用于保护热动力学熔体共混批次的热敏部分的多级速度加工的制作方法

文档序号:11140600来源:国知局
发明背景1.
技术领域
:本公开内容一般地涉及药物制造领域,并且更特别地涉及热动力学混合(thermokineticmixing)活性药物成分(activepharmaceuticalingredient,API)以生产新剂型。2.
背景技术
::当前制药工业使用的高通量分子筛选方法已经导致新发现的水溶性差(poorlywater-soluble)的分子实体比例的大幅提升。由于差的药代动力学特性使得分子在开发过程中被放弃,或者由于非最理想的(suboptimal)的产品性能,这些分子中许多的治疗潜力常常不能充分实现。另外,近年来,由于盐形式和中性或弱酸性/碱性药物的化学修饰的实际限制,制药工业已经开始越来越依赖于配制方法来提高药物溶解度。因此,旨在增强水溶性差的药物的溶解特性的先进配制技术对于现代药物递送变得越来越重要。授予Gupta的美国专利No.4,789,597涉及在树脂颗粒上并入化学反应剂(chemicallyreactiveagent)。简单地说,将化学反应剂锁定在合适的合成树脂颗粒上,而不需要完全熔化(fluxing)树脂。获得的高品质中间产物不发生过早反应,适合用于进一步技术。该方法包括在封闭的混合室中将细碎树脂颗粒和化学反应剂的批次(batch)充分混合并且热动力学加热,所述混合室具有附着在绕室内的中心轴线(centralaxis)旋转的臂上的多个叶片(blade),叶片尖速度为至少约18米/秒;混合所述批次直到化学反应剂锁定于树脂颗粒;确保所述批次的温度保持正好低于反应剂的分解温度并且低于树脂颗粒的熔化温度;从混合室中放出所述批次并且冷却所放出的批次以避免树脂颗粒团聚(agglomeration)。授予Good的美国专利No.5,895,790涉及广泛范围的聚合物共混物的热固化。简单地说,广泛范围的聚合物共混物和废弃热固性材料可回收。一种使广泛范围聚合物共混物热固化的方法形成均匀且可调整(adaptable)的材料。这种材料具有零熔融指数(meltindex)和相对可预测的密度。可向第一材料中添加非常高水平的纤维非聚合物。授予Little的美国专利No.6,709,146涉及热动力学混合器和使用所述混合器的方法。简单地说,热动力学混合器具有混合室,所述混合室具有至少部分可拆卸(removable)和可更换(replaceable)的轴(shaft)突出部(projection),而不需要将突出部从轴上切割。在一个实施方案中,仅这样的突出部的尖部可拆卸和可更换而不需要这样的切割。在另一个实施方案中,进入混合室的轴突出部包括具有基本上网状面(substantiallyreticulatedface)的齿,所述基本上网状面形成偏转表面以使基本上所有遇到齿撞击的混合室颗粒以基本上外侧角(lateralangle)的入射偏离偏转表面(deflectingsurface)。授予Burns的美国专利No.4,764,412公开了使用具有围绕其垂直混合室的加热套(heatedjacket)的高速混合器来首先以1700rpm混合一组组分。停止高速混合器,并且在添加额外组分后,将混合器的旋转速度提高到3400rpm。以3400rpm的旋转速度运行高速混合器产生了热,所述热对于进一步加工混合物是有利的。由与本申请相同的发明人和另外的共同发明人提交的美国专利申请No.12/196,154涉及在药物制造领域应用热动力学复合(thermokineticcompounding)。热动力学复合是热动力学混合直至熔体共混的方法。通过热动力学复合制备的药物组合物或复合材料(composite)可根据本领域技术人员公知的方法进一步加工,包括但不限于热熔体挤出(hotmeltextrusion)、熔体造粒(meltgranulation)、模压成型(compressionmolding)、片剂压制(tabletcompression)、胶囊填充(capsulefilling)、膜包衣(film-coating)或注射成型(injectionmolding)为最终产品。一个实施方案涉及通过热动力学复合过程制备药物组合物的方法,所述组合物包含一种或更多种活性药物成分和一种或更多种可药用赋形剂。另一个实施方案涉及通过热动力学复合制备的包含一种或更多种API和一种或更多种可药用赋形剂的复合材料为最终产品。尽管在药物制造领域中应用热动力学复合相比于制药领域中已知的其他方法提供了显著的优点,但是在使用热动力学混合器使某些热敏或不耐热组分与某些非不耐热组分连续熔体共混时可能出现问题。共混这样的组分组合通常需要使用提高的轴速度或降低的轴速度以延长加工时间,以足以赋予充分加工的批次完全无定形性(amorphosity)。在某些情况下,这导致超过极限温度或不可接受的持续时间的热输入。批次因此经受不可接受的不耐热组分的降解,这是因为整个批次吸收的大量热导致不耐热组分热降解,而不是提高整体批次温度。基本上完全无定形性是药物制备和加工领域中公知的量度,在缺少基本上完全无定形性的组合物中,生物利用度可显著受损。发明简述本公开内容通过在包含不耐热组分的批次的单旋转连续运转(single,rotationallycontinuousoperation)中使用多级速度,出人意料地解决了与在热动力学混合器中共混某些热敏或不耐热组分有关的问题。本文中鉴定的是新热动力学混合器和混合方法,其可共混热敏或不耐热组分,同时使任何显著热降解最小化。特别地,本公开内容可用于加工包含不耐热组分的混合物,所述组分暴露于熔化温度或限定时间段的累积热输入导致显著降解。所得药物组合物具有提高的生物利用度和稳定性。此外,本文中公开的方法容易扩展到药物组合物的商业生产。本公开内容的一个实施方案是用于在高速混合器的混合室中连续共混和熔化自加热混合物的方法,其中在达到第一期望加工参数之后,将第一速度在加工中改变成第二速度。在另一个实施方案中,可保持第二速度直至达到最终加工参数,届时停止轴旋转并且从混合室中收回或喷出熔体共混批次用于进一步加工。在另一个实施方案中,可以在第二速度和停止轴旋转之间对轴旋转速度做出一次或更多次中间速度改变。决定轴速度改变的加工参数是预定的,并且可以感测和显示、计算、推测或以合理的确定性以其他方式确立,使得在高速混合器的混合室中批次的单旋转连续加工中做出速度改变。另一个实施方案是使用侵入到主加工体积中的轴延伸部或突出部的面部(facialportion)的形状、宽度和角度的变化来控制输送到延伸部或突出部的旋转轴能量转化成撞击延伸部或突出部的所述部分的颗粒内的热能。本发明人研究了包含不耐热组分的多种混合物在热动力学混合室中的熔体共混。本发明人出乎意料地发现,在含有不耐热组分的某些批次的单旋转连续运转中使用多级速度解决了超过批次的极限温度或过量热输入的问题。发明人还出乎意料地发现,改变轴延伸部或突出部的形状、宽度以及离开轴的轴线平面的角度提供了控制输送到颗粒的剪切的方法,其继而提供了对转化成热能的轴能量的控制,所述热能可用于软化或熔化热动力学混合室中颗粒的聚合物部分。本公开内容的一个实施方案是共混两种或更多种成分的组合物的方法,其中所述成分包含一种或更多种热敏或不耐热组分,其中所得组合物是无定形的、均质的(homogenous)、异质的(heterogenous)或异质均匀的(heterogeneouslyhomogenous),所述方法包括在热动力学混合室中混合所述成分,其中热动力学混合器轴以第一速度运行直至达到预定参数,此时将轴速度调节至第二速度持续第二时间段,其中混合加工在第一时间段和第二时间段之间基本上不间断。在本公开内容的另一个实施方案中,热动力学混合器轴以一个或更多个速度运行直至达到预定参数,此时将轴速度调节至不同的速度持续不同时间段,其中混合加工在两个或更多个时间段之间基本上不间断。这样的一个实施方案的一个实例是共混两种或更多种成分的组合物的方法,其中热动力学混合器轴以第一速度运行直至达到第一预定参数,此时将轴速度调节至第二速度持续第二时间段,其中混合加工在第一时间段和第二时间段之间基本上不间断,并且其中在第二时间段结束时,在达到预定参数后将轴的旋转速度从第二速度改变成第三速度持续第三时间段。在一个实施方案中,混合加工在第二时间段和第三时间段之间基本上不间断。在某些实施方案中,热敏或不耐热组分可包含一种或更多种活性药物成分,一种或更多种可药用赋形剂,或者一种或更多种可药用热敏聚合物。在另一些实施方案中,热敏或不耐热组分可包含一种或更多种活性药物成分和一种或更多种可药用赋形剂或热敏聚合物。在另一些实施方案中,活性药物成分和一种或更多种可药用赋形剂分别以约1∶2至1∶9的比例添加。在另一些实施方案中,活性药物成分和一种或更多种可药用热敏聚合物分别以约1∶2至1∶9的比例添加。在某些实施方案中,第二时间段可以是第一时间段的至少约5%、10%、15%、20%、25%或更多。在另一些实施方案中,与第一时间段期间的速度相比,第二时间段期间的速度提高约100转/分钟(RPM)、200RPM、300RPM、400RPM、500RPM、600RPM、700RPM、800RPM、900RPM、1000RPM、1100RPM、1200RPM、1300RPM、1400RPM、1500RPM、1600RPM、1700RPM、1800RPM、1900RPM、2000RPM、2100RPM、2200RPM、2300RPM、2400RPM、2500RPM或更多。例如,在一个实施方案中,第一速度大于1000RPM,并且第二速度比第一速度大200至400RPM。在另一个实施方案中,第一速度大于1000RPM,并且第二速度比第一速度大200至1000RPM。在另一些实施方案中,第一速度大于1000RPM,第二速度比第一速度大200至2500RPM。在一个实施方案中,第一时间段的结束基本上在混合室温度达到成分中的任何实质性组分(substantialcomponent)的剪切转变温度(sheartransitiontemperature)或者熔点之前。在另一个实施方案中,第一时间段的结束是预定时间段,并且在第一时间段结束时通过热动力学混合器自动改变成第二速度。在另一个实施方案中,第一时间段的结束基本上在混合室温度达到成分中活性药物成分的剪切转变温度之前。在另一个实施方案中,第一时间段的结束基本上在混合室温度达到成分中的赋形剂的剪切转变温度之前。在另一个实施方案中,第一时间段的结束基本上在混合室温度达到成分中的热敏聚合物的剪切转变温度之前。在一个实施方案中,第二时间段或任何随后时间段的结束基本上在活性药物成分经受显著热降解之前。在另一个实施方案中,第二时间段或任何随后时间段的结束基本上在赋形剂成分经受显著热降解之前。在另一个实施方案中,第二时间段或任何随后时间段的结束基本上在热敏聚合物成分经受大量热降解之前。在一个实施方案中,在第二时间段或任何随后时间段的结束时,成分的活性药物成分和赋形剂基本上是无定形的。在另一个实施方案中,在第二时间段或任何随后时间段的结束时,成分的活性药物成分和热敏聚合物基本上是无定形的。在另一些实施方案中,在达到最终加工参数之后,停止轴旋转并且从混合室中收回或喷出批次或复合材料用于进一步加工。在某些实施方案中,在批次或复合材料的至少一种组分的玻璃化转变温度(glasstransitiontemperature)下或低于所述玻璃化转变温度收回或喷出批次或复合材料。在另一些实施方案中,通过热熔体挤出、熔体造粒、模压成型、片剂压制、胶囊填充、膜包衣或注射成型进一步加工所述批次或复合材料。在另一些实施方案中,在RPM平台开始时,例如在批次或复合材料发生降解之前,收回或喷出批次或复合材料。在另一些实施方案中,在收回或喷出批次或复合材料之前调节RPM减速以生产更均匀的批次或复合材料。本公开内容的另一个实施方案涉及复合一种或更多种活性药物成分和至少一种聚合物可药用赋形剂以生产无定形的、均质的、异质的或异质均匀的组合物的方法,所述方法包括在室中以有效提高混合物温度的第一速度热动力学混合活性药物成分和至少一种聚合物可药用赋形剂,并且在温度低于混合物中的任何活性药物成分或聚合物可药用赋形剂的剪切转变温度的时间点,将混合器的旋转提高到第二速度以产生无定形的、均质的、异质的或异质均匀的组合物,其中实现所述提高而既不停止混合,也不打开所述室。在本公开内容的另一个实施方案中,所述方法包括在室中以有效提高混合物温度的一个或更多个速度热动力学混合,此时将轴速度调节至不同的速度持续不同时间段,并且在温度低于混合物中的任何活性药物成分或聚合物可药用赋形剂的剪切转变温度的时间点,将混合器的旋转提高到一个或更多个不同速度,其中实现所述提高而既不停止混合,也不打开所述室。本公开内容的某些实施方案涉及用于生产药物组合物的热动力学混合器,所述组合物包含一种或更多种热敏或不耐热组分。混合器的多个实施方案可包括以下中的一种或更多种以及以下的任意组合:(1)混合室,例如基本上圆柱形的混合室;(2)设置为穿过混合室的中心轴线的轴;(3)与所述轴连接的电动机,例如其有效赋予所述轴旋转运动;(4)来自所述轴并且与所述轴的长轴线垂直的一个或更多个突出部或延长部;(5)一个或更多个热传感器,例如附着于混合室的壁并且运行以检测混合室内部的至少一部分的热或温度;(6)变频装置(variablefrequencydevice),例如与所述电动机连接;(7)设置在所述混合室的壁中的门,例如其在程序运行期间打开时有效允许混合室的内容物从混合室出来;以及(8)电子控制器。在某些实施方案中,在热动力学混合器中保持吸湿条件。在另一些实施方案中,热动力学混合器设计为使批次加工期间的剪切最大化。在某些实施方案中,电子控制器与温度传感器、门和变频装置通讯(incommunication)。在一些实施方案中,电子控制器包含用户输入装置、定时器、配置成接收热动力学混合加工中的两个或更多个阶段的加工参数或预定参数的用户输入的电子存储装置(electronicmemorydevice)、以及显示器。在一个实施方案中,加工参数或预定参数保存在存储装置中并且显示在用于加工运行(processrun)的一个或更多个阶段的监控器上。在某些实施方案中,当加工运行的阶段期间满足了一个预定参数时,电子控制器自动将加工运行移至随后的阶段。在另一些实施方案中,混合室的内部衬有内部衬片(interiorlinerpiece)。所述衬片可由使加工期间批次的任何黏性最小化的材料制成,例如不锈钢和其他这样的钢合金、钛合金(例如,氮化或含氮化物的肽),以及耐磨损和耐热的聚合物(例如,)。在本公开内容的一个实施方案中,温度传感器中的至少一个检测红外线辐射,例如其中辐射的水平作为温度在显示器上输出。在另一些实施方案中,预定参数可以是以下的任何一种或组合:温度、温度变化速率、轴旋转速度(例如,加速和减速的速率)、电动机的电流安培数(amperagedraw)、阶段的时间、或者批次或复合材料收回或离开的速率。本领域技术人员将能够通过常规实验改变每个以下参数以获得具有期望特性的批次或复合材料。在另一个实施方案中,输出显示可以是以下的任意一种或组合:室温度、电动机每分钟转数、电动机的电流安培数或循环经过时间。在本公开内容的某些实施方案中,来自轴的一个或更多个突出部或延伸部包含基部和端部,并且例如,端部可从基部上拆卸并且基部可从轴上拆卸。在另一些实施方案中,热动力学混合器中的突出部或延伸部可更换,例如,基于磨损和撕裂或不同批次参数。在一个实施方案中,来自轴的一个或更多个突出部或延伸部包含一个或更多个主面部,其宽度为至少约0.75英寸,与轴的轴线平面的角度为15至80度。在另一些实施方案中,来自轴的一个或更多个突出部或延伸部包含一个或更多个主面部,其宽度为至少约0.80英寸、0.85英寸、0.90英寸、0.95英寸、1.0英寸、1.1英寸、1.2英寸、1.3英寸、1.4英寸、1.5英寸、1.6英寸、1.7英寸、1.8英寸、1.9英寸、2.0英寸、2.1英寸、2.2英寸、2.3英寸、2.4英寸、2.5英寸、2.6英寸、2.7英寸、2.8英寸、2.9英寸、3.0英寸、3.1英寸、3.2英寸、3.3英寸、3.4英寸、3.5英寸、3.6英寸、3.7英寸、3.8英寸、3.9英寸、4.0英寸、4.1英寸、4.2英寸、4.3英寸、4.4英寸、4.5英寸、4.6英寸、4.7英寸、4.8英寸、4.9英寸、5.0英寸或更大,与轴的轴线平面的角度为约15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75或80度。在某些实施方案中,来自轴的一个或更多个突出部或延伸部控制输送到突出部或延伸部的旋转轴能量转化成撞击突出部的颗粒内的热能。在另一些实施方案中,设计来自轴的一个或更多个突出部或延伸部的这些尺寸以提高批次中耐剪切颗粒群的剪切特性,例如以产生基本上无定型的复合材料。在某些实施方案中,设计来自轴的一个或更多个突出部或延伸部的尺寸以产生至少约60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%无定形的复合材料。附图中多个视图的简述以下附图形成了本说明书的一部分,并且被包含以进一步展示本公开内容的某些方面。通过结合本文中给出的一些具体实施方案的详细描述来参考这些图中的一个或更多个,可以更好地理解本公开内容。图1.热动力学混合器组件的视图。图2.热动力学混合器的分解图(explodedview)。图3.热动力学混合室的轴径向剖视图(cutawayview)。图4.热动力学混合室的分解图。图5.批次感测的温度、以RMP为单位的轴旋转速度和电动机电流安培数的分析,其作为对任何时刻随着一个旋转轴速度进入批次的能量输入的成正比的量度。图6.批次感测的温度、以RMP为单位的轴旋转速度和电动机电流安培数的分析,其作为与任何时刻随着两个旋转轴速度进入批次的能量输入成正比的量度。图7.两个或更多个旋转轴速度的热动力学混合器加工的框图。图8.现有技术轴延伸部主面部的横截面。图9.与轴的轴线平面具有约15度角度的轴延伸部主面部的横截面。图10.与轴的轴线平面具有约30度角度的轴延伸部主面部的横截面。图11.与轴的轴线平面具有约45度角度的轴延伸部主面部的横截面。图12.与轴的轴线平面具有约60度角度的轴延伸部主面部的横截面。图13.轴延伸部主面部的横截面的替代设计。图14.轴延伸部主面部的横截面的替代设计。图15.轴延伸部主面部的横截面的替代设计。图16.轴延伸部主面部的横截面的替代设计。图17.轴延伸部主面部的横截面的替代设计。图18.轴延伸部主面部的横截面的替代设计。图19.示出了内部衬片的热动力学混合器的分解图。图20.与混合室内表面相互作用的轴延伸部顶面的一般侧视图。图21.具有可变顶面路径长度的轴延伸部的透视图。图22.轴延伸部前面(frontface)的替代设计。发明详述尽管下文中详细讨论了制备和使用本公开内容多个实施方案,但是应理解的是本公开内容提供了可体现在很多种不同的情况下的许多创造性构思。本文中讨论的特定方面和实施方案仅是以制备和使用本公开内容的方式举例说明,而不是限制本公开内容的范围。为了有助于理解本公开内容,下文中定义了若干术语。本文中定义的术语具有本公开内容相关领域普通技术人员通常理解的含义。没有数量词修饰的名词表示一个/种或更多个/种。对于本文中记载的值和范围,术语“约”旨在包括指出的数字之上和之下的变化,所述变化可以与指出的数字取得基本相同的结果。在本公开内容中,多种指出的范围中的每一个旨在是连续的,使得包括每个范围指出的最小值和最大值之间的每个数值参数。例如,约1至约4的范围包括约1、1、约2、2、约3、3、约4和4。本文中使用术语来描述本公开内容的一些具体实施方案,但是其使用不限制本公开内容,除了在权利要求中所概述的。本文中使用的术语“热动力学复合”或“TKC”是指热动力学混合直至熔体共混的方法。TKC也可以描述为热动力学混合加工,其中有时在早于团聚的点结束加工。本文中使用的术语“主面部”是指轴延伸部的“顶面”。轴延伸部的顶面是朝向热动力学混合器混合室内壁的面。本文中使用的术语“剪切转变温度”是指进一步的能量输入不导致温度立即升高的点。如本文使用的,短语“均质的、异质的或异质均匀的复合材料或无定形复合材料”是指可以使用TKC方法制备的多种组合物。本文中使用的术语“异质均匀组合物”是指具有在整个体积中均匀且一致地分布的至少两种不同材料的材料组合物。本文中使用的术语“生物利用度”的含义为在向身体施用后靶组织可利用药物的程度。差的生物利用度是药物组合物(特别是包含非高度可溶性活性成分的那些)的开发中遇到的显著问题。在某些实施方案(例如蛋白质制剂)中,蛋白质可以是水溶性的、溶解性差的、非高度可溶的或不溶的。技术人员将认识到,多种方法可用于提高蛋白质的溶解度,例如使用不同溶剂、赋形剂、载体、形成融合蛋白、氨基酸序列的靶向控制、糖基化、脂化(lipidation)、降解、与一种或更多种盐组合以及添加多种盐。本文中使用的短语“可药用”是指一般在向人施用时不产生变应性或类似不良反应的分子实体、组合物、材料、赋形剂、载体等。本文中使用的术语“活性药物成分”或“API”可与术语“药品”、“药物产品”、“药物”、“液体”、“生物制品(biologic)”或“活性成分”互换。本文使用的“API”是旨在在诊断、治愈、减轻、治疗或预防疾病中提供药理活性或其他直接效应或者影响人或其他动物身体的结构或任何功能的任何组分。在某些实施方案中,API的水溶解性可以是差的溶解性。可用于本公开内容的API的实例包括但不限于抗生素、镇痛剂、疫苗、抗惊厥剂、抗糖尿病剂、抗真菌剂、抗肿瘤剂、抗帕金森病剂、抗风湿剂、食欲抑制剂、生物应答调节剂、心血管剂、中枢神经系统刺激剂、避孕剂、膳食补充剂、维生素、矿物质、脂质、糖类、金属、氨基酸(及前体)、核酸及前体、造影剂、诊断剂、多巴胺受体激动剂、勃起功能障碍药、生育剂(fertilityagent)、胃肠剂、激素、免疫调节剂、抗高钙血症剂、肥大细胞安定剂、肌肉松弛剂、营养剂、眼用剂、骨质疏松剂、心理治疗剂、拟副交感神经剂(parasympathomimeticagent)、副交感神经阻滞剂(parasympatholyticagent)、呼吸系统剂(respiratoryagent)、镇静催眠剂、皮肤和黏膜剂、戒烟剂、类固醇、交感神经阻滞剂(sympatholyticagent)、尿路剂(urinarytractagent)、子宫松弛剂、阴道剂、血管舒张药、抗高血压剂、甲亢剂(hyperthyroid)、抗甲亢剂、平喘剂和眩晕剂。在某些实施方案中,API是水溶性差的药或具有高熔点的药。API可以以其一种或更多种可药用盐、酯、衍生物、类似物、前药和溶剂合物的形式存在。本文中使用的“可药用盐”应理解为意指通过酸和碱的相互作用形成的化合物,酸的氢原子被碱的阳离子替代。可药用盐的非限制性实例包括硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐(glucaronate)、蔗糖盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和扑酸盐(pamoate)。用于定义离子型盐的另一种方法可以是酸官能团,例如羧酸官能团,以及可药用无机或有机碱。碱的非限制性实例包括但不限于:碱金属(例如钠、钾和锂)的氢氧化物;钙和镁的氢氧化物;其他金属(例如铝和锌)的氢氧化物;氨;以及有机胺,例如未取代或羟基取代的一烷基胺、二烷基胺、或三烷基胺;二环己胺;三丁胺;吡啶;N-甲基-N-乙胺;二乙胺;三乙胺;一(2-羟基-低级烷基胺)、二(2-羟基-低级烷基胺)、或三(2-羟基-低级烷基胺),例如一(2-羟乙基)胺、二(2-羟乙基)胺、或三(2-羟乙基)胺、2-羟基-叔丁胺、或三-(羟甲基)甲胺、N,N-二低级烷基-N-(羟基低级烷基)-胺(例如N,N-二甲基-N-(2-羟乙基)胺)或三-(2-羟基乙基)胺;N-甲基-D-葡糖胺;以及氨基酸(例如精氨酸、赖氨酸)等。多种施用途径可用于将API递送至有需要的患者中。所选择的特定途径取决于所选择的特定药物、患者的体重和年龄、以及治疗效果所需的剂量。药物组合物可以方便地以单位剂型存在。适合于根据本公开内容使用的API及其可药用盐、衍生物、类似物、前药和溶剂合物可以单独施用,但是一般与根据预期施用途径和标准药物实践所选择的合适的药用赋形剂、稀释剂或载体混合施用。API可以以多种应用形式使用,包括作为片剂、胶囊剂或混悬剂经口递送;肺部和鼻递送;作为乳剂、软膏剂或乳膏剂的表面递送;经皮递送;以及作为混悬剂、微乳剂或储库(depot)的肠胃外递送。本文中使用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内或输液施用途径。可用于本发明公开的组合物和复合材料同时本身潜在的具有一些活性的赋形剂和辅料(例如,抗氧化剂)在本申请中通常定义为增强活性成分的效率和/或效力的化合物。还可能的是在给定溶液中具有超过一种活性成分,使得形成的颗粒包含超过一种活性成分。如指出的,赋形剂和辅料可用于增强API的效力和效率。可包含的化合物的非限制性实例是黏合剂、冷冻保护剂、冻干保护基、表面活性剂、填充剂、稳定剂、聚合物、蛋白酶抑制剂、抗氧化剂和吸收增强剂。可以选择赋形剂以通过提高流动或生物利用度来改变活性成分的预期用途,或者控制或延缓API的释放。具体的非限制性实例包括:蔗糖、海藻糖、Span80、Tween80、Brij35、Brij98、Pluronic、蔗糖酯(sucroester)7、蔗糖酯11、蔗糖酯15、月桂基硫酸钠、油酸、月桂醇聚醚(laureth)-9、月桂醇聚醚-8、月硅酸、维生素ETPGS、Gelucire50/13、Gelucire53/10、Labrafil、二棕榈酰磷脂酰胆碱、乙醇酸及盐、脱氧胆酸及盐、夫西地酸钠、环糊精、聚乙二醇、labrasol、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和泰洛沙泊(tyloxapol)。使用本公开内容的方法,可以改变活性成分的形态,得到高度多孔的微粒和纳米颗粒。可用于本发明中公开的组合物和复合材料的示例性热黏合剂包括但不限于:聚环氧乙烷;聚环氧丙烷;聚乙烯吡咯烷酮;聚乙烯吡咯烷酮-共-乙酸乙烯酯;丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物;聚乙烯;聚己内酯;聚乙烯-共-聚丙烯;烷基纤维素,例如甲基纤维素;羟基烷基纤维素,例如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丁基纤维素;羟基烷基烷基纤维素,例如羟乙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素;淀粉、果胶;多糖,例如西黄蓍胶、阿拉伯胶、瓜尔豆胶和黄原胶。黏合剂的一个实施方案是聚(环氧乙烷)(PEO),其可从例如以下公司商购:DowChemicalCompany,所述公司以POLYOX.TM.商标销售PEO,其示例性级别可包括重均分子量为约200,000、1,000,000和2,000,000的WSRN80。合适的PEO级别也可以通过含固定浓度PEO的溶液的黏度来表征,例如:可需要或不需要增塑剂的合适的热黏合剂包括例如Eudragit.TM.RSPO、Eudragit.TM.S100、KollidonSR(聚(乙酸乙烯酯)-共-聚(乙烯吡咯烷酮)共聚物)、Ethocel.TM.(乙基纤维素)、HPC(羟丙基纤维素)、乙酸丁酸纤维素、聚(乙烯吡咯烷酮)(PVP)、聚(乙二醇)(PEG)、聚(环氧乙烷)(PEO)、聚(乙烯醇)(PVA)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙基纤维素(EC)、羟乙基纤维素(HEC)、羧甲基纤维素钠(CMC)、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(GAMMA)、C-5或60SH-50(Shin-EtsuChemicalCorp.)、邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)、偏苯三酸乙酸纤维素(celluloseacetatetrimelletate,CAT)、聚(乙酸乙烯酯)邻苯二甲酸酯(PVAP)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、聚(甲基丙烯酸酯丙烯酸乙酯)(1∶1)共聚物(MA-EA)、聚(甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸甲酯)(1∶1)共聚物(MA-MMA)、聚(甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸甲酯)(1∶2)共聚物、EudragitL-30-D.TM.(MA-EA,1∶1)、EudragitL-100-55.TM.(MA-EA,1∶1)、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、Coateric.TM.(PVAP)、Aquateric.TM.(CAP)和AQUACOAT.TM.(HPMCAS)、聚己内酯、淀粉、果胶;多糖,例如西黄蓍胶、阿拉伯胶、瓜尔豆胶和黄原胶。稳定且非增溶载体还可包含多种功能性赋形剂,例如:亲水聚合物、抗氧化剂、超级崩解剂、表面活性剂(包括两亲性分子)、润湿剂、稳定剂、延缓剂(retardant)、类似功能赋形剂或其组合,以及增塑剂(包括柠檬酸酯、聚乙二醇、PG、三乙酸甘油酯(triacetin)、邻苯二甲酸二乙酯、蓖麻油),以及本领域技术人员已知的其他赋形剂。挤出材料还可包含:酸化剂、吸附剂、碱化剂、缓冲剂、着色剂、矫味剂、甜味剂、稀释剂、遮光剂、络合剂、香料、防腐剂或其组合。可以包含在本文中公开的复合材料或组合物中的可以是初级或次级聚合物载体的示例性亲水聚合物包括聚(乙二醇)(PVA)、聚乙二醇-聚丙二醇(例如,POLOXAMER.TM.)、卡波姆、聚卡波菲(polycarbophil)或壳聚糖(chitosan)。用于本公开内容的亲水性聚合物还可包括:羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、天然树胶(例如瓜尔豆胶、阿拉伯胶、西黄蓍胶或黄原胶)和聚维酮中的一种或更多种。亲水性聚合物还包括:聚环氧乙烷、羧甲基纤维素钠、羟乙基甲基纤维素、羟甲基纤维素、羧聚乙烯(carboxypolymethylene)、聚乙二醇、藻酸、明胶、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚膦嗪(polyphosphazine)、聚唑烷(polyoxazolidine)、聚(羟烷基羧酸)、角叉菜胶海藻盐(carrageenatealginates)、卡波姆(carbomer)、海藻酸铵、海藻酸钠或其混合物。“立即释放(immediaterelease)”意指一旦释放开始,活性剂经过数秒至不超过约30分钟的时间释放到环境中,并且释放在施用后不超过约2分钟内开始。立即释放并不表现出药物释放的显著延迟。“迅速释放(rapidrelease)”意指一旦释放开始,活性剂经过1-59分钟或者0.1分钟至三小时的时间释放到环境中,并且释放可以在施用后数分钟开始释放,或者在施用后延迟时间(滞后时间(lagtime))结束后开始释放。本文中使用的“持续释放(extendedrelease)”曲线(profile)采用了药物科学领域广泛承认的定义。持续释放剂型将以基本上恒定的速率经过延长的时间段释放药物(即,活性剂或API),或者基本上恒定量的药物将经过延长的时间段增量地释放。与常规药物剂型(例如,溶液剂或迅速释放的常规固体剂型)中存在的药物相比,持续释放片剂一般导致给药频率降低至少2倍。“控制释放(controlledrelease)”意指活性剂经过约8小时至约12小时、16小时、18小时、20小时、1天或超过1天的时间释放到环境中。“缓释释放(sustainedrelease)”意指活性剂持续释放以保持施用装置的对象的血液或靶组织中恒定的药物水平。关于药物释放的“控制释放”包括术语“持续释放”、“延长释放(prolongedrelease)”、“缓释释放(sustainedrelease)”或“缓慢释放(slowrelease)”,如这些术语在药物科学中使用的。控制释放可以在施用后数分钟开始释放,或者在施用后延迟时间(滞后时间)结束后开始释放。缓慢释放剂型是提供缓慢的药物释放速率,使得药物缓慢并且大致连续地释放例如3小时、6小时、12小时、18小时、1天、2天或更多天、1周、2周或更多周的时间的剂型。本文中使用的术语“混合释放”是指包括一种或更多种活性药物成分的两种或更多种释放曲线的药剂。例如,混合释放可以包括立即释放部分和持续释放部分,其各自可具有相同的API或各自可具有不同的API。定时释放(timedrelease)剂型是在如从开始暴露于使用环境的时刻开始测量的预定时间段后开始释放药物的剂型。“靶向释放(targetedrelease)”剂型一般是指口服剂型,其被设计为将药物递送到对象的胃肠道的特定部分。示例性靶向剂型是肠剂型,其将药物递送到中至下肠道但是不进入对象的胃或口(mouth)中。其他靶向剂型可以递送到胃肠道的其他部分,例如胃、空肠、回肠、十二指肠、盲肠、大肠、小肠、结肠或直肠。“延迟释放(delayedrelease)”意指药物的初始释放发生在约延迟(或滞后)时间结束之后。例如,如果来自持续释放组合物的药物释放延迟两小时,则药物的释放在组合物或剂型向对象施用后约2小时开始。一般地,延迟释放与立即释放相反,立即释放中药物的释放在施用后不超过数分钟开始。因此,来自特定组合物的药物释放曲线可以是延迟的持续释放或延迟的迅速释放。“延迟持续(delayed-extended)”释放曲线是其中药物的持续释放在初始延迟时间结束后开始。“延迟迅速(delayed-rapid)”释放曲线是其中药物的迅速释放在初始延迟时间结束后开始。脉冲释放(pulsatilerelease)剂型是提供高活性成分浓度的脉冲,并散布有低浓度谷(trough)的剂型。包含两个峰的脉冲曲线可描述为“双峰(bimodal)”。超过两个峰的脉冲曲线可描述为多峰(multi-modal)。假一级(pseudo-firstorder)释放曲线是近似于一级释放曲线的曲线。一级释放曲线表征这样的剂型释放曲线,其每单位时间释放恒定百分比的初始药物载量(drugcharge)。假零级释放曲线是近似于零级释放曲线的曲线。零级释放曲线表征这样的剂型释放曲线,其每单位时间释放恒定量的药物。本文中公开的所得复合材料或组合物也可以配制成使配制的水溶性差的药物表现出增强的溶出速率。以下是具有稳定释放曲线的组合物或制剂的实例。制备具有相同配方的两种片剂。第一种片剂在第一组条件下储存一天,第二片剂在相同的第一组条件下储存4个月。在1天储存期后确定第一种片剂的释放曲线,在4个月的储存期后确定第二种片剂的释放曲线。如果第一种片剂的释放曲线与第二种片剂的释放曲线大致相同,则认为片剂/膜制剂具有稳定释放曲线。以下是具有稳定释放曲线的组合物或制剂的另一个实例。制备各自包含根据本公开内容的组合物的片剂A和B,以及制备各自包含不根据本公开内容的组合物的片剂C和D。片剂A和C各自在第一组条件下储存一天,片剂B和D各自在相同的第一组条件下储存三个月。在1天储存期后确定片剂A和C各自的释放曲线,并且分别称为释放曲线A和C。在三个月的储存期后确定片剂B和D各自的释放曲线,并且分别称为释放曲线B和D。释放曲线A和B之间的差异与释放曲线C和D之间的差异一样量化。如果释放曲线A和B之间的差异小于释放曲线C和D之间的差异,则认为片剂A和B提供了稳定或更稳定的释放曲线。特别地,TKC方法可用于以下一种或更多种药物应用。一种或更多种API的分散体,其中所述API是小有机分子、蛋白质、肽或多核苷酸,所述分散体在聚合物和/或非聚合物可药用材料中,用于将API通过经口、经肺、肠胃外、经阴道、经直肠、经尿道、经皮或表面递送途径递送至患者。一种或更多种API的分散体,其中所述API是小有机分子、蛋白质、肽或多核苷酸,所述分散体在聚合物和/或非聚合物可药用材料中,用于通过提高API的生物利用度、延长API的释放、将API的释放靶向胃肠道的特定部位、延迟API的释放或产生API的脉冲释放系统来改善API的经口递送。一种或更多种API的分散体,其中所述API是小有机分子、蛋白质、肽或多核苷酸,所述分散体在聚合物和/或非聚合物可药用材料中,用于产生生物可蚀性、生物可降解或受控释放的植入递送装置。通过在低温下处理非常短的持续时间来生产不耐热API的固体分散体。通过在低温下处理非常短的持续时间来生产不耐热聚合物和赋形剂中API的固体分散体。使小有机API无定形,同时分散在聚合物、非聚合物或组合赋形剂载体系统中。干研磨结晶API以降低块状材料(bulkmaterial)的粒径。利用可药用溶剂湿研磨结晶API以降低块状材料的粒径。利用与结晶API具有有限的可混合性的一种或更多种熔融药物赋形剂熔化研磨结晶API以降低块状材料的粒径。在聚合物或非聚合物赋形剂的存在下研磨结晶API以产生有序混合物(orderedmixture),其中细药物颗粒黏附在赋形剂颗粒的表面和/或赋形剂颗粒黏附在细药物颗粒的表面。产生用于后加工(例如,研磨和过筛)的两种或更多种药物赋形剂的异质均匀复合材料或无定形复合材料,其随后用于本领域技术人员公知的二次制药操作,例如,膜包衣、制片(tableting)、湿造粒和干造粒、碾压(rollercompaction)、热熔体挤出、熔体造粒、模压成型、胶囊填充和注射成型。产生先前被认为是不可混合的两种或更多种药物材料的单相可混合复合材料用于二次加工步骤,例如熔体挤出、膜包衣、制片和造粒。预塑化聚合物材料,其随后用于膜包衣或熔体挤出操作。使结晶或半结晶药物聚合物无定形,其可用作API的载体,其中无定形特征提高了API-聚合物复合材料的溶出速率、API-聚合物复合材料的稳定性和/或API与聚合物的可混合性。使工程化颗粒解聚和分散在聚合物载体中而不改变工程化颗粒的特性。粉末形式的API与一种或更多种药物赋形剂简单共混。不使用加工助剂生产包含一种或更多种高熔点API和一种或更多种不耐热聚合物的复合材料。使着色剂或乳浊剂均匀分散在聚合物载体或赋形剂共混物中。在本公开内容优选实施方案的以下详细描述中,参考了附图中的图,其中不同图中相同的数字是指相同或类似部分。本公开内容涉及新热动力学混合器和混合方法,其可共混热敏或不耐热组分而没有大量热降解。特别地,本公开内容可用于加工包含不耐热组分的混合物,所述不耐热组分暴露于熔化温度或限定时间段的累积热输入导致降解。本公开内容的一个实施方案涉及用于在高速热动力学混合器的混合室中将自加热混合物连续熔体共混的方法,其中在达到第一期望或预定加工参数之后,将第一速度在加工中改变成第二速度。在另一些实施方案中,在达到第二期望或预定加工参数后,将第二速度在加工中改变成第三速度。额外的速度改变也在本公开内容的范围内,如通过生产期望组合物或复合材料所需的若干期望或预定加工参数所指示的。该方法尤其适合于通过在多级速度下于低温处理非常简短的持续时间来生产不耐热API的固体分散体,通过在多级速度下于低温处理非常简短的持续时间来生产不耐热聚合物和赋形剂中API的固体分散体,通过在多级速度下于低温处理非常简短的持续时间来生产不耐热赋形剂中API的固体分散体,以及通过在多级速度下于低温处理非常简短的持续时间来生产热敏聚合物的固体分散体。一个实施方案是在一个批次的热动力学加工中使用两种或更多种不同速度,以降低达到批次的一部分的剪切转变温度之后所需的加工时间。另一个实施方案是在批次的热动力学加工中使用两种或更多种不同速度以降低批次达到某温度后所需的加工时间,在所述温度之后,通过与轴延伸部和/或混合室的内表面的摩擦接触产生的大量热导致所述批次的一种或更多种组分热降解,并且降低速度。另一个实施方案是在一个批次的热动力学加工中使用两种或更多种不同速度以降低批次达到某温度后所需的加工时间,在所述温度之后,通过与轴延伸部和/或混合室的内表面的摩擦接触产生的大量热不导致批次整体温度升高。另一个实施方案提供了使用两种速度的热动力学加工方法,以降低如此加工的批次的不耐热或热敏聚合物或组分的热降解。在一个实施方案中,高速混合器混合室中批次的至少一部分包含热敏或不耐热组分,必须基本上防止或限制其暴露于极限温度或者经过限定时间段的极限累积热,以获得热敏或不耐热组分的可接受降解的熔体共混批次。在该实施方案中,在加工开始和结束之间进行至少一次速度改变,以使得不超过极限温度或极限热输入,从而保存组合物或复合材料中的热敏或不耐热组分。不耐热组分包括但不限于不耐热的API、赋形剂或聚合物。热敏聚合物包括但不限于尼龙、聚对苯二甲酸丙二醇酯(polytrimethyleneterephthalate)、聚丁烯-1、聚对苯二甲酸丁二醇酯(polybutyleneterephthalate)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(polyethyleneterephthalate)、聚烯烃(例如聚丙烯和高密度或低密度聚乙烯),及其混合物或共聚物,所述聚合物可受制于表面和本体聚合物缺陷和挤出限制。其他热敏聚合物包括聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚缩醛、聚离聚物(polyionomer)、EVA共聚物、醋酸纤维素、硬聚氯乙烯和聚苯乙烯或其共聚物。根据聚合物的公知降解温度,可以通过将批次的感测温度保持在可接受范围内来选择用于这样的热敏聚合物的所公开方法中的极限温度,例如约5、10、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100摄氏度,本领域已知从所述温度开始热敏聚合物的期望加工参数开始发生降解。本公开内容的一个实施方案是用于在高速混合器的混合室中连续共混和熔化自加热混合物的方法,其中在达到第一期望或预定加工参数之后,将第一速度在加工中改变成第二速度。在一个实施方案中,保持第二速度直至达到最终期望或预定加工参数,届时停止轴旋转并且从混合室中收回或喷出熔体共混批次用于进一步加工。在改变成第二速度和停止轴旋转之间轴以一个或更多个中间旋转速度工作。决定轴速度改变的加工参数是预定的,并且可以感测和显示、计算、推测或以合理的确定性以其他方式确定,使得在高速混合器的混合室中批次的单旋转连续加工期间做出速度改变。加工参数包括但不限于温度、电动机RPM、电流安培数和时间。本公开内容还涉及热动力学混合器,其可共混热敏或不耐热组分,而没有大量热降解。热动力学混合器的一个实施方案具有高马力电动机,其驱动具有齿样突出部(teeth-likeprotrusion)的水平轴旋转,所述齿状突出部沿着所述轴的旋转轴线法向向外延伸。轴与驱动电动机连接。轴的包括突出部的部分包含在发生复合操作的密闭容器中,即热动力学混合室。轴的高旋转速度加上轴突出部的设计赋予加工材料动能。温度传感器感测热动力学混合室中的温度。一旦感应到了设定温度,将第一速度改变成第二速度。图1示出了公开的热动力学混合器组件的一个实施方案的视图。温度传感器20与热动力学混合室MC连接。温度传感器20为可编程逻辑控制器20a提供信息,其显示在可编程逻辑控制器显示器20b上。驱动电动机15控制通过混合室MC的轴的旋转速度。驱动电动机15受变频驱动器20c控制。变频驱动器20c也为可编程逻辑控制器20a提供信息,其显示在可编程逻辑控制器显示器20b上。当满足期望加工参数时,可编程逻辑控制器20a向变频驱动器20c发信号以改变提供给驱动发动机15的电功率的频率。驱动电动机15改变轴的轴速度。温度传感器20可以是批次组分发出的辐射的传感器。图2示出了热动力学混合器的一个实施方案的分解图。框架1支撑相关部件以使得轴组件2插入在通过端板3的轴孔和穿过端板4的进料螺杆孔的轴线中,两个端板限定了混合室圆柱体的封闭端,圆柱体的底部由下壳体5的内表面限定。下壳体5包含在卸料门(dischargedoor)6工作期间关闭的释放开口(dropoutopening)。上壳体7包含混合室内表面圆柱体的上部。进料壳体8适合于允许将材料供给至轴组件的进料螺杆,与进料螺杆的旋转相结合,使得这些材料从外部进料强制压缩到混合室中。门6可绕卸料门枢转销(pivotpin)9旋转关闭。端板3具有附着于其上的齿条(rack)和小齿轮柱体(pinioncylinder)18,其间设置有垫片10。在壳体7的顶部安转有支架11,其支撑用于混合室的红外线温度传感器20。门保护装置(doorguard)12保护有时候高温的门6免于人与释放材料的意外接触。旋转保护装置13和驱动偶联保护装置14防止人操作者在操作期间与旋转部件接触。驱动电动机15优选为具有足够功率来实施所公开操作的电动机。轴台(pillowblock)16和17支撑轴组件2。在系统的一个实例中,其中在混合室和/或驱动电动机中测量决定轴速度改变的加工参数,图7示出了所公开方法的方块流程图(blockflowdiagram),其中混合室MC通过轴连接至驱动电动机42,其中变频驱动器41控制驱动电动机42的旋转速度。在某些实施方案中,轴速度可以是0至5000RPM。另外,根据所公开的方法,可编程逻辑控制器40使用变频驱动器41决定旋转轴速度并进行改变。可编程逻辑控制器40包含用户输入的设定点(setpoint),用于确定改变驱动电动机42中旋转轴速度的需要以及向变频驱动器41发送指令以在添加至混合室中的批次负载的旋转加工之后改变该速度。可编程逻辑控制器可并入含存储器的微处理器,所述存储器并入适于在达到用户依赖由驱动电动机42和/或混合室MC传送的传感器数据输入的设定点之后作用的控制程序,并且包含用户界面例如可编程逻辑控制器显示器,用户用其观察由驱动电动机42和/或混合室MC传送的运转时间和传感器温度。可编程逻辑控制器任选地包含方法,用户在考虑预定加工参数(例如,运转时间)之后或在将预定加工参数与由驱动电动机42和/或混合室MC传送的传感器数据(例如,批次温度、电流安培数和轴速度)输送的传感器数据比较之后使用所述方法来直接改变电动机轴速度。可编程逻辑控制器任选地包含在微处理器以预定、储存的加工参数(例如,运转时间)运转或在将预定、储存的加工参数与由驱动电动机42和/或混合室MC传送的传感器数据(例如,批次温度、电流安培数和轴速度)输送的传感器数据比较之后改变电动机轴速度的自动控制方法。图3和4中示出了用于所公开方法的热动力学混合器的一个实施方案的部件的描述。图3示出了用于本公开内容热动力学混合器的混合室MC的轴径向剖视图,半件5和7结合形成圆柱形混合腔,轴23在室的轴长上沿旋转方向24旋转。轴延伸部30从其在轴23上的可拆卸连接延伸至接近内表面19的位置。轴延伸部30包含顶面22和前面21。颗粒26a-26e示出了所述颗粒在轴突出部30和内表面27上的撞击,所述撞击通过这样的撞击产生的剪切导致颗粒粉碎和/或摩擦加热。另外,图4是图3中所示延伸部和混合室的分解图,其中各自具有顶面22和前面21的轴延伸部30a、30b和30c限定在可替换齿上,所述可替换齿适合于通过螺栓33固定在足部31。部分31适合于通过部分31的底部32在槽35处可更换地固定至轴23(从电动机轴37继续)。图4表明当颗粒遇到轴延伸部30a至30c时其一般在方向38上移动。示出的轴延伸部30a具有前面21,其相对于轴延伸部30b和30c的前面有效对齐。对于典型批次加工,用户首先选择两种组分,所述组分可包含例如不耐热API和聚合物赋形剂。用户然后凭经验确定两种组分的剪切转变温度。用户将在可编程逻辑控制器中设定加工参数(温度、RPM、电流安培数和时间)以在适合于组分的剪切转变温度时从第一速度改变至第二速度。用户输入的任何设定值均可用作第二速度时间段之后的停止点。图5示出本公开内容方法和使用基本上单一轴速度的热动力学混合方法之间的某些潜在差异。图5示出了批次感测温度、以RPM为单位的轴旋转速度以及在加工的任何时刻输入到批次中的能量成正比量度的电极电流安培数的图。作为一个具体实例,热动力学加工以下组合物以形成灰黄霉素∶PVP(1∶2比)的批次,批次大小为60克。灰黄霉素代表不耐热API。PVP代表赋形剂。一系列的三个测试示出在图5中并且在结构与图3和图4所示类似的热动力学混合器中进行,其中前面21在向前旋转方向上突出且横向宽度为约1.0英寸,并且保持以约30度离开通过前面21的前缘从轴23的轴线伸出的平面且高度为约2.5英寸。图5中的批次在热动力学自加热条件下加工,其中使用基本单一轴速度。y轴适用于温度(值乘以10)和以RPM为单位的轴速度(值乘以30)。x轴上的时间以0.1秒为增量。如果该批次的组合物在显著高于图5所示速度的旋转轴速度(即,2500RPM或更高)下热动力学混合,最终产品的检查示出是不可接受的结晶和不充分无定形。该结果是本领域技术人员预料之外的。热动力学混合领域教导了更高的轴速度来确保更好的混合,但是其在这些材料的更高轴速度下并没有发生。当在较低旋转轴速度下如图5中所示加工实例批次组合物时,最终产品的检查表明其是充分无定形的且生物利用度充分。但是,发生了不耐热API的不可接受的热降解,其导致所述批次不可接受。在图5中,在零时间,电流安培数立即提高到35安培(图上1050)。批次的喷出为约17.6秒,或者在RPM急剧降低时。旋转轴速度设定为1800RPM,并且在开始的约2秒内达到所述速度。在约7秒内,批次温度达到260°F,赋形剂的剪切转变温度。高于所述剪切转变温度,赋形剂的剪切抗性急剧降低,并且通过颗粒和熔融材料撞击突出部表面和混合室内表面输入到批次中能量随后也大幅降低(当批次温度达到剪切转变温度时,电流安培数降低至约一半)。从约7秒到约16秒,在批次持续吸收大量能量的同时组合物的批次温度没有升高。这种并未导致温度升高的能量转变成不耐热或热敏组分的热降解。该测试一般性确认了一旦热动力学熔体共混批次中的显著量组分(即大于5重量%、10重量%、20重量%、或30重量%)达到其剪切转变温度或熔点,整个批次吸收的大量热导致不耐热或热敏组分的热降解,而不是升高整个批次温度。这明显表现在图5中7至16秒的时间范围,此时批次温度实际上降低并且具有持续的能量输入至批次中。图6中使用与图5相同的批次和热动力学混合器,但是在连续旋转批次加工中使用两个速度。在图6中,连接至红外线传感器和变频驱动器的可编程逻辑控制器被用于检测批次温度,将批次温度与预定设定点相比较,并且将热动力学混合器的旋转轴速度自动改变成另一速度,持续加工直至通过打开底部释放门来释放所述批次。第一速度设定为1800RPM,第二速度设定为2600RPM。批次温度的预定设定点选择为200°F,基本低于赋形剂剪切转变温度的水平。这对在达到实质性组分的剪切转变温度之前进行速度改变是关键的,并且系统需要感测的批次温度传送到可编程逻辑控制器和轴速度实际改变之间的响应时间。如图6中所示,基本上没有输入到批次的能量不用于使整体批次温度升高。加工的批次表现出基本上完全无定形性,并且在约6.5秒的整个加工时间中没有可检出的API的热降解。该时间与图5中17.6秒的加工时间形成鲜明对比。图6表明,某些不耐热组分的轴旋转速度在热动力学批次的实质性组分或一部分达到剪切转变温度或熔点时或之前应显著提高,之后的加工时间应最小化。在某些实施方案中,第一速度应提高约100RPM、200RPM、300RPM、400RPM、500RPM、600RPM、700RPM、800RPM、900RPM、1000RPM或更多以达到第二速度。在另一些实施方案中,第二速度开始后至批次从混合室释放的加工时间应为批次在第一速度加工总时间的约5%、10%、15%、20%、25%或更多。本领域周知的是,颗粒在表面上的撞击赋予颗粒能量。热动力学自加热混合器的一个特征是提供对含聚合物的颗粒的撞击,从而将赋予的能量部分转化成热能以软化和/或熔化这些聚合物。但是,热动力学混合领域一般指导本领域技术人员以不能精细控制撞击能转化成热能的方式提供颗粒在热动力学混合器中的撞击。本公开内容提供和描述了用于这样的控制的方法。高度交联的聚合物和热固性化合物非常难以软化和熔化(也正是因这个原因,其为优选的),即,其抗破碎。但是,在一些利用热动力学混合加工的组分的一些组合中,其表现出价值。事实上,由于耐任意其他方式的熔化和共混,热动力学混合基本上是加工高交联聚合物和热固性材料(thermoset)的唯一方法。在热动力学混合领域,将提高旋转轴速度和/或加工时间理解为可用于诱导耐熔化聚合物将足够撞击能量转化成热能以引起软化或熔化状态用于进一步加工的方法。本实施方案公开了可有效控制撞击能量转化成热能的设备和方法。热动力学混合器中的两个主要的撞击表面是轴的前面和顶面,其控制撞击转化成热能。这两个表面是轴延伸部突出入到混合室外面30%或更少体积(所述体积在下文中也称为“主加工体积”,其包括从混合室的内部圆柱形壁径向向内约1英寸的大部分受限区域)和混合室本身的内部圆柱表面的面部。改变混合室内部圆柱表面不是实用性选择,所述表面是固定的,必须保持光滑和呈圆柱形均匀以抵抗熔融材料的积累并允许与运动通过混合器室的颗粒滑移和滑动的自加热接触。本公开内容使用侵入主加工体积的轴延伸部的顶面中的变量来控制输送到延伸部的旋转轴能量转化成与所述部分撞击的颗粒内的热能。已经发现,改变主面部的宽度和离开轴的轴线平面的角度提供了输送到与所述部分撞击的颗粒的剪切可控变化,其继而控制转化成热能的轴能量,所述热能可用于软化或熔化热动力学混合室中的颗粒的聚合物部分。再次参照图3和4,发现只要颗粒在混合室中,累积经受的剪切导致热动力学混合的自加热现象,所述剪切由来自轴的延伸部的旋转方向面部表面的形状和尺寸以及混合室内表面确定。轴旋转期间混合室中的基本所有颗粒都在内部空间的外面30%体积中,即延伸部旋转的离心力保持颗粒和熔融材料离开混合室的中央体积。因此,必须设计有效热动力学混合室,以便形成轴延伸部的远端部分以实现直接高剪切(延伸部端部前面上)、间接高剪切(混合室内表面上)和将材料离心保持在混合室外部体积中三种功能。轴延伸部30a和30c的顶面形成基本垂直矩形,所述矩形与通过轴23的轴线的平面成角度设置。已发现改变轴的简单矩形或弓形叶片的宽度、角度或改变形状出乎意料的改善和控制了输送到热动力学混合器的混合室中的颗粒的累积剪切,其继而提供了对加工批次中热敏或不耐热组分的所赋予热能和期望热输入的控制。对于具有数种主面部结构的热动力混合器的运转的这些特定比较,假设通过轴的能量输入和轴旋转速度大致相同,并且轴延伸部的数目及其在混合室中沿着轴长度的间隔基本相同。因此,比较将显示改变主面部形状的影响。一般来说,相对于主面部的长度降低宽度提高转化成热能的轴能量,所述热能可用于软化或熔化热动力学混合室中颗粒的聚合物部分。宽度必须大于最小接触宽度以使得颗粒经受沿宽度的滑动撞击,颗粒被诱导“滑动”或赋予能量的摩擦接触,在撞击所述部分的时间段滚动和滑动。仅仅颗粒在表面的正常掠射撞击在赋予用于软化或熔化的热动力学自加热能量中相对无效。但是,在一些情况下,有时利用主面部加工容易熔化和不耐热或热敏聚合物,提供仅这样的掠射撞击(glancinginpact)以对施加于所述组分的热提供更多控制。与本教导一致,通常利用与轴的轴线平面最小角度(例如,至少10度或至少15度)对齐的最小宽度(至少0.25英寸)的主面部加工难以或抵抗通过施加热来软化或熔化的聚合物,提供具有基本相同能量输入的接触时间,以便将所述能量分配成滑动和旋转运动改善了颗粒聚合物内容物的自加热。目前在Draiswerke热动力学混合器中发现的轴延伸部的设计具有图8中示出的横截面50,其具有圆形主面部51和宽度为约2英寸的整体上基本螺旋形状。该设计的以指向主面部51的若干短箭头示出的相对剪切52不显著。因此,这种装置在提高加工时间和轴功率以产生足够热动力学加热以熔化基本上耐软化或熔化的熔体共混聚合物方面相对昂贵。因此,对于加工具有这样的抗性的不耐热或热敏聚合物相对不足。热动力学混合领域没有提出相对于轴的轴线平面改变主面部的宽度或角度对聚合物的热动力学加工具有任何影响。本公开内容在图9至12中公开了这样的一些实施方案。图9至12分别示出了主面部横截面53至56,其具有相同宽度且与其所表示的延伸部的轴轴向平面成15度、30度、45度和60度角度的主面部57至60。主面部57至60在所述轴轴向平面上的投射宽度分别以长度65至68表示并且与相对剪切61至64直接相关,其中在相同宽度的情况下提高主面部相对于轴的轴线平面的角度降低了平面上的投射宽度并且出乎意料地提高了相同轴功率输入、旋转轴速度和轴上延长部的间距和布置的情况下的相对剪切。利用本公开内容,现在可以控制热动力学混合器延伸部中通过输送剪切的自加热。在保持相对于轴的轴线平面的角度的同时降低主面部宽度保持了热动力学加工批次中的总热输入,但是通过降低沿着轴的轴线平面的投射长度提高了任何单独颗粒的剪切。因此,现在通过热动力学自加热混合和共混加工的聚合物的剪切强度可与通过混合器中轴延伸部赋予的相对剪切能量相匹配。如非常常见的,当批次中的聚合物组分包含高剪切聚合物和低剪切聚合物二者时,需要进一步的设计精化。提供适于高剪切组分的主面部赋予的剪切能可向低剪切组分输送太多热能。在这种情况下,低剪切组分倾向于软化并且沿主面部的宽度滚动,进一步提高了产生的热,而高剪切组分倾向于更容易离开所述表面。这种情况可能倾向于造成不完全混合,其中高剪切组分熔化不足或低剪切组分过热。依然还需要实现向热动力学批次中的高和低剪切组分输送优化剪切的主面部设计。已经发现提高主面部宽度实现了该优化。在与轴的轴线平面为15至80度的角度下,宽度为至少0.75英寸的主面部为批次中的高和低剪切聚合物组分二者的行进提供了足够的路径,使得高剪切组分保持与足够长的主面部滑动和滑行接触以产生热并且从低剪切组分吸收热以软化,从而与低剪切组分共混。主面部的替代设计示分别出在图13至17中,其示出了主面部横截面69、72、76、80、84和87。图13示出了横截面69,其包含前沿锐角表面(leadingacutesurface)70向后延伸至钝角表面71,提供了第一低剪切表面接着高剪切表面。图14示出了横截面72,其包含前沿锐角表面73向后延伸至90度表面74,后者转而向后延伸至尾部锐角表面75,提供了第一低剪切表面接着高剪切表面和低剪切表面。图15示出了横截面76,其包含前沿锐角表面77向后延伸至钝角表面78,后者转而向后延伸至尾部锐角表面79,提供了第一低剪切表面接着高剪切表面和低剪切表面。图16示出了横截面80,其包含前沿钝角表面73向后延伸至锐角表面74,后者转而向后延伸至尾部钝角表面75,提供了第一高剪切表面接着低剪切表面和高剪切表面。图17示出了横截面84,其包含前沿且向上的弓形表面85向后延伸至尾部且向下的弓形表面86度表面74,后者继续向后延伸至尾部锐角表面75,提供了第一低剪切表面接着更高剪切表面和更低剪切表面。图18示出了横截面87,其包含前沿锐角表面88和尾部锐角表面89,提供了第一低剪切表面接着更高或更低剪切表面(取决于批次组分的剪切)。根据上述这些实施方案的教导,在提供与混合室中颗粒的热动力学接触并且使其撞击混合器内部圆柱表面中,图4的顶面22是重要的要素。图19示出了本公开内容的动力学混合器的另一个重要实施方案,其中半件5和7和门6在内部分别衬有内部衬片5a、7a和6a。衬片适合于在混合器的运转过程中与半件5和7和门6的内表面紧密相邻地定位,从而提供加速颗粒所期望的许多组热动力学摩擦接触表面中的任意一种,所述期望表面选自衬片5a、7a和6a的任何合适的或优化的材料。图19示出了与其相邻(安装时)部分分开的衬片5a、7a和6a的分解图。将半件5和7用螺栓连接在一起导致衬片5a和7a固定以衬在这些半件5和半件7的内表面。衬片6a端部的孔允许将其与门6用螺栓连接。在本领域技术人员已知的热动力学混合器中,混合室的内表面限于具有包围和封闭这样的混合室的热动力学运转所需的足够机械和热强度的那些钢合金。因此,已知的热动力学混合器的加工能力仅限于不过度黏附于混合室的钢合金的光滑内表面并且同时有益地撞击在这些表面上以为混合物中的颗粒提供摩擦加热的那些混合物。另外,热动力学混合器混合室内表面上即使相对小的轻微的磨损也可能显著改变对室内颗粒产生热动力学加热的效率,其中轴延伸部和混合室的内表面之间的距离被特别设计以优化通过在混合室内表面和轴延伸部之间移动的颗粒的相互作用的热动力学加热。因此,这样的轻微磨损可需要更换这样的热动力学混合器中整个相对昂贵的半件5和半件7的组。本发明实施方案消除了这样的昂贵花费。衬片5a、7a和6a在更换成本上比半件5和7和门6相对便宜得多。衬片的更换非常简单快速。优选的衬片组成包含不锈钢(具有大于12重量百分比的铬的合金)以及其他这样的钢合金、钛合金(例如氮化的或含氮化物的肽),以及耐磨损和热的聚合物(例如,)。本公开内容的另一个实施方案提供衬片5a、7a和6a的非光滑内表面,例如形成关于衬片5a、7a和6a的内部圆柱表面的平行或螺旋槽,表面纹理化(texturing)和/或电抛光。衬片5a、7a和6a的这样的材料和纹理旨在获得优化或期望的特性平衡,所述特性平衡将降低热动力学熔化颗粒的不希望的黏附和/或促进在轴延伸部和衬片5a、7a和6a的内表面之间运行的混合室颗粒的热动力学摩擦接触。在通过选择衬片5a、7a和6a的材料或纹理以获得热动力学混合目的的本公开内容的另一些实施方案中,通过与衬片5a、7a和6a的内表面刚刚公开的那些变化类似的材料组成和/或纹理来调整包含轴延伸部的前撞击面和顶撞击面的轴延伸部。本公开内容的另一个特征是,轴延伸部的顶面,即向后延伸至少少量高度而高于轴延伸部的前面的高度以形成斜坡结构且室内颗粒撞击在其上的那些面(图3和4的面22),是混合室内表面中磨损的主要位置。该发现的后果对于热动力学混合器中轴延伸部的设计很有意义。已经发现这样的顶面具有与前面(frontface)迥然不同的功能。轴延伸部的前面沿着其向后指向的宽度拖拽颗粒,造成以基本上沿驱动轴的轴线方向驱动颗粒。这样的轴线驱动颗粒然后倾向于遇到轴延伸部后面另一线的轴延伸部的另一个前面。由轴旋转驱动的与轴延伸部顶面接触的颗粒的运动迥然不同,与轴延伸部的前面相比,在这样的运动中赋予了颗粒更大的摩擦热动力学能量。图20示出了轴延伸部30的可拆卸部分的侧视图(其所安装的轴的轴线方向的视图),示出了前面21和顶面22。参考高度(referenceelevation)30b至30d是从基准面30a测量。前面21或顶面22均未在平面图中示出,而是以其在轴的轴线侧视图中的投射示出。顶面22包含从高度30c到30b升高的前边缘,此后向后向上弯曲至具有更高高度30d的类似倾斜的后边缘。半件7的仅一部分内表面示出为与顶面22分离,部分P1至P4表示首先撞击在顶面22上然后撞击在半件7的内表面的颗粒的路径。已经发现混合室任何内部表面上的最大磨损区域是沿着由从高度30c到30b的线表示的前边缘(即颗粒在部分P1的撞击点)向后的区域。大部分动能明显转化成颗粒在所述区域的摩擦加热,如通过所述硬化表面的显著磨损证明的。与在高度30c处开始沿着近边缘相比,顶面22在其沿着高度30b到30d的远边缘升高更迅速,导致沿着部分P2并且从高度30d向半件7的内表面斜面发射的颗粒相对长的摩擦行进路线。在部分P3与半件7的内表面摩擦、旋转和拖拽接触之后,广泛加热的颗粒从半件7的内表面弹回以再次接触另一个轴延伸部的顶面。部分P2的长度基本上控制用于本公开内容混合室中颗粒批次的热动力学混合和熔化所需的摩擦加热时间。本公开内容包括选择轴延伸部,所述延伸部在热动力学混合中为撞击颗粒提供较长或较短长度和偏向角的顶面接触路径,从而将室内颗粒的显著或多数摩擦加热接触控制在期望批次温度。图21示出了图20轴延伸部的特定实施方案的透视图,其具有凹形前面21和顶面22,能够产生分别用于部分P3′和P3″的可变长度的部分P2′(较长)和P2″(较短)。在某些实施方案中,顶面22包含从其前缘向其最后边缘延伸的半径为约4.5英寸的凸面。在某些实施方案中,为通过本公开内容的混合器加工的颗粒提供相对长摩擦接触路径的轴延伸部对于提供缩短的加工时间是优选的,即,尽快将批次加热至期望温度。加热和加工时间的这种控制直接适用于两步连续热动力学混合的公开方法,使得提高旋转轴速度将更快地赋予摩擦热以用于更加难以或抵抗低速加热的颗粒的熔化能量。已经发现热动力学加工的批次中材料的不均匀性(即组成或粒径方面)导致与混合室内部接触的更大或更小的摩擦路径。更加抵抗通过更高熔化温度或硬度熔化的颗粒将从热动力学混合器的内表面的摩擦接触中更快回弹,因此需要比较不难处理的颗粒更多的加工时间。将不耐热或可热损害的组分热动力学混合至最终期望的加工一致性通常有助于尽快取得目标批次温度。本公开内容的某些实施方案通过单或多加工轴速度提供了短、中等、长或混合长度的沿着轴延伸部顶面的颗粒摩擦接触路径,以实现某些不耐热组分的更有效混合。本领域技术人员公知的是Draiswerke混合器中轴延伸部最顶表面仅仅是一般弯曲轴(sinousshaft)延伸部的弓形减缩和平滑端。因此,这样的混合器为热动力学混合室颗粒提供显著顶面剪切摩擦加热的能力基本上最小化。为了为混合室中的颗粒实现额外顶面样摩擦路径以及实现本公开内容的其他目的,图22公开了开式(OPEN)30轴的延伸部的前视图,所述轴延伸部具有中央开口(centralOPENING),使得在加工中颗粒可以从其通过并且撞击在同样向后成角度的表面对A1/A2、B1/B2和C1/C2上。应理解,表面A1/A2一起作为顶面作用于颗粒,表面B1/B2和C1/C2作为前面作用于颗粒。图22更一般公开了轴延伸部可以以圆环(donut)或圆环面(toroid)形形成,或者具有中央开口的菱形形状,以实现某些不耐热组分的更有效混合。根据本公开内容,可以在不需要过多实验的情况下制备和实施本文公开和要求保护的所有组合物和/或方法。尽管已经依据优选实施方案描述了本公开内容的组合物和方法,但是对于本领域技术人员明显的是,可以对本文中所述组合物和/或方法以及方法的步骤或步骤的顺序进行改变而不脱离本公开内容的概念、精神和范围。对于本领域技术人员明显的所有这些类似替代和修改被认为在由所附权利要求限定的本公开内容的精神、范围和概念内。当前第1页1 2 3 当前第1页1 2 3 
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