤液升温至50°C除去溶剂，得到1，3_ 二(1H-1，2，4-三氮唑-1-基) 丙酮粗品，经乙醇(708g)重结晶后得到淡黄色固体，为精品1，3-二(1H-1，2，4-三氮 唑-1-基)丙酮(162. 8g)，收率 84.8%。1H_WR(CDC13，500ΜΗζ) δ 4. 93(s,4H) ,8. 14 (s, 2H)，8· 47(s，2H)。FAB-MS (m/z) :193(M+H)。实施例9其他步骤与实施例1相同，只是C步骤的1，3-二(1H-1，2，4_三氮唑-1-基)丙 酮的制备方法如下在反应器中加入1，1，-(2，2_双亚甲基-双1H-1，2，4_三氮唑)-1，3_ 二氧戊烷 (236g，lmol)，浓度为20%的盐酸溶液(1415g)，搅拌均勻后加热至100°C反应24小时，反应 结束后反应混合物冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液用5 %的氢氧化钠水溶液调节pH至 12，然后混合液用二氯甲烷(IlSOg)萃取2次，合并有机层后用无水硫酸钠干燥，过滤除去 干燥剂无水硫酸钠后，滤液升温至50°C除去溶剂，得到1，3_ 二(1H-1，2，4-三氮唑-1-基) 丙酮粗品，经乙醇(708g)重结晶后得到淡黄色固体，为精品1，3-二(1H-1，2，4-三氮 唑-1-基)丙酮(151. 4g)，收率 78.9%。IH-WR(CDC13，500MHz) δ :4· 93 (s，4Η)，8· 14(s， 2Η)，8· 47(s，2H)。FAB-MS (m/z) :193(M+H)。实施例10其他步骤与实施例1相同，只是C步骤的1，3-二(1H-1，2，4_三氮唑-1-基)丙 酮的制备方法如下在反应器中加入1，1，-(2，2_双亚甲基-双1H-1，2，4_三氮唑)-1，3_ 二氧戊烷 (236g，lmol)，浓度为20%的盐酸溶液(945g)，搅拌均勻后加热至100°C反应30小时，反应 结束后反应混合物冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液用5%的氢氧化钠水溶液调节pH至 12，然后混合液用二氯甲烷(IlSOg)萃取2次，合并有机层后用无水硫酸钠干燥，过滤除去 干燥剂无水硫酸钠后，滤液升温至50°C除去溶剂，得到1，3_ 二(1H-1，2，4-三氮唑-1-基) 丙酮粗品，经乙醇(708g)重结晶后得到淡黄色固体，为精品1，3-二(1H-1，2，4-三氮 唑-1-基)丙酮(160. 3g)，收率 83. 5%。IH-WR(CDC13，500MHz) δ :4· 93 (s，4Η)，8· 14 (s， 2Η)，8· 47(s，2H)。FAB-MS (m/z) :193(M+H)。实施例11其他步骤与实施例1相同，只是D步骤的氟康唑的制备方法如下在反应器中加入3，5-二氟溴苯(212. 3g，l. lmol)，无水四氢呋喃(580g)，镁屑 (26. 4g，1. lmol)和单质碘(9. 6g)，加热至回流，引发反应后(单质碘颜色褪去)调节加热 装置是混合物保持微沸状态，直至镁屑基本反应完全，约4小时，制备好的3，5- 二氟溴苯格 式试剂待用。在另一反应器中加入1，3-二(1H-1，2，4_三氮唑-1-基)丙酮(192g，lmol)，无 水四氢呋喃(385g)，搅拌均勻后滴加上述制备好的3，5-二氟溴苯格式试剂，滴加过程保持 混合物温度不超过50°C，滴加完毕后继续室温搅拌反应8小时，反应结束，加入饱和氯化 铵水溶液淬灭反应，分液，水相用乙酸乙酯(576g)萃取2次，合并有机相，后用无水硫酸钠 干燥，过滤除去干燥剂无水硫酸钠后，滤液升温至80°C除去溶剂，得到氟康唑粗品，粗品用 75%的异丙醇水溶液(576g)重结晶，烘干后得到白色晶体粉末，为精品氟康唑(242. 6g)，收率 79.3 %0 M. P. 138-141 °C。1H_WR(CDC13，500MHz) S :4. 41 (d，2H)，4. 78 (d，2H)， 6. 72-6. 88 (m, 2H)，7. 47-7. 53 (m, 1H)，7. 89 (s, 2H)，8. 02 (s, 2H)。FAB-MS (m/z) 307 (M+H)。实施例12其他步骤与实施例1相同，只是D步骤的氟康唑的制备方法如下在反应器中加入3，5_ 二氟溴苯(222g，l. 15mol)，无水四氢呋喃(650g)，镁屑 (27. 6g，l. 15mol)和单质碘(9. 6g)，加热至回流，引发反应后(单质碘颜色褪去)调节加热 装置是混合物保持微沸状态，直至镁屑基本反应完全，约4小时，制备好的3，5- 二氟溴苯格 式试剂待用。在另一反应器中加入1，3_ 二(1H-1，2，4_三氮唑-1-基)丙酮(192g，lmol)，无 水四氢呋喃(450g)，搅拌均勻后滴加上述制备好的3，5-二氟溴苯格式试剂，滴加过程保持 混合物温度不超过50°C，滴加完毕后继续室温搅拌反应9小时，反应结束，加入饱和氯化 铵水溶液淬灭反应，分液，水相用乙酸乙酯(576g)萃取2次，合并有机相，后用无水硫酸钠 干燥，过滤除去干燥剂无水硫酸钠后，滤液升温至80°C除去溶剂，得到氟康唑粗品，粗品用 75%的异丙醇水溶液(576g)重结晶，烘干后得到白色晶体粉末，为精品氟康唑(256. 3g)， 收率 83.8 %。M. P. 138-141 °C。1H_WR(CDC13，500MHz) S :4. 41 (d，2H)，4. 78 (d，2H)， 6. 72-6. 88 (m, 2H)，7. 47-7. 53 (m, 1H)，7. 89 (s, 2H)，8. 02 (s, 2H)。FAB-MS (m/z) 307 (M+H)。尽管发明人已经对本发明的技术方案做了较为详细的阐述和列举，应当理解，对 于本领域一个熟练的技术人员来说，对上述实施例作出修改和/或变通或者采用等同的替 代方案是显然的，都不能脱离本发明精神的实质，本发明中出现的术语用于对本发明技术 方案的阐述和理解，并不能构成对本发明的限制。
权利要求
一种氟康唑的新制备方法，其特征在于以式(Ⅰ)表示的氟康唑按照如下步骤获得A.2，2 二溴甲基 1，3 二氧戊烷(Ⅱ)的制备在反应器中加入1，3 二溴丙酮1倍，甲苯4 8倍(重量比)，乙二醇0.31 0.38倍(重量比)和催化剂对甲基苯磺酸0.01 0.03倍(重量比)，升温至100℃搅拌反应，然后在此温度下回流分水，直至馏出液为清液，约6小时，然后冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液升温至120℃蒸馏除去甲苯，得到的残余物为2，2 二溴甲基 1，3 二氧戊烷粗品，减压蒸馏收集℃/mmHg馏分，即2，2 二溴甲基 1，3 二氧戊烷(Ⅱ)。B.1，1’ (2，2 双亚甲基 双1H 1，2，4 三氮唑) 1，3 二氧戊烷(Ⅲ)的制备在反应器中加入二氯甲烷3 6倍(重量比)，在搅拌条件下加入1H 1，2，4 三氮唑0.53 0.59倍(重量比)，离子液体0.1倍(重量比)和碳酸钠0.81 0.90倍或者碳酸钾1.06 1.17倍(重量比)，室温搅拌1小时，然后滴加2，2 二溴甲基 1，3 二氧戊烷(Ⅱ)1倍，滴加过程中反应混合物不断搅拌，滴加完毕后升温至35℃继续搅拌反应10 20小时，然后冷却至室温，过滤除去不溶物，有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂无水硫酸钠后，滤液升温至50℃除去溶剂，得到的残余物为1，1’ (2，2 双亚甲基 双1H 1，2，4 三氮唑) 1，3 二氧戊烷(Ⅲ)粗品，该步产物不需要进一步纯化可直接用于下一步反应。此步骤中涉及的离子液体指的是3 甲基 1 乙基咪唑硫酸氢盐，1，3 二乙基咪唑硫酸氢盐和3 丁基 1 乙基咪唑硫酸氢盐中间的一种。C.1，3 二(1H 1，2，4 三氮唑 1 基)丙酮(Ⅳ)的制备在反应器中加入1，1’ (2，2 双亚甲基 双1H 1，2，4 三氮唑) 1，3 二氧戊烷(Ⅲ)1倍，浓度为20％或者浓度为25％的盐酸溶液4 6倍(重量比)，搅拌均匀后加热至100℃反应24 36小时，反应结束后反应混合物冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液用5％的氢氧化钠水溶液调节pH至12，然后混合液用二氯甲烷5倍(重量比)萃取2次，合并有机层后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂无水硫酸钠后，滤液升温至50℃除去溶剂，得到1，3 二(1H 1，2，4 三氮唑 1 基)丙酮(Ⅳ)粗品，经乙醇3倍(重量比)重结晶后得到精品1，3 二(1H 1，2，4 三氮唑 1 基)丙酮(Ⅳ)。D.氟康唑(Ⅰ)的制备在反应器中加入3，5 二氟溴苯1.10 1.21倍(重量比)，无水四氢呋喃3 4倍(重量比)，镁屑0.13 0.15倍(重量比)和单质碘0.05倍(重量比)，加热至回流，引发反应后(单质碘颜色褪去)调节加热装置是混合物保持微沸状态，直至镁屑基本反应完全，约4小时，制备好的3，5 二氟溴苯格式试剂待用。在另一反应器中加入1，3 二(1H 1，2，4 三氮唑 1 基)丙酮(Ⅳ)1倍，无水四氢呋喃2 3倍(重量比)，搅拌均匀后滴加上述制备好的3，5 二氟溴苯格式试剂，滴加过程保持混合物温度不超过50℃，滴加完毕后继续室温搅拌反应8 10小时，反应结束，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，分液，水相用乙酸乙酯3倍(重量比)萃取2次，合并有机相，后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂无水硫酸钠后，滤液升温至80℃除去溶剂，得到氟康唑(Ⅰ)粗品，粗品用75％的异丙醇水溶液3倍(重量比)重结晶，得到精品氟康唑(Ⅰ)。FSA00000218766400011.tif
全文摘要
一种氟康唑的新制备方法，涉及一种广谱抗真菌药物氟康唑的制备方法。该方法依次包括如下步骤采用1，3-二溴丙酮作为原料，依次与乙二醇进行缩酮反应、与1H-1，2，4-三氮唑进行取代反应，然后再在强酸存在条件下进行水解反应，最后与预先制备的2，4-二氟溴苯的格式试剂进行反应制得氟康唑，本发明提出了一条全新的合成路线，各步反应条件易于操作、工艺简单，各步反应均为较常规操作，有效的避免了采用价格昂贵的原料，降低了产品的成本。
文档编号B01J31/02GK101891693SQ20101024614
公开日2010年11月24日 申请日期2010年8月5日 优先权日2010年8月5日
发明者宋苗根, 王金银 申请人:浙江金伯士药业有限公司