一种依折麦布重要中间体的合成方法
【专利摘要】本发明涉及一种式Ⅰ所示的依折麦布重要中间体的合成方法，采用不对称钌催化剂催化还原方法得到，本发明提供的合成方法收率高，非对应异构体可控、成本有明显优势，易于实现工业化大生产。
【专利说明】一种依折麦布重要中间体的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学领域，具体涉及一种依折麦布重要中间体的合成。
【背景技术】
[0002] 依折麦布（Ezetimibe)是由先灵德雅（Schering-Plough)制药公司和默克 (Merck)公司联合开发的新型胆固醇吸收抑制剂。2002年11月首次在德国上市，同期在美 国上市，商品名为"益适纯"（EZETR0L)，是目前上市的唯一的选择性胆固醇吸收抑制剂，主 要阻断胆固醇的外源性吸收途径，通过作用于胆固醇转运蛋白抑制肠道内胆固醇的吸收， 可适用于各型高脂血症，尤其适用于对他汀类药物效果不佳或不能耐受的病人，以及一些 遗传性和药源性高脂血症患者。
[0003] 2005年市场销售额达7. 9亿美元，目前已成为降血脂药市场上的重磅炸弹药物， 市场前景广阔。所以开发生产该药物将有重要的社会效益和巨大的经济效益。
[0004] 先灵公司于1999年12月6日申请的专利CN1130342C公 开了一种改进的手性合成依折麦布的方法，其中重要中间体（ I) (3R，4S)-1- (4-氣苯基)-3- [ (3S) (4-氣苯基）轻丙基](4-节氧苯基) -2-氣 杂环丁酮的合成是通过（R) -Me-CBS催化下使用硼烷手性还原所得；CN102746249A专利中 采用二甲硫醚硼烷化物、（_) -DIP-C1还原剂还原所得式(I)化合物；合成依折麦布的重要 中间体常采用手性还原剂手性恶唑烷酮和硼烷二甲硫醚（CBS/BMS)进行不对称还原，但存 在缺点，硼烷二甲硫醚为易燃易爆试剂，不易实现工业化；手性恶唑硼烷辅助试剂国内无稳 定，价廉的供货商；导致成本很高。传统专利的方法如下： 〇
【权利要求】
1. 一种式I所示的依折麦布重要中间体的合成方法，合成路线如下：
2. 根据权利要求1所述的合成方法，其中式III所示的手性催化剂的合成是由含钌的配 合物和手性配体进行配体交换反应制得，其中 ： 含钌配合物选自[氯化钌(对-异丙基苯甲烷）]2 *(Cp*RuCl2) 2 ; 手性配体选自（1R，2S)-顺式-1-氨基-2-茚醇、（-)-1，3-二苯基-2-氨基-1-丙醇、 (_) -2-氨基-3-甲基-1，1-二苯基-1- 丁醇、（S) -2-(二甲基苯基羟甲基）-四氢吡咯盐 酸盐。
3. 权利要求2所述的含钌配合物为[氯化钌(对-异丙基苯甲烷）]2，手性配体为 (1R, 2S)-顺式-1-氨基_2_讳醇。
4. 根据权利要求2所述，其中式III所示的手性催化剂的合成如下：
5. 根据权利要求1所述合成方法，其具体制备过程如下： (1)手性钌催化剂(式III所式化合物）的预备 先将[氯化钌(对-异丙基苯甲烷）]2加入到异丙醇中，然后将（1R，2S)_顺式-1-氨 基-2-茚醇加入作为交换配体，在氮气保护下，常温搅拌2h，与[氯化钌(对-异丙基苯甲 烷）]2配合物结合生成不对称手性催化剂式III所示化合物； (2 )依折麦布中间体的制备 反应完成后，将反应液加入到高压反应荃中，然后向反应液中加入式II原料，抽真空， 充入氢气，0. 2MPa下室温反应3h，精制得目标化合物式I所示化合物。
【文档编号】B01J31/22GK104059009SQ201310091006
【公开日】2014年9月24日 申请日期:2013年3月21日 优先权日:2013年3月21日
【发明者】姚强文, 邓欣欣, 朱衡, 张勇 申请人:四川金辉药业有限公司