雷奈酸锶关键中间体3-氧代戊二酸二乙(甲)酯的制备方法

文档序号:4940559阅读:338来源:国知局
雷奈酸锶关键中间体3-氧代戊二酸二乙(甲)酯的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种雷奈酸锶关键中间体3-氧代戊二酸二乙(甲)酯的制备方法,该方法为反应器中先加入溶剂后降温,投入固体超强酸催化剂,再投入一水柠檬酸缓慢升温,升温保温反应,无明显气泡后,加热至保温反至结束,过滤得滤液,滤饼为催化剂回收套用,滤液回收溶剂后,加入到冰水中,加二氯甲烷萃取,萃取液依次用碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤后,减压蒸馏得产品。所述的催化剂为固体超强酸,反应条件为:反应温度-20℃~60℃,反应时间2h~12h(保温时间之和)。本发明涉及的工艺不使用任何液体酸催化剂,反应温和,步骤短,操作简便,无酸性废水排放,绿色环保。
【专利说明】雷奈酸锶关键中间体3-氧代戊二酸二乙(甲)酯的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物合成【技术领域】,具体而言,涉及雷奈酸锶关键中间体3-氧代戊二酸二乙(甲)酯的制备方法。
【背景技术】
[0002]骨质疏松症是一种以骨量减少、骨组织微结构破坏导致骨脆性增加和骨折危险性增加为特征的一种系统性、全身性骨骼疾病,多发于老年人和绝经后妇女。该病通常会影响到全身骨骼,其中骨折是骨质疏松的主要并发症,最常见的是引起脊椎和髋骨的骨折。我国60岁以上老人有2亿多,已进入老龄化社会。其中60~70岁的老人有1/3患骨质疏松症,80岁以上的女性患有该病的更多,占到2/3。骨质疏松症的发病率逐渐增加,使用安全有效的预防和治疗骨质疏松的药物很必要。目前临床用于治疗骨质疏松症的药物主要分为骨吸收抑制剂和骨形成刺激剂两类,分别作用于破骨细胞和成骨细胞。雷奈酸锶是目前唯一同时作用于破骨细胞和成骨细胞的药物,是具有划时代意义的新一代骨质疏松治疗药物,其对降低骨质疏松引起的骨折风险、增强骨强度和骨密度都有肯定的疗效,因此开发雷奈酸锶具有重大社会与经济效益。
[0003]关于雷奈酸锶的合成路线,国内外大多数文献报道以3-氧代戊二酸二乙(甲)酯为起始原料,经过环合、烷基化、水解、成盐生成。3-氧代戊二酸二乙(甲)酯是最关键的起始原料,目前合成3-氧代戊二酸二乙(甲)酯以无水柠檬酸为原料在发烟硫酸氧化下脱羧生成3-氧代戊二酸,再以酸为催化剂与乙(甲)醇脂化得到3-氧代戊二酸二乙(甲)酯。1925年,Adams等人用氯化氢为酯化催化剂制备了 3-氧代戊二酸二乙酯,收率低,只有42%左右。1952年,Baker等人用浓硫酸作为酯化催化剂得到3-氧代戊二酸,该法与用氯化氢基本原理一致,只是改变了一下催化剂,催化效果变强,产率提高了 3%。唐新军利用浓硫酸/氯磺酸为催化剂串联法合成了 3-氧代戊二酸二乙酯,合成路线如下:
【权利要求】
1.一种雷奈酸锶关键中间体3-氧代戊二酸二乙(甲)酯的制备方法,该方法包括如下步骤:在反应器中先加入溶剂后降温至_20°C、°C,投入固体超强酸作为催化剂,再投入一水柠檬酸,缓慢升温,升温至25°C时保温反应,无明显气泡后,加热至45°C~60°C保温反应至结束,过滤得滤液,滤饼为催化剂回收套用,滤液回收溶剂后,加入到10°C以下的冷水中,加二氯甲烷萃取,萃取液依次用碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤后,减压蒸馏得3-氧代戊二酸二乙(甲)酯产品。
2.根据权利要求1所述的雷奈酸锶关键中间体3-氧代戊二酸二乙(甲)酯的制备方法,其特征在于:所述的固体超强酸为Sa0b27Mx0y固体超强酸,与一水柠檬酸的重量用量比为1:5~50。
3.根据权利要求2所述的雷奈酸锶关键中间体3-氧代戊二酸二乙(甲)酯的制备方法,其特征在于:所述的SaObVMxOy固体超强酸选自S0427Sn02、SO42VZrO2, SO42VZnO, SO42VTiO2 和 S0427 Fe2O3 的一种,或选自 S2O8VSnO2、S2O82VZrO2, S2O8VZnO、S2O82VTiO2 和 S2O8VFe2O3 的一种。
4.根据权利要求2所述的雷奈酸锶关键中间体3-氧代戊二酸二乙(甲)酯的制备方法,其特征在于:所述的Sa0b2_/Mx0y固体超强酸选自为S0427 TiO2或S2082_/Ti02,与一水柠檬酸的重量用量比为1:15~25。
5.根据权利要求1所述的雷奈酸锶关键中间体3-氧代戊二酸二乙(甲)酯的制备方法,其特征在于:所述的溶剂 与一水柠檬酸的重量用量比为2~20:1。
6.根据权利要求1所述的雷奈酸锶关键中间体3-氧代戊二酸二乙(甲)酯的制备方法,其特征在于该方法包括如下步骤:在反应器中先加入乙醇或甲醇作为溶剂后降温至-5°C,投入so42_/ TiO2或S2O82VTiO2固体超强酸作为催化剂,再投入一水柠檬酸,缓慢升温,升温至25°C时保温反应1-2.5h,无明显气泡后,加热至50°C保温反应3-4.5h,过滤得滤液,滤饼为催化剂回收套用,滤液经回收溶剂后,加入到10°C以下的冷水中,加二氯甲烷萃取,萃取液依次用碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤后,减压蒸馏得3-氧代戊二酸二乙(甲)酯产品;所述的催化剂与一水柠檬酸的重量用量比为1:15~25,所述的溶剂与一水柠檬酸的重量用量比为2~20:1。
【文档编号】B01J27/02GK103910631SQ201410121712
【公开日】2014年7月9日 申请日期:2014年3月28日 优先权日:2014年3月28日
【发明者】陈胜胜, 王学政, 林爱弟 申请人:宁波立华制药有限公司
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