专利名称：生物膜阻抗材料的制作方法
生物膜阻抗材料
背景技术：
细菌生物膜存在于自然、医疗和工程环境内且对人类健康产生严重威胁。例如，生物膜牵涉65%的人类细菌感染。生物膜尤其牵涉前列腺炎、胆管感染、尿道感染、膀胱炎、肺部感染、瘘管感染、耳部感染、痤疮、红斑痤疮、开放式伤ロ、慢性伤口和其他。生物膜是在含水环境内在生物或非生物物体的表面处形成并持续从微生物细胞吸附到固体表面内的生物薄膜。吸附可产生对微生物的竞争性优势，因为它们可繁殖，可接近较宽范围的营养物和氧气条件下，没有被洗棹，且对抗微生物剂不那么敏感。还通过产生体外聚合物(exo-polymeric)材料(多糖,聚糖醒酸，藻酸盐,糖蛋白和蛋白质)，实现生物膜的形成，所述体外聚合物材料与细胞一起形成被水填充的空间隔开的差异化(differentiated)结构的厚层。常驻的微生物可以是微生物细胞的单独物种或者微生物细胞的混合群落，所述混合群落可包括需氧和厌氧细菌，藻类，原生动物和真菌。因此，生物膜是包埋在有机结构内的活体微生物的复杂组件，它由常驻的微生物分泌的一种或更多种基体聚合物组成。在厚度上和在大的表面积上生物膜可形成为数毫米或厘米的宏观结构。对于非活体的物体来说，这些形成可起到限制或完全阻断在管道系统内流动的作用，从而降低换热器内的传热，或者在城市水供应器(supplier)，食品加工，医疗器件(例如，导液管，整形外科器件，植入物)中引起致病问题。而且，生物膜常常因包埋的微生物介导的腐蚀作用，降低材料的寿命。在エ业水エ艺系统，纸浆和纸张生产エ艺，冷却水系统，用于油回收的注射井，冷却塔，多孔介质(和土壌)，海洋环境和空调系统，和任何密闭水循环系统中，这ー微生物结垢是严重的经济问题。在医学和エ业上，生物膜也是严重的问题，从而引起牙菌斑感染，污染的内窥镜和接触透镜，假肢器件细菌群集和在医疗植入物上的生物膜形成。与浮游生物细胞相比，生物膜内的细菌生长更加耐抗生素和消毒剂，且随着生物膜的年龄增加，抗性增カロ。细菌生物膜还对干燥、极端温度或光，显示出増加的物理抗性。正如所提及的，生物膜的形成引起工业，环境和医疗问题，用化学品清洁和消毒细菌生物膜的难度是许多エ业上的主要担心问题。此外，对比较温和的消毒和清洁组合物的倾向可能增加用生物膜覆盖的表面的清洁不足。杀灭细菌的常规方法(例如抗生素，和化学消毒)常常对生物膜细菌无效。除掉生物膜细菌的系统所要求的巨大过量的抗微生物剂是非所需的，且医学上常常是不实际的。标准的化学消毒剂和抗生素常常无法消除生物膜，这是因为它们没有充分地滲透生物膜，或者对存在于该膜内的物种和新陈代谢状态来说，无法充分地杀细胞。此外，典型的杀生物剂通过损坏细胞壁结构而杀灭细菌，这反过来常常导致更加有毒的内毒素释放。仍需要处理和预防生物膜形成的有效解决方法。
发明内容
在一些实施方案中，本发明提供含活性剂的生物膜阻抗材料，所述活性剂基本上由浓度为所述生物膜阻抗材料的3-10%w/w的不溶铜氧化物組成。
在一些实施方案中，本发明提供抑制，减少或消除在材料表面上微生物生物膜或微生物生物膜形成或其结合的方法，所述方法包括产生具有含活性剂的至少ー个表面的所述材料，所述活性剂基本上由浓度为所述生物膜阻抗材料的3-10%w/w的不溶铜氧化物组成。在一些实施方案中，本发明提供抑制，减少或消除在材料表面上微生物生物膜或微生物生物膜形成或其结合的方法，所述方法包括将基本上由不溶铜氧化物组成的活性剂固定到所述材料的一部分表面上，以便所述不溶铜氧化物的浓度为所述材料的3-10%W/W。
图I图示了铜的杀细菌活性。图2图示了当反复暴露时,铜的杀细菌活性。
具体实施例方式本发明尤其提供含活性剂的生物膜阻抗材料，所述活性剂基本上由浓度为所述生物膜阻抗材料的3_10%w/w的不溶铜氧化物组成。在一些实施方案中，生物膜阻抗材料进ー步包括聚合物树脂。在一些实施方案中，聚合物树脂是聚丙烯，聚碳酸酷，聚氨酷，聚氯こ烯，尼龙，聚苯こ烯，聚こ烯，聚对苯ニ甲酸こニ酷，氟化聚こ烯，聚こ烯醇，聚こ酸こ烯酯，有机硅或聚酷。根据这一方面，和在一个实施方案中，聚合物是嵌段共聚物，或者在另ー实施方案中，聚合物是多糖，在一些实施方案中，所述多糖是聚(吡喃糖)或聚(呋喃糖)或其结合物，或在其他实施方案中，为右旋糖酐或菊粉。在一些实施方案中，聚合物可尤其包括聚(吡喃糖)，聚(羟基酸)，聚(内酷)，聚(氨基酸)，聚(酸酐)，聚(甲烷)，聚(原酸酷)，聚(膦嗪)，聚(磷酸酷)或聚(乳酸-共-羟基こ酸)，聚(醚酷)，合成聚(氨基酸)，聚碳酸酷，聚(羟基烷酸酷)和聚(己内酯)。在一个实施方案中，聚合物是合成聚合物，或者在另ー实施方案中，聚合物是天然聚合物。在一个实施方案中，聚合物是聚(氰基丙烯酸酯(cianoacrylate)),聚(烧基-氰基丙烯酸酷)，聚(缩酮)，聚(己内酷)，聚(缩醛)，聚(羟基酷)，聚(羟基烷酸酷)，聚(丙烯-富马酸酷)，聚聚(酷)，聚(醚)，聚(碳酸酷)，聚(酰胺)，聚(硅氧烷)，聚(硅烷)，聚(硫醚)，聚(酰亚胺)，聚(服)，聚(酰胺-烯胺)，聚(有机酸)，聚(电解质),聚(对-ニ恶酮(dioxanone))，聚(烯烃)，泊洛沙姆，无机或有机金属聚合物，弾性体，或它们的任何衍生物，或者通过其结合获得的共聚物。在一个实施方案中，聚合物包括聚(D，L-丙交酷-共-こ交酷)(PLGA)。在另ー实施方案中，聚合物包括聚Φ，L-丙交酷)(PLA)。在另ー实施方案中，聚合物包括聚(D，L-こ交酷)(PGA)或聚(甘油癸ニ酸酷)，PGSA。在一个实施方案中，聚合物包括氨基多糖。在一个实施方案中，聚合物可包括蛋白质，例如玉米蛋白，改性玉米蛋白，酪蛋白，明胶，麸质，血清白蛋白，胶原，肌动蛋白，α-胎蛋白，球蛋白，巨球蛋白，粘连蛋白，层粘连蛋白，纤维连接蛋白，纤维蛋白原，骨钙蛋白，骨桥蛋白，骨保护素或其他，这是本领域技术人员将理解的。在另ー实施方案中，聚合物可包括环状糖类，环糊精，环糊精的合成衍生物，糖脂类，氨基多糖，低聚糖，多糖，例如藻酸盐，角叉菜胶，壳聚糖，纤维素，硫酸软骨素，产碱杆菌多糖(curdlan),右旋糖酐，爱生兰(elsinan), fuicellran,半乳甘露聚糖，胞外多糖(gellan),肝糖,阿拉伯胶,半纤维素，菊粉，刺梧桐树胶，果聚糖，果胶，pollulan,范霉多糖，prophyran,硬葡聚糖，淀粉，黄蓍胶，welan,黄原胶，木聚糖，木糖葡萄糖(xyloglucan)，透明质酸，甲壳素，聚(3_羟基烷酸酷)，例如聚(羟基丁酸酷)，聚(3-羟基辛酸酷)或聚(3-羟基脂肪酸)。在另ー实施方案中，聚合物可包括其化学衍生物(取代，加成和消除化学基团，例如烷基，亚烷基，羟化，氧化，和本领域技术人员常规地进行的其他改性)，其共混物，例如单独或与合成聚合物结合的蛋白质或(01)碳水化合物。在一个实施方案中，聚合物包括合成改性的 天然聚合物，和可包括纤维素衍生物，例如烷基纤维素，羟烷基纤维素，纤维素醚，纤维素酷，硝基纤维素，和壳聚糖。合适的纤维素衍生物的实例包括甲基纤维素，こ基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟丁基甲基纤维素，こ酸纤维素，丙酸纤维素，こ酸丁酸纤维素，こ酸邻苯ニ甲酸纤维素，羧甲基纤维素，三こ酸纤维素和硫酸纤维素钠盐。在一个实施方案中，聚合物包括合成的可降解聚合物，它可包括，但不限于，聚羟基酸，例如聚(丙交酷)，聚(こ交酷)及其共聚物；聚(对苯ニ甲酸こニ酷) ’聚(羟基丁酸)；聚(羟基戊酸)；聚(假氨基酸)；聚(氨基酸)；聚(羟基烷酸酷)；聚(酸酐)；聚(原酸酷)；及其共混物和共聚物。在一个实施方案中，聚合物包括可生物侵蚀的聚合物，例如也可使用聚(丙交酷-共-こ交酷)，聚(酸酐)，和聚(原酸酷)，它们具有暴露在外表面上的羧基，当聚合物的光滑表面受侵蚀吋。在一个实施方案中，该聚合物含有活泼的化学键，例如聚酷。在一些实施方案中，生物膜阻抗材料包括第二活性成分，所述第二活性成分是ー种效应(effector)化合物，且第二活性成分不是生物活性金属。在一些实施方案中，效应化合物是抗生素，抗病毒剂，抗真菌剂，抗寄生虫剂，消炎齐 ，抗组胺剂，免疫调节剂，抗凝血剂，表面活性剤，支气管扩张药，抗体，β-肾上腺素受体抑制剂，钙通道阻断剂，痤疮抑制剂，生长因子，荷尔蒙，DNA，siRNA，传播介体(vector)或其任何结合。在一些实施方案中，抗真菌剂是多烯烃抗真菌剂。在一些实施方案中，抗真菌剂是两性霉素。在一个实施方案中，聚合物可生物降解。在一个实施方案中，术语〃可生物降解的聚合物"是指在细胞或在其内发现它的受实验体的生物环境内降解的材料。在一个实施方案中，可生物降解的聚合物经历降解，用餐(dining)，释放酸性产物，或在另ー实施方案中，释放碱性产物。在一个实施方案中，生物降解牵涉通过生物化学エ艺，借助例如消化，聚合物降解成其组分子単元。在一个实施方案中，生物降解可牵涉解离聚合物主链内的化学键(共价键或者其他情況)。在另ー实施方案中，生物降解可牵涉解离侧链内部的化学键(共价键或者其他情况)或者连接侧链到聚合物主链上的情形。在一个实施方案中，本发明提供此处所述的涂布材料，其中基底是发现一些实施方式中在此处所述的方法中应用的任何尺寸的颗粒，在一些实施方案中，颗粒的直径范围为约1-900纳米，或者在另ー实施方案中，颗粒的直径范围为约1-900微米，或在另ー实施方案中，颗粒的直径范围为约0. 1-10毫米。
在一个实施方案中，在一些实施方案中，材料包括橡胶，陶瓷，复合石头或大理石。在一些实施方案中，含活性剂的生物膜阻抗材料(所述活性剂基本上由不溶氧化铜组成)的特征在干，不溶氧化铜是材料组成的一部分，和在一些实施方案中，该材料的特征在于材料进ー步包括与之有关的涂层，其中涂层中的一种组分是不溶的氧化铜，和所述涂层然后包括浓度为3_ 10%w/w的不溶氧化铜。在一个实施方案中，材料是珠粒，微粒，纳米颗粒，海绵，绷帯，縫合线，导液管，斯滕特氏印模(stent),阀门，起搏器(pacemaker),导管，套管,用具，支架，避孕用具，中心线，子宫托，管道，引流管(drain)，套管针或塞子的一部分或者形式。在一个实施方案中，导液管是PA，心包，胸膜，尿道或腹腔内的导液管。 在一个实施方案中，弓I流管是脑脊髄液弓I流管。在一个实施方案中，管道是气管造口木，气管内或胸腔管道。在另ー实施方案中，基底是植入物，棒材，螺杆或整形外科用具的一部分或形式。在另ー实施方案中，基底是管道村里，与食品或海水或废水接触的设备的一部分或形式。在一个实施方案中，基底是绷带的一部分或形式。在一个实施方案中，基底是缝合线的一部分或形式。在一个实施方案中，基底是导液管的一部分或形式。在一个实施方案中，导液管是PA，心包，胸膜，尿道或腹腔内的导液管。在另ー实施方案中，导液管是冠状导液管，硬脑膜导液管，外周动脉导液管或神经-介入微导液管(neuron-interventionalmicrocatheter)。在一个实施方案中，基底是斯滕特氏印模的一部分或形式。在一个实施方案中，斯滕特氏印模可尤其包括血管内，胆汁，气管，肠胃，尿道，输尿管，食道和/或冠状支架。在一个实施方案中，斯滕特氏印模可尤其包括气路内，肝胆管道的斯滕特氏印模，和其他，这是本领域的技术人员将理解的。在另ー实施方案中，生物膜阻抗材料是栓塞盘绕(embolic coil)，血管内移植，尺度索(guide wire),短剑(stylet),导入物(introduces)和/或球囊等的一部分或形式。在一个实施方案中，球可尤其包括冠状动脉球囊(coronary balloon),外周血管球囊,和/或神经球囊。在一些实施方案中，涂布的斯滕特氏印模包括例如血管斯滕特氏印摸，例如自膨胀的斯滕特氏印模和球囊可膨胀的斯滕特氏印摸。美国专利Nos. :4,655, 771;4,954, 126; 5, 061, 275中公开了可用于本发明且代表其实施方案的自膨胀的斯滕特氏印模的实例。在一些实施方案中，可涂布且包括本发明实施方案或者用于本发明方法用途的斯滕特氏印模包括例如专门的斯滕特氏印模，例如Express I M斯滕特氏印模。本发明的材料可包括金属，陶瓷或聚合物材料，或其结合物。在一些实施方案中，金属材料包括金属和基于钛的合金(例如，镍钛诺，镍钛合金，热记忆合金材料)，不锈钢，钽，镍铬合金或ー些钴合金，其中包括钴-铬-镍合金，例如Elgiloy 和Phynox 。金属材料还包括包覆的复合长丝，例如在wo 94/16646中公开的那些。在一些实施方案中，陶瓷材料包括，但不限于，过渡金属元素的氧化物，碳化物，或氮化物，例如氧化钛，氧化铪，氧化铱，氧化铬，氧化招，和氧化错。也可使用娃基材料，例如
氧化硅。在一些实施方案中，材料的涂层将提供适合于特定用途应用的材料的特征。在一个实施方案中，材料是阀门的一部分或形式。在一个实施方案中，基底是起搏器的一部分或形式。在一个实施方案中，基底是导管的一部分或形式。在一个实施方案中，基底是套管的一部分或形式。此处可互換使用术语“基底”和“材料”且是指如此处所述的掺入基本上由氧化铜组成的活性成分的结构。在一个实施方案中，基底是用具的一部分或形式。在一个实施方案中，基底是组织支架的一部分或形式。 在一个实施方案中，基底是中心管线的一部分或形式。在一个实施方案中，基底是子宫托的一部分或形式。在一个实施方案中，基底是管道的一部分或形式。在一个实施方案中，管道是气管造口木，gastostomy管道，F-管道，肠的给食器件，气管内或胸腔管道。在一个实施方案中，基底是引流管的一部分或形式。在一个实施方案中，基底是套管针或塞子的一部分或形式。在一个实施方案中，引流管是脑脊髄液引流管。在另ー实施方案中，基底是植入物的一部分或形式。在一个实施方案中，基底是棒材的一部分或形式。在一个实施方案中，基底是螺杆的一部分或形式。在一个实施方案中，基底是假肢用具的一部分或形式。在另ー实施方案中，本发明提供涂布的植入物，它可包括，但不限于，血管移植物，软质和硬质组织的假体，其中包括，但不限于，泵，电子器件，其中包括刺激器(stimulator)和记录器(recorder),耳部修补物(auditory prostheses),人工喉,牙科植入物,乳房植入物，阴莖植入物，颉骨/面部肌腱，人工关节，肌腱，韧带，半月瓣(menisci),和圆盘(disk),人工骨头，人工器官，其中包括人工胰腺，人工心脏，假肢，和心脏瓣膜。在另ー实施方案中，基底是避孕器具的一部分或形式。在一个实施方案中，基底可以是横膈膜，避孕套，宫颈帽和类似物的一部分或形式。在另ー实施方案中，基底是妇女卫生巾所使用的产品的一部分或形式。在ー个实施方案中，这ー产品可尤其包括卫生棉球，护垫，其中包括卫生尿布垫或护理垫。在另ー实施方案中，本发明的材料可以包括下述或者是下述的形式或者是下述的一部分气管器件，例如气管内管道，吸气器件和其他气管抽吸器件，支气管肺泡灌洗导液管。在一些实施方案中，本发明提供与人类组织接触的材料。根据这一方面，和在ー个实施方案中，该材料可以是外科手术材料，例如外科手术仪器，缝合线材料，可植入材料等。在一些实施方案中，可以想象的用于涂层的这种材料尤其包括外科手术，医疗或牙科仪器，绷带，贴剂，假体，器具，植入物，支架(scaffolding),缝合线材料，阀门,起搏器，斯滕特氏印摸，导液管，棒材，分流器(shunt)，管材，线材，电极，回形针或紧固件，监控器等，例如胎儿监控器，避孕器件，妇女卫生产品，铸件(casting)，内窥镜和与人类组织接触的任何其他材料。在另ー实施方案中，基底是管道村里，或与食品或海水或废水接触的设备的一部分或形式。要理解，为了任何目的而使用的作为活性成分掺入此处所述的不溶氧化铜的任何材料被视为本发明的一个实施方案。在一个实施方案中，该化合物在一段时间内缓慢地释放，或者在另ー实施方案中，该化合物在一段时间内最小地释放。在一个实施方案中，该材料可固定，胶合或缝合到皮肤上，或者刺穿皮肤，或者在另ー实施方案中，该材料充当其他材料经其穿过皮肤的入口(portal)。在一些实施方案中，本发明提供产生不溶氧化铜掺入其上或其内的基底、颗粒、棒材、球体、器件等用的万用平台，所述万用平台在其上防止或处 理生物膜形成。正如本发明所述，本发明还考虑掺入涂层的生物膜阻抗材料，所述涂层包括活性成分，所述活性成分基本上由浓度为生物膜阻抗材料3-10%w/w的不溶氧化铜组成。在一个实施方案中，术语“涂布的(coated) ”是指物理连接，或者在另ー实施方案中，含此处所述的不溶氧化铜的涂层与其“涂层”是所需的材料的至少一部分表面結合。在一个实施方案中，这ー涂层包括材料的暴露表面的小于1%，或者在另ー实施方案中，1-10%,或者在另ー实施方案中，1-25%，或者在另ー实施方案中，1-50%，或者在另ー实施方案中，1-75%，或者在另ー实施方案中，为材料至少ー个表面的1-100%。在一个实施方案中，施加这一“涂层”是在适合于特定目的的材料的图案内或者具体区域上，和例如在一些实施方案中，管材可包括在管道的管腔暴露表面上的ー种材料的涂层。施加到本发明材料上的涂层可包括薄膜，颗粒等。在心血管疾病或状况的受实验者中采用的材料可以以涂覆的材料，例如斯滕特氏印模或充气囊导液管形式施用，它们可包括在斯滕特氏印模或充气囊导液管内掺入的活性齐U，或者，在一些实施方案中，包括在斯滕特氏印模或充气囊导液管上含活性剂的涂层。在一个实施方案中，材料的涂层可以在材料的至少ー个表面上，或者在另ー实施方案中，在材料的两个或更多个表面上，或者在另ー实施方案中，在材料的姆ー暴露表面上，或者，在另ー实施方案中，在材料的任何表面上。在一个实施方案中，术语“涂布的材料”应用到不仅材料的表面涂层上，而且要理解为包括完全，或者在一些实施方案中，部分地，用此处所述的涂料包埋和/或浸溃该材料，或者在一些实施方案中，包埋和/或浸溃材料可根据所需的图案和/或设计，适合于特定的目的或应用。在一些实施方案中，多种涂料可浸溃或包埋在该材料内，其中每ー涂料可根据特定的图案或设计施加，它们可以相同，或者，在另ー实施方案中，不同于第一涂料的构图，例如改变不溶氧化铜的重量百分数，或者在一些实施方案中，改变与氧化铜组分无关的涂料的组成。在一些实施方案中，包埋和/或浸溃材料可以是在特定图案和/或设计内的材料的特定表面上，以适合于特定目的或应用。在一些实施方案中，包埋和/或浸溃材料可以是在特定图案和/或设计内的材料的两个或更多个表面上，或者这ー图案和/或设计可作为材料包埋在其内和/或用其浸溃的表面的函数而变化。在一些实施方案中，本发明尤其涉及任何海绵状材料，所述材料可以是聚氨酯，或制成这ー形式的其他材料。
在一些实施方案中，本发明的材料将利用不同的聚合物，所述聚合物本身将要求包括在聚合物载体内的氧化铜的配制与制备的变化，这是本领域技术人员将理解的。聚合物，例如聚酯(PET)和聚芳酰胺(PA)要求分离氧化铜以供有效地掺入到含这些聚合物的结构内。本领域的技术人员还将理解，该聚合物将不与氧化铜反应，以便允许在其内合适地掺入不溶氧化铜。例如，对于诸如PET，PA, PP, PE等之类的材料来说，该材料可通过在挤出エ艺过程中分离氧化铜，接着添加分散剂来制备。诸如PU之类的材料或者胶乳可借助在其内包封氧化铜粉末，掺入不溶氧化铜，和可通过混合诸如有机硅之类的材料与粉化氧化铜，从而掺入不溶氧化铜到有机硅内。要理解，聚合物的制备可以是通过本领域已知的任何方式。例如，和在一些实施方案中，制备含至少ー种铜氧化物，由こ烯，和视需要ー种或者更多种烯烃，使用螯合剂催化剂制备的聚こ烯蜡，视需要热塑性聚合物，和视需要其他添加剂的聚合物母料，并将其以母炼胶母料形式加入到载体聚合物内。在一些实施方案中，需要仅仅部分制备粉末，例如仅仅在蜡内分散粉末，和在一些情况下，可将粉末直接加入到该载体中。在一些实施方案中，在20%_40%氧化铜w/w浓度下，制备母炼胶制剂以供包括在淤浆状态的聚合物内使用。可稀释该母炼胶到3%-10%的氧化铜，实现所需的组成。在一些实施方案中，典型的制剂除了氧化铜以外，还包括分散剂，例如蜡，和视需要热塑性聚合物，通常为聚烯烃。热塑性聚合物辅助蜡在淤浆当中分散。蜡起到在制剂内均匀地和微细地分散氧化铜和其他添加剂的作用并稳定这一分散体。在一些实施方案中，母炼胶的这ー浓缩物的可预见的制剂包括20-40wt%的氧化铜，10wt%的蜡，2%重量的螯合剂和余量的热塑性聚合物。各单独组分之比可在一定极限内变化。在一些实施方案中，热塑性聚合物用作载体聚合物。这ー聚合物例如是聚酯，聚酰胺，聚乙烯’聚丙烯，聚苯こ烯，聚甲醛，聚苯こ烯共聚物，，例如苯こ烯-丁ニ烯共聚物，丙烯腈-丁ニ烯-苯こ烯三元共聚物。在一些实施方案中，若在氧化铜内存在将扰乱有机载体的杂质的话，则添加0_10wt%的抗氧化剂。各组分之比可在宽的极限内变化。匹配这些比值，以便它们加和到总计100wt%。在一些实施方案中，化学预处理载体材料也是可能的。在一些实施方案中，合适的聚合物可包括聚こ烯，聚丙烯，聚酷，聚苯こ烯，聚甲醛，聚对苯ニ甲酸こニ酷，聚对苯ニ甲酸丁ニ酷，聚甲基丙烯酸甲酷，聚醚砜，聚砜，聚醚酮，聚苯こ烯共聚物，丙烯腈-丁ニ烯-苯こ烯三元共聚物，聚酰胺，例如尼龙6或尼龙6. 6，聚氯こ烯，和こ烯共聚物，但不仅仅限于这些，这些是最常见的。也可使用上述方法，配制聚合物，例如PGA或其他可溶的聚合物。在此处所述的材料内引入不溶性的氧化铜可利用螯合剂，这是本领域技术人员所理解的。可在本发明中使用的螯合剂可包括诸如下述化合物ニ亚こ基三胺五こ酸(dtpa),こニ胺四こ酸(edta),次氨基三こ酸(nta),こニ胺(eda), ニこ基三胺(deta),三亚こ基四胺(teta),四亚こ基五胺-UHP(tepa-UHP),五亚こ基六胺(peha),哌嗪,及其混合物。 本发明涉及预防，除去或減少表面上生物膜的方法，该方法包括使该表面与有效量的含氧化铜的一种或更多种阳离子物种的组合物接触。可使用本发明的方法，预防，除去，減少或干扰在表面上形成生物膜。本领域的技术人员要意识到使用氧化铜作为活性成分作用于生物膜可应用到各种硬表面上。氧化铜可包括在聚合物内，或者在其成型之后，固定到聚合物上，可作为硬表面上的涂层放置，或者包括在聚合物内，所述聚合物然后固定到硬表面上，或者可直接施加到表面材料由其构造的材料，例如橡胶(人工和天然橡胶)，聚氨酯胶料，聚合物，陶瓷，复合石头或者大理石，在形成桌面中使用的产品，和比较软质的材料，例如在地板中使用的那些上。在其他实施方案中，本发明提供抑制，减少或废除在材料表面上微生物的生物膜或者微生物的生物膜形成的方法或其结合，该方法包括生产具有含活性剂的至少ー个表面的这种材料，所述活性剂基本上由浓度为生物膜阻抗材料的3-10%w/w的不溶氧化铜组成。在其他实施方案中，本发明提供抑制，减少或废除在材料表面上微生物的生物膜或者微生物的生物膜形成的方法或其结合，所述方法包括将活性剂固定到所述材料的一部分表面上，所述活性剂基本上由不溶氧化铜组成，以便不溶氧化铜的浓度为所述材料的3_10%w/w。 实施例实施例I铜的杀微生物影响作用材料与方法主要暴露有和无亲水添加剂的聚丙烯板作为对照。当使用亲水添加剂时，使用浓度为
O.5%-2%的可商购的表面活性剂/润滑剂Lurol。制备有和无亲水添加剂的含有5%氧化铜(wt/wt)的聚丙烯板，并将100微升含有约IO5CFU Escherichia coli ATCC#8739的盐水置于板之上。多次反复暴露100微升含约IO5CFU细菌的盐水置于聚丙烯板之上(与以上详述的板相同)并在37°C下在潮湿的腔室内培育。I小时之后，取出100微升的盐水等分试样，并在聚丙烯板之上，在其中事先放置盐水等分试样的相同点处，添加含有约IO5CFU细菌的100微升新鲜盐水等分试样，在从实验开始起算，3，18和42小时之后再反复进行三次。在最后抑制(spiking)聚丙烯板之后，在潮湿的腔室内，在37°C下保持该板，之后取出最后的等分试样，并测定在每一等分试样内的CFU数量。结果为了测试铜对细菌生长的杀细菌效果，将大肠杆菌(E. coli)暴露于含有5%氧化铜(wt/wt)的聚丙烯板上，并且图I描绘了铜对细菌生长的影响。图2描绘了对于反复暴露的基底来说，铜对细菌生长的影响，从而证明基底在延长的时间段内和对于连续细菌暴露来说是有效的。在这两种情况下，在含氧化铜的板内，CFU下降。实施例2铜对生物膜形成的影响为了測定含有不溶铜的制剂对生物膜的存在与否的影响，进行下述分析将两份大小为O. 4cm X O. 4cm的聚丙烯板(有和无5%Cu(w/w))放置在24个一次性井板底部。将Iml大肠杆菌ATCC#8739 (约IO5个菌落形成単位)加入到井中，并在37 °C下培育过夜(约10小时)。在培育之后，用戊ニ醛5%固定该板(在O. IM PH 7. 2的磷酸盐缓冲液内)2小时，用磷酸盐缓冲液漂洗4次(每次洗涤10分钟)，并用含有增加的こ醇浓度的溶液脱水。通过 Critical Point Dryer (BIO-RAD C. P. D 750)干燥样品，在金属支柱(stub)上安装，用金溅射涂布，并通过扫描电镜(Jeol JMS 840)评价。肉眼确定生物膜的存在与否，并记录下述扫描multiple fields。被评估的样品包含0%Cu (w/w)的板(对照I)，或含有实施例I中所述的亲水添加剂的0%Cu(w/w)的板(对照2)，5%Cu(w/w)的板(Cul)或具有亲水添加剂的4. 5%Cu (w/w)的板(Cu2)。表I提供了 SEM研究的结果表I :在用不溶铜处理之后的生物膜形成
权利要求
1.ー种生物膜阻抗材料，它包括活性剤，所述活性剂基本上由浓度为所述生物膜阻抗材料的3-10%w/w的不溶铜氧化物组成。
2.权利要求I的生物膜阻抗材料，进ー步包括聚合物树脂。
3.权利要求I的生物膜阻抗材料，其中所述聚合物树脂是聚丙烯，聚碳酸酷，聚氨酷，聚氯こ烯，尼龙，聚苯こ烯，聚こ烯，聚对苯ニ甲酸こニ酷，氟化聚こ烯，聚こ烯醇，聚こ酸こ稀酷，有机娃或聚酷。
4.权利要求I的生物膜阻抗材料，其中所述材料是海绵，导液管，管子(pipe)，村里，管道(tube),绷带,缝合线,斯滕特氏印模，阀门，起搏器(pacemaker),导管,套管,用具,支架(scaffold),中心线,子宫托,引流管(drain),套管针或塞子。
5.权利要求4的生物膜阻抗材料，其中所述导液管是PA，心包，胸膜，尿道或腹腔内的导液管。
6.权利要求4的生物膜阻抗材料，其中所述引流管是脑脊髄液引流管。
7.权利要求4的生物膜阻抗材料，其中所述管道是气管造口木，气管内或胸腔管道。
8.权利要求I的生物膜阻抗材料，其中所述材料是植入物，棒材，螺杆或整形外科用具的一部分或形式。
9.权利要求I的生物膜阻抗材料，其中所述材料是管道村里，反应器或与食品或海水接触的设备的一部分或形式。
10.权利要求I的生物膜阻抗材料，其中所述材料是储藏器，贮存器或容器的一部分或形式。
11.权利要求I的生物膜阻抗材料，其中所述不溶铜氧化物在一段时间内缓慢地释放。
12.权利要求I的生物膜阻抗材料，其中所述材料可固定，胶合或縫合到皮肤上或者刺穿皮肤。
13.权利要求I的生物膜阻抗材料，其中所述材料充当其他材料经其穿过皮肤的入口。
14.权利要求I的生物膜阻抗材料，其中所述材料包括第二活性成分，所述第二活性成分是ー种效应(effector)化合物，且第二活性成分不是生物活性材料。
15.权利要求14的生物膜阻抗材料，其中所述效应化合物是抗生素，抗病毒剂，抗真菌齐IJ，抗寄生虫剂，消炎剤，抗组胺剂，免疫调节剂，抗凝血剂，表面活性剤，支气管扩张药，抗体，β -肾上腺素受体抑制剂，钙通道阻断剂，痤疮抑制剂，生长因子，荷尔蒙，DNA，SiRNA，传播介体(vector)或其任何组合。
16.权利要求14的生物膜阻抗材料，其中所述抗真菌剂是多烯烃抗真菌剂。
17.权利要求14的生物膜阻抗材料，其中所述抗真菌剂是两性霉素。
18.预防，減少或降低在材料表面上形成微生物生物膜出现率的方法，所述方法包括生产具有含活性剂的至少ー个表面的所述材料，所述活性剂基本上由浓度为所述生物膜阻抗材料的3-10%w/w的不溶铜氧化物组成。
19.预防，減少或降低在材料表面上形成微生物生物膜出现率的方法，所述方法包括将活性剂附加到所述材料的一部分表面上，所述活性剂基本上由不溶氧化铜组成，以便所述不溶铜氧化物的浓度为所述材料的3-10%w/w。
全文摘要
本发明提供一种包括活性剂的生物膜阻抗材料及其用途，所述活性剂基本上由浓度为所述生物膜阻抗材料的3-10%w/w的不溶铜氧化物组成。
文档编号B01D24/00GK102869424SQ201180009689
公开日2013年1月9日 申请日期2011年1月11日 优先权日2010年1月19日
发明者J·S·加贝 申请人:卡普龙股份有限公司