吸量管结构及其使用方法与流程

文档序号:25541029发布日期:2021-06-18 20:36
吸量管结构及其使用方法与流程

相关申请的交叉引用

本申请根据35u.s.c§120要求2018年9月11日提交的系列号为62/729626的美国临时申请的优先权权益,本文以该申请的内容为基础并通过引用将其全文纳入本文。

本公开一般涉及吸量管结构,例如整体式测量吸量管以及与测量吸量管一起使用的延伸尖端装置,以及使用所述吸量管结构的方法。



背景技术:

吸量管是公知的管状装置,其通常在两端具有开口,并且被设计用于分配测定量的液体。吸量管已经在需要精确测量和递送流体的多个行业得到了广泛的应用,特别是在医疗和实验室测试与分析领域。测量吸量管通常表现为直的玻璃或塑料管并具有一个锥形端,并且它们被标度成小分格,从而可用相同的吸量管测量各种量的液体。测量吸量管包括莫尔(mohr)吸量管(其中靠近尖端处的刻度标记在开始变细之前终止)和血清吸量管(其中刻度标记延续到尖端附近的变细区域)。

存在用于制造吸量管的多种不同方法,包括(i)将接口部件和尖端部件焊接到中空管上,(ii)对厚管进行再加热,随后向下拉制并在一端或两端处裁切吸量管以形成尖端和接口,以及(iii)通过施加压力差进行模制,包括真空成形和吹塑。

根据方法(iii)通过施加压力差进行模制形成吸量管的实例公开于转让给康宁股份有限公司(corningincorporated)的题为“unitaryserologicalpipetteandmethodsofproducingthesame(整体式血清吸量管及其生产方法)”的第wo2017/091540a1号国际公开中,所述文献通过引用纳入本文。图1a示出了可以根据该方法生产的示例性吸量管10,其中,吸量管10包括口部区域12、主体区域14和尖端区域16,并且图1b-1d分别示出了前述区域的放大部分。(图1a-1d对应于第wo2017/091540a1号国际公开中包含的图,所述文献的内容通过引用纳入本文。)口部区域12、主体区域14和尖端区域16各自可以具有对应的壁厚度(即,口部厚度22、主体厚度24和尖端厚度26)以及对应的直径(即,口部直径32、主体直径34和尖端直径36)。图1b-1d还显示出吸量管10具有包围空间18的内部弯曲表面11。参考图1a,吸量管10包括口部13和尖端15,其沿着纵轴对齐,并且包括在口部13附近的过滤器19。任选地,吸量管10可以具有在口部区域12与主体区域14之间的口部-主体过渡区域20,以及在主体区域14与尖端区域16之间的主体-尖端过渡区域21。在某些实施应用中,在过渡区域20、21中提供基本上光滑的内表面31以减少流体和/或颗粒材料的停留。吸量管10还可以包括(至少)沿着主体区域14的外表面30印刷(或印刻)的一系列带刻度的体积标记17,以指示吸量管10内的空间18中所容纳的液体体积。可以设置吸量管10的尺寸以容纳特定体积的液体(例如,1ml、2ml、5ml、10ml、25ml、50ml、100ml或另一种期望的体积)。吸量管10可以由任何合适的材料制造,例如玻璃或聚合物(例如,聚苯乙烯、聚乙烯或聚丙烯)。

任选地,口部厚度22、尖端厚度26或口部厚度22和尖端厚度26二者可以与主体厚度24近似。在某些实施应用中,口部厚度22、尖端厚度26和主体厚度24中的一者、一些或全部可以在0.25mm至2.5mm的范围内,或在0.4mm至1.5mm的范围内,或在0.6mm至1.0mm的范围内,或在0.25mm至约0.5mm的范围内,或在约0.25mm至约0.5mm的范围内。增强口部区域12和尖端区域16的厚度可以提供某些优点,例如,借此使得这些区域在使用期间更耐损坏或耐断裂。可在外部分别测量口部直径32、主体直径34和尖端直径36(例如,在吸量管10的外表面上的两个相背的点之间测量)。任选地,主体直径34可以大于口部直径32或尖端直径36中的任一者。具体的主体直径34可以取决于吸量管10的尺寸所要容纳的液体体积。在某些情况中,主体直径可以在约4.0mm至约25.0mm的范围内。

利用施加压力差进行模制来制造吸量管10可以包括将经过加热的型坯(例如,管或预制件,通常为中空圆柱形)供应到模具中,以及在型坯的内部与外部之间建立差异化压力,以造成型坯扩展并顺从于模具腔。任选地,可以将经过加热的型坯直接挤出到模具中。型坯可以由任何合适的材料制造(包括聚合物,例如聚苯乙烯和聚丙烯,或玻璃),例如,通过挤出聚合物熔体来形成中空的圆柱管。型坯壁上的差异化压力可以通过将加压气体(例如,处于0.05至1.5mpa的压缩空气)供应到型坯的内部中来建立,或者通过沿着限定模具腔的表面产生低于大气压的压力状况(也被称为真空状况,例如,处于0.01至0.09mpa的压力)来建立。当扩展的材料(现具体为吸量管)充分冷却时,打开模具,排出吸量管,并且模具可接收另一个经过加热的型坯(例如,通过挤出到模具中)来重复该过程。随后,将过滤器19(通常包括纤维状材料)插入到吸量管10的口部13中以使其保留在口部区域12内。

吸量管可以用于在各种商业和实验室环境(包括细胞培养设备)中转移材料(例如液体)。传统的二维(2d)细胞培养涉及细胞在基材(例如,皮氏培养皿中的琼脂)上层式生长。三维(3d)细胞培养涉及细胞在人工建立的环境中生长,其允许细胞聚集体或细胞簇(例如,球体)在全部三个维度上生长和/或主要与彼此相互作用——这与细胞主要与基材相互作用的2d细胞培养形成对比。3d细胞培养代表了相对于2d细胞生长方法的进步,这至少是因为3d状况在细胞通迅和胞外基质的发展方面更精确地模拟了体内环境,因为细胞是彼此相互作用而非粘附于基材。

基于球体的试验的一个问题是试验结果通常随着球体的尺寸而变化。例如,系统之间的变量(例如,接种密度和生长时间)变化可影响系统之间以及给定系统内的孔与孔之间的试验可重复性。随着在细胞培养设备中生长的细胞的密度增加,可能需要更大体积的细胞培养基或更频繁地更换细胞培养基来供养细胞。然而,增加培养基更换的频次可能是不便的。此外,细胞培养基的体积增加可导致培养基在所培养的细胞上方的高度不利地增加。随着培养基高度增加,通过培养基进行的细胞的气体交换速率减小。

在康宁股份有限公司的题为“devicesandmethodsforgenerationandcultureof3dcellaggregates(用于繁殖和培养3d细胞聚集体的装置和方法)”的第wo2016/069892a1号国际公开中公开了适于培养3d细胞聚集体的包括微孔阵列的示例性细胞培养烧瓶或壳体,wo2016/069892a1转让给康宁股份有限公司并且通过引用纳入本文。本申请的图2a再现了上述公开中的第一示例性细胞培养壳体。细胞培养壳体40包封细胞培养室42,其沿着细胞培养室42的底部限制结构化表面44,所述结构化表面44限定了微孔46的阵列(还示于图2b,其是图2a的结构化表面的中心部分50的放大图)。细胞培养壳体40还包括顶壁52,以及从结构化表面44向上延伸到顶壁52的侧壁54。细胞培养壳体40还包括端口56,其可以具体为具有螺旋盖58的开口。在使用时,至少一部分的细胞培养室42可以填充有细胞培养基,该细胞培养基可以处于在微孔46中容纳的细胞上方的期望高度。

相比于适于2d细胞培养的容器,用于培养3d细胞聚集体的壳体具有不同的处理要求。在高密度3d细胞培养壳体的环境中,需要周期性地移除废的细胞培养基但不移除细胞聚集体/球体。需要经常从3d细胞培养壳体中单独收集选定的细胞聚集体/球体样品但不破坏整个培养。

常规的血清吸量管(例如,2ml容量)常用于从组织培养烧瓶中吸取培养基。使用这种吸量管对于粘附的2d细胞培养物来说是确立已久的方法,但是包括微孔阵列(例如,如图2a所示)的细胞培养壳体具有位置限制。如果限定了微孔的结构化表面以与水平面成过大的角倾斜,则细胞聚集体/球体将从微孔移位,由此毁坏培养物。标准血清吸量管可轻易地干扰和/或移除细胞聚集体。出于对无菌性的考虑,通常用在皮氏培养皿和孔板上的吸量管尖端吸取器无法用于细胞培养壳体。可用于从孔板或皮氏培养皿中收集聚集体/球体的大口径吸量管可能不适于将材料转移到细胞培养壳体以及从细胞培养壳体转移,这至少部分是因为细胞培养壳体端口相对于结构化表面中限定的微孔的几何结构。

图3是在其中接收了一部分常规血清吸量管60的另一种细胞培养壳体70的侧面局部截面图。细胞培养壳体70包封细胞培养室72,该细胞培养室72容纳有细胞培养基78,并且细胞培养室72的底部包含结构化表面74,该结构化表面74限定了微孔76的阵列。细胞培养壳体70还包括顶壁82,从结构化表面74向上延伸到顶壁82的侧壁84,以及向外且向上延伸的管状颈部86,其限定了端口开口85。管状颈部86的中心轴可以以锐角(例如,在20度至45度的范围内)向上成角度。管状颈部86包括外螺纹87,其适于接收螺旋盖(未显示)。血清吸量管60包括口部区域62、管状主体区域64和尖端区域66,其中前述区域62、64和66按顺序布置在沿着纵轴对齐的口部63与尖端65之间。沿着至少一部分管状主体区域64提供刻度标记,以帮助测量吸量管60的内容物。如图3所示,吸量管60以小的角度通过管状颈部86插入,所述小的角度以管状颈部86与细胞培养室72的底部之间的小的角度所指示。由于吸量管60的这种小角度定位,尖端65相对于结构化表面74明显不平行地布置,由此使得难以从期望的微孔76——尤其是从距离端口开口85长距离布置的微孔取出细胞聚集体样品。在吸量管60的尖端65中限定的开口的小直径也限制了从多个相邻的微孔76同时吸取细胞聚集体的能力。虽然更大的吸量管可以配备更大的尖端开口,但是由于需要相对于端口开口85适应吸量管主体的操作,因此,阻止了直径更大的吸量管与图3例示的细胞培养壳体70的一起使用。

鉴于前述,需要不具有上述缺点的设备,以及需要用于包含微孔阵列的细胞培养壳体的改进的材料转移方法。



技术实现要素:

吸量管结构包括第一主体区段和第二主体区段,其在接合处连接,并且相应地包括第一流体通道和第二流体通道,其中,吸量管结构包括(i)波纹管接头,其允许在第一主体区段与第二主体区段之间枢转运动;并且/或者(ii)第二主体区段的第二流体通道包括在样品引入端处的宽度尺寸,其大于接合处的宽度尺寸。所述吸量管结构可以体现为整体式测量吸量管或者测量吸量管的延伸尖端装置,所述吸量管结构的上述特征可以增强吸量管结构对在细胞培养壳体的内部(例如,包括限定了微孔阵列的结构化表面,其适于三维培养多细胞聚集体)与细胞培养壳体外部的环境之间进行材料转移的适用性。

在第1个单独的方面中,本公开涉及一种吸量管结构,其包括:限定了第一流体通道的第一主体区段,以及包括样品引入端的第二主体区段,其在接合处连接到第一主体区段,并且限定了与第一流体通道流体连通的第二流体通道。所述吸量管结构还包括以下特征(i)或(ii)中的至少一种:(i)接合处包括波纹管接头,其允许在第一主体区段与第二主体区段之间枢转运动;或(ii)第二流体通道在样品引入端与接合处之间包括不均匀的宽度,其中,在样品引入端处的宽度尺寸大于接合处的宽度尺寸。

在某些实施方式中,吸量管结构包括特征(i);在另一些实施方式中,吸量管结构包括特征(ii)。在另一些实施方式中,吸量管结构包括特征(i)和(ii)的组合。

在某些实施方式中,吸量管结构体现为整体式测量吸量管,其中:第一主体区段包括测量吸量管的管状主体;第二主体区段包括测量吸量管的尖端区域;并且管状主体被布置在测量吸量管的尖端区域与口部区域之间。

在某些实施方式中,所述吸量管结构体现为与测量吸量管一起使用的延伸尖端装置,其中,第一主体区段限定了被构造用于接收测量吸量管的尖端区域的腔体。在某些实施方式中,腔体由内表面界定,并且所述内表面限定了环形凹陷,其被构造用于接收密封圈以促进延伸尖端装置与测量吸量管的尖端区域之间的密封和/或保持。

在某些实施方式中,靠近样品引入端的至少一部分第二主体区段包括中心纵轴,并且样品引入端的尖端以不垂直于中心纵轴的角度被切断。在某些实施方式中,样品引入端的尖端以与中心纵轴的垂线成5度至45度(或者10度至40度,或者15度至35度)的角被切断。

在某些实施方式中,样品引入端的尖端包括主宽度尺寸和横向宽度尺寸,其中,主宽度尺寸比横向宽度尺寸大至少两倍。在某些实施方式中,样品引入端处的主宽度尺寸大于接合处的宽度尺寸,并且样品引入端处的横向宽度尺寸小于接合处的宽度尺寸。

在某些实施方式中,第一主体区段和第二主体区段包括至少一种聚合材料。在某些实施方式中,沿着至少一部分接合处,在第一主体区段与第二主体区段之间提供焊接界面。

在某些实施方式中,第一主体区段和第二主体区段被构造用于或者可被构造用于允许第二主体区段的中心纵轴以相对于第一主体区段的中心纵轴成100度至170度范围(或者110至160度的子范围,或者115至155度的子范围,或者115至145度的子范围)的角取向。

在某些实施方式中,在第一主体区段与第二主体区段之间布置有非线性肘过渡,其中,非线性肘过渡包括在5度至60度范围内(或者在10度至50度的子范围内,或者在15度至45度的子范围内,或者在20度至40度的子范围内)的过渡角。

在第2个单独的方面中,本公开涉及一种在(i)细胞培养壳体的内部与(ii)细胞培养壳体外部的环境之间转移至少一种材料的方法,所述细胞培养壳体的内部包括限定了微孔阵列的结构化表面,所述微孔阵列适于多细胞聚集体的三维培养。所述方法的一个步骤包括:通过细胞培养壳体的端口将至少一部分的吸量管结构插入到细胞培养壳体的内部中,其中,吸量管结构包括:限定了第一流体通道的第一主体区段,包括样品引入端的第二主体区段,其在接合处连接到第一主体区段,并且限定了与第一流体通道流体连通的第二流体通道;以及以下特征(i)或(ii)中的至少一种:(i)接合处包括波纹管接头,其允许在第一主体区段与第二主体区段之间枢转运动;或(ii)第二流体通道在样品引入端与接合处之间包括不均匀的宽度,其中,在样品引入端处的宽度尺寸大于接合处的宽度尺寸。所述方法的附加步骤包括:从细胞培养壳体的内部取出所述至少一种材料而进入到吸量管结构中或通过吸量管结构;以及从细胞培养壳体的内部撤回所述至少一部分的吸量管结构。

在某些实施方式中,接合处包括波纹管接头,其允许在第一主体区段与第二主体区段之间枢转运动;并且所述方法还包括:在所述从细胞培养壳体的内部取出所述至少一种材料之前,使波纹管接头发生枢转运动以调整第二主体区段的中心纵轴与第一主体区段的中心纵轴之间的取向。

在某些实施方式中,所述至少一种材料包括位于细胞培养壳体内部中的细胞培养基,并且所述方法还包括:以某种方式维持样品引入端相对于结构化表面成非接触关系,所述方式在所述从细胞培养壳体的内部取出所述至少一种材料期间,优先从细胞培养壳体的内部移除细胞培养基,同时降低从微孔阵列移除细胞的多细胞聚集体的可能性。

在某些实施方式中,所述至少一种材料包括多细胞聚集体,并且所述方法还包括:在所述从细胞培养壳体的内部取出所述至少一种材料期间,以某种方式保持样品引入端靠近微孔阵列的一个或多个选定微孔,所述方式优先从所述一个或多个选定微孔移除至少一些多细胞聚集体。

在另一个单独的方面中,本公开涉及用于制造吸量管结构的方法,所述吸量管结构包括:限定了第一流体通道的第一主体区段,以及包括样品引入端的第二主体区段,其在接合处连接到第一主体区段,并且限定了与第一流体通道流体连通的第二流体通道。所述吸量管结构还包括以下特征(i)或(ii)中的至少一种:(i)接合处包括波纹管接头,其允许在第一主体区段与第二主体区段之间枢转运动;或(ii)第二流体通道在样品引入端与接合处之间包括不均匀的宽度,其中,在样品引入端处的宽度尺寸大于接合处的宽度尺寸。所述方法包括:向模具供应经过加热的型坯;在型坯的内部与外部之间建立差异化压力以造成型坯扩展并顺从于模具的腔体;打开模具;以及从模具排出吸量管结构。

在另一个单独的方面中,如本文公开的任何两个或更多个方面或实施方式可以组合以具有额外的优点。

在以下的具体实施方式中提出了本公开主题的其他特征和优点,其中的部分特征和优点对本领域的技术人员而言根据所作描述即容易理解,或者通过实施包括以下具体实施方式、权利要求书以及附图在内的本文所述的本公开主题而被认识。

应理解,前面的一般性描述和以下的具体实施方式给出了本公开主题的实施方式,并且旨在用来提供理解要求保护的本公开主题的性质和特性的总体评述或框架。包括的附图提供了对本公开的主题的进一步理解,附图并入本说明书中并构成说明书的一部分。附图例示了本公开的主题的各个实施方式,并与说明书一起对本公开的主题的原理和操作进行阐述。

附图简要说明

以下是对附图中各图的描述。为了清楚或简明起见,附图不一定按比例绘制,并且某些特征和某些视图可能按比例放大显示或以示意图方式显示。

图1a是具有刻度标记的整体式测量吸量管的透视图。

图1b-1d分别提供了图1a的吸量管的口部区域、主体区域和尖端区域的放大透视图。

图2a是一种示例性细胞培养壳体的透视图,所述细胞培养壳体包封了细胞培养室,该细胞培养室限制了结构化下表面,该结构化下表面限定了适于3d细胞培养的微孔阵列。

图2b是图2a的结构化下表面的放大部分。

图3是在其中接收了一部分常规血清吸量管的细胞培养壳体的侧面局部截面图。

图4a是根据一个实施方式所述的血清吸量管的前立视图,该血清吸量管包括第二主体区段,其具有相对于血清吸量管的第一管状主体区段而言增加的主宽度(以及减小的横向宽度),并且在第一主体区段与第二主体区段之间具有非线性肘过渡(示于图4c)。

图4b和4c分别提供了图4a的吸量管的后立视图和右侧立视图,其中,虚线例示了在吸量管内部的流体通道的边界。

图4d和4e分别提供了与图4a-4c的实施方式相似的替代性血清吸量管的后侧和右侧立视图,其中,样品引入端的尖端以不垂直于第二主体区段的中心纵轴的角被切断,并且图4e包括的虚线例示了在吸量管内部的流体通道的边界。

图5a是根据一个实施方式所述的血清吸量管的前立视图,该血清吸量管包括第二主体区段,其具有相对于血清吸量管的第一管状主体区段而言增加的主宽度(以及减小的横向宽度),并且第一主体区段和第二主体区段共线布置。

图5b和5c分别提供了图5a的吸量管的前立视图和右侧立视图,其中,虚线例示了在吸量管内部的流体通道的边界。

图5d是图5a-5c的吸量管的底视平面图。

图6a是根据一个实施方式所述的血清吸量管的前立视图,该血清吸量管包括第二主体区段,其具有相对于血清吸量管的第一管状主体区段而言增加的主宽度(以及减小的横向宽度),并且第一主体区段和第二主体区段共线布置。

图6b和6c分别提供了图6a的吸量管的前立视图和右侧立视图,其中,虚线例示了在吸量管内部的流体通道的边界。

图6d是图6a-6c的吸量管的底视平面图,其例示了吸量管的样品引入端的形状为圆形。

图6e是与图6a-6d的实施方式相似的替代性吸量管的底视平面图,其例示了吸量管的样品引入端的形状基本为正方形。

图7a和7b分别提供了根据一个实施方式所述的血清吸量管的前立视图和右侧立视图,该血清吸量管包括第二主体区段,其具有相对于血清吸量管的第一管状主体区段而言增加的主宽度(以及减小的横向宽度),并且在第一主体区段与第二主体区段之间布置有成直线构造的波纹管接头。

图7c是在波纹管接头枢转运动以造成第一主体区段和第二主体区段成非共线布置之后,图7a-7b的吸量管的右侧立视图。

图7d是与图7a-7c的实施方式相似的替代性血清吸量管的右侧立视图,其中,样品引入端的尖端以不垂直于第二主体区段的中心纵轴的角被切断,并且在第一主体区段与第二主体区段之间布置了直线构造的波纹管接头。

图7e是在波纹管接头枢转运动以造成第一主体区段和第二主体区段成非共线布置之后,图7d的吸量管的右侧立视图。

图8a和8b分别提供了根据一个实施方式所述的血清吸量管的前立视图和右侧立视图,该血清吸量管包括第二主体区段,其具有相对于血清吸量管的第一管状主体区段而言恒定的主宽度(以及减小的横向宽度),并且在第一主体区段与第二主体区段之间布置有成直线构造的波纹管接头。

图8c是图8a-8b的吸量管的底视平面图。

图8d是与图8a-8c的实施方式相似的替代性血清吸量管的右侧立视图,其中,样品引入端的尖端以不垂直于第二主体区段的中心纵轴的角被切断。

图9a和9b分别提供了根据一个实施方式所述的延伸尖端装置的前和右侧截面图,所述延伸尖端装置包括被构造用于接收测量吸量管的尖端区域的第一主体区段,并且包括第二主体区段,其具有相对于第一主体区段而言增加的主宽度(和减小的横向宽度)。

图9c是图9a-9b的延伸尖端装置的底视平面图。

图9d是图9a-9c的延伸尖端装置的前视局部截面图,其中,测量吸量管的尖端区域被接收在延伸尖端装置的第一主体区段的腔体中。

图10a和10b分别提供了基本上与图9a-9c的延伸尖端装置类似的延伸尖端装置的前视和右侧截面图,其经过修改以包括环形凹陷,该环形凹陷接收密封圈(例如o形圈)以促进延伸尖端装置与测量吸量管的尖端区域之间的密封和/或保持。

图10c是图10a-10b的延伸尖端装置的前视局部截面图,其中,测量吸量管的尖端区域被接收在延伸尖端装置的第一主体区段的腔体中。

图11a和11b分别提供了根据一个实施方式所述的延伸尖端装置的前视和右侧截面图,所述延伸尖端装置包括被构造用于接收测量吸量管的尖端区域的第一主体区段,并且包括第二主体区段,其具有相对于第一主体区段而言增加的主宽度(和减小的横向宽度),并且在第一主体区段与第二主体区段之间布置有成直线构造的波纹管接头。

图11c是图11a-11b的延伸尖端装置的底视平面图。

图11d是图11a-11b的延伸尖端装置的前视局部截面图,其中,测量吸量管的尖端区域被接收在延伸尖端装置的第一主体区段的腔体中。

图12a和12b分别提供了基本上与图11a-11c的延伸尖端装置类似的延伸尖端装置的前视和右侧截面图,其经过修改以包括环形凹陷,该环形凹陷接收密封圈(例如o形圈)以促进延伸尖端装置与测量吸量管的尖端区域之间的密封和/或保持。

图12c是图12a-12b的延伸尖端装置的前视局部截面图,其中,测量吸量管的尖端区域被接收在延伸尖端装置的第一主体区段的腔体中。

图13是根据一个实施方式所述并且与图9a-9c的延伸尖端装置相似的延伸尖端装置的右侧立视图,其中,样品引入端的尖端以不垂直于第二主体区段的中心纵轴的角被切断。

图14是根据一个实施方式所述并且与图9a-9c的延伸尖端装置相似的延伸尖端装置的右侧立视图,其中,在第一主体区段与第二主体区段之间布置有非线性肘过渡。

图15是根据一个实施方式所述并且与图11a-11c的延伸尖端装置相似的延伸尖端装置的右侧立视图,其中,在靠近波纹管接头处,在第一主体区段与第二主体区段之间布置有非线性肘过渡,并且样品引入端的尖端以不垂直于第二主体区段的中心纵轴的角被切断。

图16a是根据一个实施方式所述并且与图11a-11c的延伸尖端装置相似的延伸尖端装置的前立视图,其中,第二主体区段具有相对于第一主体区段的宽度而言增加的主宽度和增加的横向宽度。

图16b是图16a的延伸尖端装置的底视平面图,其例示了吸量管的样品引入端的形状为圆形。

图16c是与图16b的实施方式相似的替代性延伸尖端装置的底视平面图,其例示了延伸尖端装置的样品引入端的形状基本为正方形。

图17a和17b分别提供了根据一个实施方式所述的延伸尖端装置的前立视图和右侧立视图,该延伸尖端装置包括第二主体区段,其具有相对于延伸尖端装置的第一主体区段而言恒定的主宽度(以及减小的横向宽度),并且在第一主体区段与第二主体区段之间布置有成直线构造的波纹管接头。

图17c是图17a-17b的延伸尖端装置的底视平面图。

图17d是与图17a-17c的实施方式相似的替代性延伸尖端装置的右侧立视图,其中,样品引入端的尖端以不垂直于第二主体区段的中心纵轴的角被切断。

图18a是细胞培养壳体的侧视局部截面图,在其中接收有根据一个实施方式所述的血清吸量管的一部分,其中,所述吸量管包括波纹管接头,其允许在吸量管的第一主体区段与第二主体区段之间枢转运动,其中第一主体区段和第二主体区段为非共线布置,并且其中吸量管的样品引入端被切断并以某种方式靠近微孔定位,所述方式优先从一个或多个选定微孔移除多细胞聚集体。

图18b是图18a的细胞培养壳体和吸量管的侧面局部截面图,其中,第一主体区段和第二主体区段为共线布置,并且其中吸量管的样品引入端与细胞培养壳体的结构化表面间隔开并被定位成优先从细胞培养壳体的内部移除细胞培养基,同时降低从微孔阵列移除细胞的多细胞聚集体的可能性。

图19a是细胞培养壳体的侧视局部截面图,在其中接收有根据一个实施方式所述的延伸尖端装置,血清吸量管的尖端区域被接收到该延伸尖端装置中,其中,延伸尖端装置包括波纹管接头,其允许在延伸尖端装置的第一主体区段与第二主体区段之间枢转运动,其中第一主体区段和第二主体区段为非共线布置,并且其中延伸尖端装置的样品引入端被切断并以某种方式靠近微孔定位,所述方式优先从一个或多个选定微孔移除多细胞聚集体。

图19b是图19a的细胞培养壳体、延伸尖端装置和血清吸量管的侧面局部截面图,其中,第一主体区段和第二主体区段为共线布置,并且其中延伸尖端装置的样品引入端与细胞培养壳体的结构化表面间隔开并被定位成优先从细胞培养壳体的内部移除细胞培养基,同时降低从微孔阵列移除细胞的多细胞聚集体的可能性。

具体实施方式

本公开涉及吸量管结构,其包括第一主体区段和第二主体区段,其在接合处连接并且包括第一流体通道和第二流体通道,其中,吸量管结构包括(i)波纹管接头,其允许在第一主体区段与第二主体区段之间枢转运动;并且/或者(ii)第二主体区段的第二流体通道包括在样品引入端处的宽度尺寸,其大于接合处的宽度尺寸。所述吸量管结构可以体现为整体式测量吸量管或者测量吸量管的延伸尖端装置。

前述特征(i)和(ii)可以有助于在细胞培养壳体的内部(例如,包括限定了微孔阵列的结构化表面,其适于三维培养多细胞聚集体)与细胞培养壳体外部的环境之间传递材料。允许在第一主体区段与第二主体区段之间枢转运动的波纹管接头的存在允许根据需要改变主体区段之间的角。这种角变化例如可以用于沿着细胞培养壳体(例如,图2a和3例示的细胞培养壳体)的结构化表面对准不同的微孔区域。或者,这种角变化可以用于将样品引入端远离微孔定位以在材料取出步骤期间优先从细胞培养壳体的内部移除细胞培养基,或者靠近一个或多个选定微孔定位样品引入端以在材料取出步骤期间优先移除至少一些多细胞聚集体。

在样品引入端与接合处之间具有非均匀宽度,并且样品引入端处的宽度尺寸大于接合处的宽度尺寸的第二流体通道的存在可以有益地允许从细胞培养壳体的多个相邻微孔同时取出多细胞聚集体,而不需要大直径的管状吸量管主体区段,该大直径的管状吸量管主体区段会抑制吸量管相对于细胞培养壳体(例如,图2a和3所述的细胞培养壳体)的端口开口的操作。

与前述特征(i)和(ii)中的一种或两种组合,根据本公开所述的吸量管结构可以包括额外的特征。某些实施方式可以包括特征,该特征用于增强吸量管结构的样品引入端对根据图2a和3的细胞培养壳体所述,具有几何限制的细胞培养壳体的期望区域的可及性的能力。例如,在某些实施方式中,样品引入端的尖端以不垂直于靠近样品引入端的第二主体区段的中心纵轴的角度(例如5度至45度或文中所述的任何其他角度)被切断。在某些实施方式中,吸量管结构在第一主体区段与第二主体区段之间可以包括永久弯部。这种弯部例如可以配备布置在第一主体区段与第二主体区段之间的非线性肘过渡,并且该非线性肘过渡的过渡角在5度至60度的范围内(或者为本文规定的任何其他角度范围)。

在某些实施方式中,如本文公开的吸量管结构可以通过一种或多种方法,由玻璃或聚合材料生产,所述方法例如模制(包括真空成形和/或吹塑),焊接预先制造(例如,挤出或模制的)部件,和/或其他制造技术。聚合材料的焊接可以包括超声焊接、激光焊接和/或溶剂焊接(也被称为溶剂粘结)。在某些实施方式中,吸量管结构的所有部件在组成上可以相同。

在制造后,可以对如本文公开的吸量管结构进行灭菌并封装在合适的无菌封装件中以准备递送给用户。当提供延伸尖端装置时,所述装置可以有利地与常规吸量管一起使用并且不会损害无菌性。在某些实施方式中,如本文公开的多个相同的延伸尖端装置可以被构造成当堆叠在一起时,它们至少部分地嵌套在彼此之中。当在封装件(例如,无菌封装件)或分配器中堆叠多个延伸尖端装置时,这种布置可以提供封装效率。

在审阅附图及其描述后,本文公开的吸量管结构的各个特征和方面将变得显而易见。

图4a-4c例示了根据一个实施方式所述的血清吸量管100,其包括靠近口部端101的接口102,一般为管状形状的第一主体区段104,以及靠近样品引入端109的第二主体区段106。第一主体区段104包括一系列刻度标记103,并且具有大致恒定的直径。非线性肘过渡108(在图4a和4c中可见)被布置在第一主体区段104与第二主体区段106之间的接合处105处(任选包括焊接界面)。第二主体区段106包括壁结构107,其限定了流体通道112(即,第二流体通道112),该流体通道112在样品引入端109处对样品引入端口110开放。对应的流体通道114、116被限定在第一主体区段104和接口102中(以及肘过渡108中),并且与限定在第二主体区段106中的流体通道112流体连通。分别限定在第一主体区段104和第二主体区段106中的流体通道114、112在下文可以被称为第一流体通道114和第二流体通道112。

吸量管100的各个区段包括主宽度尺寸w1(示于图4a)和横向宽度尺寸w2(示于图4c),所述横向宽度尺寸w2可以与主宽度尺寸w1正交。如图4a和4b所示,第二主体区段106具有非均匀的主宽度,其随着靠近样品引入端109而增加并且其大于第一主体区段104的宽度,第二流体通道112的主宽度随着靠近样品引入端109而增加并且其比第一流体通道114的大。参考图4c,第二主体区段106具有非均匀的横向宽度,其随着靠近样品引入端109而减小并且其小于第一主体区段104的宽度,第二流体通道112的横向宽度随着靠近样品引入端109而减小并且其比第一流体通道114的小。在样品引入端109与接合处105之间具有非均匀宽度,并且样品引入端109处的主宽度尺寸大于接合处105的主宽度尺寸的第二流体通道112的存在可以有利地允许吸量管100从细胞培养壳体的多个相邻微孔同时取出多细胞聚集体。

如图4c所示,第一主体区段104具有中心纵轴119,其不平行于第二主体区段106的中心纵轴118,并且所述轴119、118相对于彼此成角α取向。在某些实施方式中,角α可以在100度至170度的范围内(或者在110度至160度的范围内,或者在115度至155度的范围内,或者在120度至150度的范围内)。该角α可以具有补角(complementaryangle),其用作非线性肘过渡108的过渡角,其中,过渡角可以在10度至80度的范围内(与上文列出的角α范围互补的任何其他范围)。

在某些实施方式中,如本文公开的吸量管可以包括样品引入端的尖端,其以不垂直于第二主体部分的中心纵轴的角被切断。这样的实施方式示于图4d和4e。图4d和4e分别提供了与图4a-4c的吸量管100相似的替代性血清吸量管100a的后侧和右侧立视图。吸量管100a包括靠近口部端101的接口102,具有一系列刻度标记103的第一主体区段104,以及靠近样品引入端109a的第二主体区段106a。非线性肘过渡108被布置在第一主体区段104与第二主体区段106a之间的接合处105处。第二主体区段106a包括壁结构107a,其限定了流体通道112(即,第二流体通道),该流体通道在样品引入端109处对样品引入端口110a开放。对应的流体通道114、116被限定在第一主体区段104和接口102中。第二主体区段106a具有非均匀的主宽度,其随着靠近样品引入端109而增加并且其大于第一主体区段104的宽度,第二流体通道112的主宽度随着靠近样品引入端109而增加并且其比第一流体通道114的大。第二主体区段106a具有非均匀的横向宽度,其随着靠近样品引入端109a而减小并且其小于第一主体区段104的宽度,第二流体通道112的横向宽度随着靠近样品引入端109a而减小并且其比第一流体通道114的小。第一主体区段104具有中心纵轴119,其不平行于第二主体区段106a的中心纵轴118。如图4e所示,样品引入端109a的尖端以与不垂直于中心纵轴的角β被切断。在某些实施方式中,样品引入端109a的尖端以与第二主体区段106a的中心纵轴118的垂线成5度至45度(或者10度至40度,或者15度至35度)的角被切断。样品引入端109a的这种切断可以有利于接触样品引入端109a并且可以促进吸量管100a与本文先前公开的细胞培养壳体的结构化表面之间更加共形地接触,从而从这种壳体的微孔中取出多细胞聚集体。

在某些实施方式中,本文公开的吸量管可以包括第二主体区段,其与第一主体区段共线布置,同时包括本文公开的其他特征。图5a-5d例示了根据一个实施方式所述的血清吸量管120,其与图4a-4c的吸量管100相似,但是在第一主体区段与第二主体区段之间缺少非线性肘过渡。吸量管120包括靠近口部端121的接口122,具有一系列刻度标记123的第一主体区段124,以及靠近样品引入端129的第二主体区段126。在第一主体区段124与第二主体区段126之间提供直接接合处125。第二主体区段126包括壁结构127,其限定了流体通道132(即,第二流体通道),该流体通道132在样品引入端129处对样品引入端口130开放。对应的流体通道134、136被限定在第一主体区段124和接口122中。第二主体区段126具有非均匀的主宽度(沿着主宽度尺寸w1),其随着靠近样品引入端129而增加并且其大于第一主体区段124的宽度,第二流体通道132的主宽度随着靠近样品引入端129而增加并且其比第一流体通道134的大。第二主体区段126具有非均匀的横向宽度(沿着横向宽度尺寸w2),其随着靠近样品引入端129而减小并且其小于第一主体区段124的宽度,第二流体通道132的横向宽度随着靠近样品引入端129而减小并且其比第一流体通道134的小。第一主体区段124和第二主体区段126的纵轴共线布置。

在本文先前描述的各个实施方式中,吸量管包括第二主体部分,并且具有随着靠近样品引入端而增加的主宽度和随着靠近样品引入端而减小的次级宽度。在某些实施方式中,吸量管可以包括第二主体部分,其具有主宽度和次级宽度,它们随着靠近样品引入端均增加。

图6a-6d例示了根据一个实施方式所述的血清吸量管140,其类似于图5a-5d的吸量管120,并且第二主体部分具有主宽度和次级宽度,它们随着靠近样品引入端均增加。吸量管140包括靠近口部端141的接口142,具有一系列刻度标记143的第一主体区段144,以及靠近样品引入端149的第二主体区段146。在第一主体区段144与第二主体区段146之间提供直接接合处145。第二主体区段146包括壁结构147,其限定了流体通道152,该流体通道152在样品引入端149处对样品引入端口150开放。对应的流体通道154、156被限定在第一主体区段144和接口142中。第二主体区段146沿着主宽度尺寸w1和横向宽度尺寸w2二者具有不均匀的主宽度,其随着靠近样品引入端149增加,并且其大于第一主体区段144的宽度。第一主体区段144和第二主体区段146的纵轴共线布置。如图6d所示,壁结构147和流体通道152的形状可以为截头锥形并且具有圆形截面。应注意,壁结构和流体通道可以具有任何合适的截面形状。例如,图6e是类似于图6a-6d的实施方式的替代性吸量管的底视平面图,其例示了样品引入端149a、样品引入端口150a和流体通道152a,它们全部基本上为正方形形状,连同第一流体通道154和第二流体通道156,它们二者具有圆形截面形状。

在某些实施方式中,吸量管可以包括波纹管接头,其允许在吸量管的第一主体区段与第二主体区段之间发生枢转运动。图7a-7c例示了根据一个实施方式所述的血清吸量管160,其与图4a-4c的吸量管100相似,但是在第一主体区段164与第二主体区段166之间包括波纹管接头165而不是非线性肘过渡。吸量管160包括靠近口部端161的接口162,具有一系列刻度标记163的第一主体区段164,以及靠近样品引入端169的第二主体区段166。在第一主体区段164与第二主体区段166之间提供波纹管接头165。任选地,在波纹管接头165与第一主体区段164及第二主体区段166之间可以提供焊接界面165’。第二主体区段166包括壁结构167,其限定了流体通道172(即,第二流体通道),该流体通道172在样品引入端169处对样品引入端口170开放。对应的流体通道174、176被限定在第一主体区段164和接口162中。第二主体区段166具有非均匀的主宽度(沿着主宽度尺寸w1),其随着靠近样品引入端169而增加并且其大于第一主体区段164的宽度,第二流体通道172的主宽度随着靠近样品引入端169而增加并且其比第一流体通道174的大。第二主体区段166具有非均匀的横向宽度(沿着横向宽度尺寸w2),其随着靠近样品引入端169而减小并且其比第一主体区段164的小,第二流体通道172的横向宽度随着靠近样品引入端169而减小并且其比第一流体通道174的小。图7a和7b提供了具有波纹管接头165的吸量管160的前立视图和右侧立视图,所述波纹管接头165以直线构造布置在第一主体区段164与第二主体区段166之间,并且第一主体区段164的中心纵轴179与第二主体区段166的中心纵轴178共线布置。图7c是在波纹管接头165枢转运动以造成第一主体区段164的中心纵轴179和第二主体区段167的中心纵轴178不平行后,吸量管160的右侧立视图,其中,所述轴179、178相对于彼此成角α取向。可以将角α调整到本文先前描述的任何范围。波纹管接头165的存在允许根据用户需要来调整角α。在某些实施方式中,可以将波纹管接头165调整(例如,由用户来调整)到某个位置,然后保持该位置直到有意重新调整。允许吸量管160的第一主体区段164与第二主体区段167之间具有角变化例如可以在细胞培养壳体的内部与外部环境之间转移材料时,用于沿着细胞培养壳体的结构化表面对准不同的微孔区域。或者,这种角变化可以用于将样品引入端远离微孔定位以在材料取出步骤期间优先从细胞培养壳体的内部移除细胞培养基,或者靠近一个或多个选定微孔定位样品引入端以在材料取出步骤期间优先移除至少一些多细胞聚集体。

在某些实施方式中,包括波纹管接头的吸量管可以包括样品引入端的尖端,其以不垂直于第二主体部分的中心纵轴的角被切断。图7d例示了根据一个实施方式所述的替代性血清吸量管160a,其与图7a-7c的吸量管160相似,其中,样品引入端169a的尖端以不垂直于第二主体区段166a的中心纵轴178的角被切断,并且在第一主体区段164与第二主体区段166a之间布置有直线构造的波纹管接头165。任选地,在波纹管接头165与第一主体区段164及第二主体区段166a之间可以提供焊接界面165’。吸量管160a包括靠近口部端161的接口162,具有一系列刻度标记163的第一主体区段164,以及靠近样品引入端169a的第二主体区段166a。第二主体区段166a包括壁结构167a,其限定了流体通道,该流体通道在样品引入端169a处对样品引入端口170a开放。流体通道以与图7a-7c的吸量管160相同的方式被限定在吸量管160a中。第一主体区段164具有中心纵轴179,其平行于第二主体区段166a的中心纵轴178。样品引入端169a的尖端以角β被切断,所述角β不平行于第二主体区段166a的中心纵轴178(其例示为与第一主体区段164的中心纵轴179共线。在某些实施方式中,样品引入端169a的尖端以5度至45度范围内的角(或者本文针对切断尖端所公开的任何其他范围内的角)被切断。

在某些实施方式中,包括波纹管接头的吸量管可以另外包括布置在第一主体区段与第二主体区段之间的非线性肘过渡。图7e例示了一种替代性血清吸量管160b,其类似于吸量管160a,并且增加了布置在第一主体区段164与波纹管接头165之间的非线性肘过渡168b,其中波纹管接头165(直线构造)被布置在非线性肘过渡168b与第二主体区段166b之间。任选地,在波纹管接头165与第二主体区段166b之间以及波纹管接头165与非线性肘过渡168b之间可以提供焊接界面165’。吸量管160b包括靠近口部端161的接口162,具有一系列刻度标记163的第一主体区段164,以及靠近样品引入端169b的第二主体区段166b。第二主体区段166b包括壁结构167b,其限定了流体通道,该流体通道在样品引入端169b处对样品引入端口170b开放。流体通道以与图7a-7c的吸量管160相同的方式被限定在吸量管160b中。第一主体区段164具有中心纵轴179,其不与第二主体区段166b的中心纵轴178平行(例如,由于存在非线性肘过渡168b所致),并且该角可以根据需要通过操纵波纹管接头165来进一步调整。样品引入端169b的尖端以角β被切断,所述角β不垂直于第二主体区段166b的中心纵轴178。

在某些实施方式中,包括波纹管接头的吸量管可以包括第二主体区段,其在一个或多个维度上的宽度相对于第一主体区段恒定和/或减小。图8a-8c例示了根据一个实施方式所述的血清吸量管180,其包括第二主体区段186,该第二主体区段186具有相对于第一管状主体区段184而言恒定的主宽度和减小的横向宽度,并且在第一主体区段184与第二主体区段186之间布置有成直线构造的波纹管接头185。波纹管接头185例示为以直线构造布置在第一主体区段184与第二主体区段186之间。吸量管180包括靠近口部端181的接口182,具有一系列刻度标记183的第一主体区段184,以及靠近样品引入端189的第二主体区段186。任选地,在波纹管接头与第一主体区段184及第二主体区段186之间可以提供焊接界面185’。第二主体区段186包括壁结构187,其限定了流体通道192,该流体通道192在样品引入端189处对样品引入端口190开放。对应的流体通道194、196被限定在第一主体区段184和接口182中。第二主体区段186具有与第一主体区段184相等的恒定主宽度(沿着主宽度尺寸w1),并且第二流体通道192具有恒定的主宽度,其等于第一流体通道194的宽度。第二主体区段186具有非均匀的横向宽度(沿着横向宽度尺寸w2),其随着靠近样品引入端189而减小并且其比第一主体区段184的小,第二流体通道192的横向宽度随着靠近样品引入端189而减小并且其比第一流体通道194的小。

在某些实施方式中,吸量管包括波纹管接头,并且包括第二主体区段,该第二主体区段在一个或多个维度上的宽度相对于第一主体区段恒定和/或减小,这样的吸量管可以进一步包括样品引入端的尖端,其以不垂直于第二主体部分的中心纵轴的角被切断。图8d例示了根据一个实施方式所述的替代性血清吸量管180a,其与图8a-8c的吸量管180相似,其中,样品引入端189a的尖端以不垂直于第二主体区段186a的中心纵轴198的角被切断,并且在第一主体区段184与第二主体区段186a之间布置有直线构造的波纹管接头185。吸量管180a包括靠近口部端181的接口182,具有一系列刻度标记183的第一主体区段184,以及靠近样品引入端189a的第二主体区段186a。任选地,在波纹管接头185与第一主体区段184及第二主体区段186a之间可以提供焊接界面185’。第二主体区段186a包括壁结构187a,其限定了流体通道,该流体通道在样品引入端189a处对样品引入端口190a开放。流体通道以与图8a-8c的吸量管180相同的方式被限定在吸量管180a中。样品引入端189a的尖端以角β被切断,所述角β不垂直于第二主体区段186a的中心纵轴198。在某些实施方式中,样品引入端189a的尖端以5度至45度范围内的角(或者本文针对切断尖端所公开的任何其他范围内的角)被切断。

虽然前述各个实施方式涉及了测量(例如血清)吸量管形式的吸量管结构,但是在某些实施方式中,吸量管结构可以体现为与常规测量吸量管一起使用的延伸尖端装置。在这样的实施方式中,第一主体区段限定了被构造用于接收测量吸量管的尖端区域的腔体,并且第二主体区段包括如本文所限定的特征。在某些实施方式中,腔体由内表面界定,并且所述内表面限定了环形凹陷,其被构造用于接收密封圈以促进延伸尖端装置与测量吸量管的尖端区域之间的密封和/或保持。

在某些实施方式中,用于测量吸量管的延伸尖端装置包括第二主体区段的流体通道,其在样品引入端处的宽度尺寸大于第一主体区段在第一主体区段与第二主体区段之间接合处的宽度尺寸。图9a-9c示出了根据一个实施方式所述的延伸尖端装置200,其包括被构造用于接收测量吸量管的尖端区域的上主体区段202,与上主体区段202对齐的第一主体区段204,以及第二主体区段206,所述第二主体区段206具有相对于第一主体区段204而言增加的主宽度(和减小的横向宽度)。在第一主体区段204与第二主体区段206之间形成有至少一个接合处205(任选地,包括焊接界面)。在第一主体区段204与上主体区段202之间可以提供代表外直径改变的肩部203。延伸尖端装置200包括吸量管接收端201,其限定了起源于上主体区段202的腔体216,该腔体216部分地由向内渐缩表面217界定,该向内渐缩表面217被构造用于密封性地接合吸量管(未示出)尖端附近的吸量管外壁。向内渐缩表面217可以延续到第一主体区段204中。第二主体区段206包括壁结构207,其限定了流体通道212,该流体通道212在样品引入端209处对样品引入端口210开放。在第一主体区段204和上主体区段206中分别限定了连续布置的流体通道214、215,并且流体通道215对吸量管接收端201附近的腔体216开放。

延伸尖端装置200的各个区段包括主宽度尺寸w1(示于图9a)和横向宽度尺寸w2(示于图9b),所述横向宽度尺寸w2可以与主宽度尺寸w1正交。如图9a和9b所示,第二主体区段206具有不均匀的主宽度,其随着靠近样品引入端209而增加,并且其比第一主体区段204的大。类似地,第二流体通道212具有主宽度,其随着靠近样品引入端209而增加,并且其比第一主体区段204中限定的流体通道214和上主体区段202中限定的流体通道215的大。更具体地,第二流体通道212的最大主宽度大于第一主体区段204中限定的第一流体通道214的最大主宽度。第二主体区段206和第二流体通道212具有不均匀的横向宽度,其随着靠近样品引入端209而减小,并且横向宽度比对应的第一主体区段204和第一流体通道214的小。图9c示出了图9a-9b的延伸尖端装置的底视图,其例示出样品引入端口210具有相对于横向宽度而言显著更大的主宽度。

图9d是图9a-9c的延伸尖端装置200的前视局部截面图,其中,测量吸量管60的尖端区域被接收在靠近吸量管接收端201的腔体(即,图9a-9b所示的腔体216)中,该腔体源自延伸尖端装置200的上主体区段。测量吸量管60的外表面可以与延伸尖端装置200的向内渐缩表面(即,如图9a-9b所示的向内渐缩表面217)密封性接合。如图所示,靠近样品引入端210的延伸尖端装置200的流体通道具有比吸量管60的流体通道显著更大的宽度。测量吸量管60与延伸尖端装置200之间接合允许所得到的组装件以与前文结合图5a-5d所述的吸量管120相似的方式起作用。

在某些实施方式中,用于测量吸量管的延伸尖端装置包括被布置在环形凹陷中的密封圈,其用于促进延伸尖端装置与测量吸量管的尖端区域之间的密封和/或保持。图10a和10b示出了根据一个实施方式所述的延伸尖端装置220,其类似于结合图9a-9b所述的延伸尖端装置200,并且添加了密封圈(例如o形圈)239,该密封圈239被接收在向内渐缩表面237中所限定的环形凹陷238中。延伸尖端装置220包括被构造用于接收测量吸量管的尖端区域的上主体区段222,与上主体区段222对齐的第一主体区段224,以及第二主体区段226,所述第二主体区段226具有相对于第一主体区段224而言增加的主宽度(和减小的横向宽度)。在第一主体区段224与第二主体区段226之间形成有至少一个接合处225(任选地,包括焊接界面)。在第一主体区段224与上主体区段222之间可以提供代表外直径改变的肩部223。吸量管接收端221限定起源于上主体区段222的腔体236,该腔体236部分地由向内渐缩表面237界定,该向内渐缩表面237被构造用于接合吸量管(未示出)的尖端附近的吸量管外壁,并且密封圈239进一步辅助了吸量管的接合。向内渐缩表面237可以延续到第一主体区段224中。第二主体区段226包括壁结构227,其限定了流体通道232,该流体通道232在样品引入端229处对样品引入端口230开放。在第一主体区段224和上主体区段226中分别限定了连续布置的流体通道234、235,并且流体通道235对吸量管接收端221附近的腔体236开放。限定在延伸尖端装置220中的流体通道232、234、235例示为具有与之前关于图8a-8c的延伸尖端装置200的对应通道212、214、215所述的相同的相对形状和尺寸。

图10c是图10a-10b的延伸尖端装置220的前视局部截面图,其中,测量吸量管60的尖端区域被接收在靠近吸量管接收端221的腔体(即,图10a-10b所示的腔体236)中,该腔体源自延伸尖端装置220的上主体区段。测量吸量管60的外表面可以与延伸尖端装置220的向内渐缩表面和密封圈(即,如图10a-10b所示的向内渐缩表面237和密封圈239)密封性接合。如图所示,靠近样品引入端230的延伸尖端装置220的流体通道具有比吸量管60的流体通道显著更大的宽度。测量吸量管60与延伸尖端装置220之间接合允许所得到的组装件以与前文结合图5a-5d所述的吸量管120类似的方式起作用。

在某些实施方式中,延伸尖端装置可以包括波纹管接头,其允许在延伸尖端装置的第一主体区段与第二主体区段之间发生枢转运动。图11a-11c例示了根据一个实施方式所述的延伸尖端装置240,其类似于图9a-9c的延伸尖端装置200,包括被构造用于接收测量吸量管的尖端区域的第一主体区段242,并且包括第二主体区段246,该第二主体区段246具有相对于第一主体区段242而言增加的主宽度(和减小的横向宽度),并且在第一主体区段242与第二主体区段246之间布置有波纹管接头245(例示为直线构造,但是能够进行枢转运动)。任选地,在波纹管接头245与第一主体区段242及第二主体区段246之间可以提供焊接界面245’。延伸尖端装置240包括吸量管接收端241,其限定了起源于第一主体区段242的腔体256(也体现为流体通道),该腔体由向内渐缩表面257界定,该向内渐缩表面257被构造用于密封性地接合吸量管(未示出)尖端附近的吸量管外壁。第二主体区段246包括壁结构247,其限定了流体通道252,该流体通道252在样品引入端249处对样品引入端口250开放。波纹管接头245限定了流体通道254,其在限定在第一主体区段244中的流体通道256与限定在第二主体区段246中的流体通道252之间延伸,并且流体通道256还起到吸量管接收端241附近的腔体256的作用。延伸尖端装置240的各个区段包括主宽度尺寸w1(示于图11a)和横向宽度尺寸w2(示于图11b),所述横向宽度尺寸w2可以与主宽度尺寸w1正交。如图所示,第二主体区段246具有不均匀的主宽度,其随着靠近样品引入端249而增加,并且其比第一主体区段242的大。类似地,第二流体通道252具有主宽度,其随着靠近样品引入端249而增加,并且其比第一主体区段242中限定的流体通道256的大。第二主体区段246和第二流体通道242具有不均匀的横向宽度,其随着靠近样品引入端249而减小,并且横向宽度比对应的第一主体区段242和第一流体通道256的小。图11c示出了图11a-11b的延伸尖端装置240的底视图,其例示出样品引入端口250具有相对于横向宽度而言显著更大的主宽度。

图11d是图11a-11c的延伸尖端装置240的前视局部截面图,其中,测量吸量管60的尖端区域被接收在腔体(即,图11a-11b所示的腔体246)中,所述腔体被限定在延伸尖端装置240的上主体区段中。测量吸量管60的外表面可以与延伸尖端装置240的向内渐缩表面(即,如图11a-11b所示的向内渐缩表面257)密封性接合。如图所示,靠近样品引入端250的延伸尖端装置240的流体通道具有比吸量管60的流体通道显著更大的宽度。测量吸量管60与延伸尖端装置240之间接合允许所得到的组装件以与前文结合图7a-7c所述的吸量管60类似的方式起作用。

在某些实施方式中,延伸尖端装置可以包括波纹管接头,其允许在延伸尖端装置的第一主体区段与第二主体区段之间枢轴运动,并且可以进一步包括被布置在环形凹陷中的密封圈,以促进延伸尖端装置与测量吸量管的尖端区域之间的密封和/或保持。图12a和12b示出了根据一个实施方式所述的延伸尖端装置260,其类似于结合图11a-11b所述的延伸尖端装置240,并且添加了密封圈(例如o形圈)279,该密封圈279被接收在向内渐缩表面277中所限定的环形凹陷278中。延伸尖端装置260包括第一主体区段262和第二主体区段266,并且在它们之间布置有波纹管接头265。任选地,在波纹管接头265与第一主体区段262及第二主体区段265之间可以提供焊接界面265’。延伸尖端装置260包括吸量管接收端261,其限定了起源于第一主体区段262的腔体(也体现为流体通道)276,该腔体由向内渐缩表面277界定,该向内渐缩表面277被构造用于密封性地接合吸量管(未示出)尖端附近的吸量管外壁。第二主体区段266包括壁结构267,其限定了流体通道272,该流体通道272在样品引入端269处对样品引入端口270开放。波纹管接头265限定了流体通道274,其在限定在第一主体区段262中的流体通道276与限定在第二主体区段266中的流体通道272之间延伸,并且流体通道276还用作吸量管接收端261附近的腔体276。限定在延伸尖端装置260中的流体通道272、276例示为具有与之前关于图11a-11c的延伸尖端装置240的对应通道252、256所述的相同的相对形状和尺寸。

图12c是图11a-11b的延伸尖端装置260的前视局部截面图,其中,测量吸量管60的尖端区域被接收在靠近吸量管接收端261的腔体(即,图11a-11b所示的腔体266)中,该腔体被限定在延伸尖端装置260的第一主体区段中。测量吸量管60的外表面可以与延伸尖端装置260的向内渐缩表面和密封圈(即,如图12a-12b所示的向内渐缩表面277和密封圈279)密封性接合。如图所示,靠近样品引入端270的延伸尖端装置260的流体通道具有比吸量管60的流体通道显著更大的宽度。测量吸量管60与延伸尖端装置260之间接合允许所得到的组装件以与前文结合图5a-5d所述的吸量管120类似的方式起作用。

在某些实施方式中,如本文所述的延伸尖端装置可以包括样品引入端的尖端,其以不垂直于第二主体部分的中心纵轴的角被切断。图13是根据一个实施方式所述并且与图9a-9c所示的延伸尖端装置200相似的延伸尖端装置280的右侧立视图,其中,样品引入端289的尖端以不垂直于第二主体区段286的中心纵轴298的角β被切断。延伸尖端装置280包括被构造用于接收测量吸量管的尖端区域的上主体区段282,与上主体区段282对齐的第一主体区段284,以及第二主体区段286,所述第二主体区段286具有相对于第一主体区段284而言增加的主宽度(和减小的横向宽度)。在第一主体区段284与第二主体区段286之间形成有至少一个接合处285(任选地,包括焊接界面)。在第一主体区段284与上主体区段282之间可以提供代表外直径改变的肩部283。延伸尖端装置280包括吸量管接收端281,其限定了起源于上主体区段282的腔体296,该腔体296部分地由向内渐缩表面297界定,该向内渐缩表面297被构造用于密封性地接合吸量管(未示出)尖端附近的吸量管外壁。向内渐缩表面297可以延续到第一主体区段284中。第二主体区段286包括壁结构287,其限定了流体通道292,该流体通道292在样品引入端289处对样品引入端口290开放。在第一主体区段284和上主体区段282中分别限定了连续布置的流体通道294、296,并且流体通道294对吸量管接收端281附近的腔体296开放。限定在延伸尖端装置280中的流体通道292、294、295例示为具有与之前关于图9a-9c的延伸尖端装置200的对应流体通道212、214、215所述的相同的相对形状和尺寸。在某些实施方式中,样品引入端289的尖端以5度至45度范围内的角(或者本文针对切断尖端所公开的任何其他范围内的角)被切断。

在某些实施方式中,如本文所述的延伸尖端装置可以包括布置在第一主体区段与第二主体区段之间的非线性肘过渡。图14是根据一个实施方式所述的延伸尖端装置300的右侧立视图,其与图9a-9c的延伸尖端装置200相似,并且添加了被布置在第一主体区段304与第二主体区段306之间的非线性肘过渡308。第一主体区段304具有中心纵轴319,由于存在非线性肘过渡308,该中心纵轴319不平行于第二主体区段306的中心纵轴318。在第一主体区段304与上主体区段302之间可以提供代表外直径改变的肩部303。延伸尖端装置300包括吸量管接收端301,其限定了起源于上主体区段302的腔体316,该腔体316部分地由向内渐缩表面317界定,该向内渐缩表面317被构造用于密封性地接合吸量管(未示出)尖端附近的吸量管外壁。向内渐缩表面317可以延续到第一主体区段304中。第二主体区段306包括壁结构307,其限定了流体通道312,该流体通道312在样品引入端309处对样品引入端口310开放。第一主体区段304中的流体通道314与流体通道312和腔体316流体连通。限定在延伸尖端装置300中的流体通道312、314、315可以具有与之前关于图9a-9c的延伸尖端装置200的对应通道212、214、215所述的相同的相对形状和尺寸。

在某些实施方式中,如本文所述的延伸尖端装置可以包括被布置在第一主体区段与第二主体区段之间的非线性肘过渡和波纹管接头,以及包括样品引入端的尖端,该尖端以不垂直于第二主体部分的中心纵轴的角被切断。图15是根据一个实施方式所述并且与图11a-11c的延伸尖端装置240相似的延伸尖端装置320的右侧立视图,其中,在第一主体区段304与第二主体区段327之间布置有非线性肘过渡328和波纹管接头325。第一主体区段304被布置在上主体区段302与非线性肘过渡328之间。任选地,在波纹管接头325与第二主体区段326之间以及波纹管接头325与非线性肘过渡328之间可以提供焊接界面325’。上主体区段302包括吸量管接收端321,其限定了适于接收吸量管的端部的腔体。第一主体区段304具有中心纵轴339,由于存在非线性肘过渡328,该中心纵轴339不平行于第二主体区域326的中心纵轴338。在第一主体区段304与上主体区段302之间可以提供代表外直径改变的肩部303。第二主体区段326包括样品引入端309,其以角β被切断,所述角β不垂直于第二主体部分326的中心纵轴338。

在某些实施方式中,如本文所述的延伸尖端装置可以包括被布置在第一主体区段与第二主体区段之间的波纹管接头,并且样品引入端包括比第一主体区段的对应宽度尺寸更大的主宽度尺寸和横向宽度尺寸。图16a和16b提供了延伸尖端装置340的前立视图和底视图,所述延伸尖端装置340包括被构造用于接收测量吸量管的尖端区域的第一主体区段342,并且包括第二主体区段346,其具有相对于第一主体区段342而言增加的主宽度和横向宽度。在第一主体区段342与第二主体区段346之间提供了波纹管接头345(例示为直线构造,但是其能够枢转运动)。任选地,在波纹管接头345与第一主体区段342及第二主体区段346之间可以提供焊接界面345’。延伸尖端装置340包括吸量管接收端341,腔体(也体现为流体通道)356通过其延伸到第一主体区段342中,并且腔体356由向内渐缩表面357界定,该向内渐缩表面357被构造用于密封性地接合吸量管(未示出)尖端附近的吸量管外壁。沿着一部分的第一主体区段342提供有肩部343,其对应于限制了流体通道355的第一主体区段342的减小宽度部分。第二主体区段346包括壁结构347,其限定了流体通道352,该流体通道352在样品引入端349处对样品引入端口350开放。波纹管接头345还限定了流体通道354。从样品引入端349向着吸量管接收端341,流体通道352、354、355、356连续布置并且彼此流体连通。如图所示,第二主体区段346和第二流体通道352具有不均匀的主宽度和横向宽度,其随着靠近样品引入端349而增加,并且所述宽度大于第一主体区段342和第一主体区段342的每个流体通道355、356分别的对应主宽度和横向宽度。如图16a-16b所示,壁结构347和流体通道352的形状可以为截头锥形并且具有圆形截面。应注意,壁结构和流体通道可以具有任何合适的截面形状。例如,图16c是类似于图16a-16b的实施方式的替代性延伸尖端装置340a的底视平面图,其例示了样品引入端349a、样品引入端口350a的形状基本上为正方形,连同流体通道354a、355a,它们二者具有圆形截面形状。测量吸量管与延伸尖端装置340之间接合允许所得到的组装件以与前文结合图6a-6d所述的吸量管140类似的方式起作用。

在某些实施方式中,具有波纹管接头的延伸尖端装置可以包括第二主体区段,其在一个或多个维度上的宽度相对于第一主体区段恒定和/或减小。图17a-17c例示了根据一个实施方式所述的延伸尖端装置360,其包括被构造用于接收测量吸量管的尖端区域的上主体区段362,与上主体区段362对齐的第一主体区段364,以及第二主体区段366,所述第二主体区段366具有相对于第一主体区段364而言增加的主宽度(和减小的横向宽度)。在第一主体区段364与第二主体区段366之间布置有直线构造的波纹管接头365。任选地,在波纹管接头365与第一主体区段364及第二主体区段366a之间可以提供焊接界面365’。在第一主体区段364与上主体区段362之间可以提供代表外直径改变的肩部363。第二主体区段366包括壁结构367,其限定了流体通道372,该流体通道372在样品引入端369处对样品引入端口370开放。对应的流体通道374、375、377被限定在波纹管接头365、第一主体区段364和上主体区段362中。分别限定在第一主体区段364和上主体区段362中的流体通道377、375由渐缩壁界定,并且宽度随着靠近波纹管接头365而减小。第二主体区段366具有与第一主体区段364相等的恒定主宽度(沿着主宽度尺寸w1),并且第二流体通道372具有恒定的主宽度。第二主体区段366具有非均匀的横向宽度(沿着横向宽度尺寸w2),其随着靠近样品引入端369而减小并且其比第一主体区段364的小,第二流体通道372的横向宽度随着靠近样品引入端369而减小并且其比第一流体通道375的小。如图17c所示,延伸尖端装置360的样品引入端口370具有比横向宽度显著更大的主宽度。测量吸量管与延伸尖端装置360之间接合允许所得到的组装件以与前文结合图8a-8c所述的吸量管180类似的方式起作用。

在某些实施方式中,与图17a-17c的延伸尖端装置360类似的延伸尖端装置可以包括切断尖端。图17d是根据一个实施方式所述并且与图17a-17c的延伸尖端装置360相似的延伸尖端装置360a的右侧立视图,其中,样品引入端369a的尖端以不垂直于第二主体区段366a的中心纵轴378的角β被切断。延伸尖端装置包括被构造用于接收测量吸量管的尖端区域的上主体区段362,与上主体区段362对齐的第一主体区段364,以及第二主体区段366a,所述第二主体区段366a具有相对于第一主体区段364而言增加的主宽度(和减小的横向宽度)。在第一主体区段364与第二主体区段366之间布置有直线构造的波纹管接头365。任选地,在波纹管接头365与第一主体区段364及第二主体区段366之间可以提供焊接界面365’。在第一主体区段364与上主体区段362之间可以提供代表外直径改变的肩部363。第二主体区段366a包括壁结构367a,其限定了流体通道372a,该流体通道372a在样品引入端369a处对样品引入端口370a开放。对应的流体通道374、375、377被限定在波纹管接头365、第一主体区段364和上主体区段362中。图17d所示的测量吸量管与延伸尖端装置之间接合允许所得到的组装件以与前文结合图8d所述的吸量管180a类似的方式起作用。

如前所述,本文公开的吸量管结构适于在细胞培养壳体(例如,图2a和3公开的壳体)的内部之间转移材料。本文公开的某些吸量管结构允许调整(例如,使用波纹管接头来调整)第一主体区段与第二主体区段之间的角的能力使得用户能够优先从所述壳体移除多细胞聚集体或者优先移除细胞培养基。

例如,图18a根据一个实施方式例示了其中接收有一部分的血清吸量管160b的细胞培养壳体70,其中,吸量管160b包括波纹管接头166,其允许在吸量管160b的第一主体区段164与第二主体区段166之间枢转运动。如图所示,波纹管接头166以非线性位置布置,并且附接于波纹管接头166的第一主体区段164和第二主体区段166彼此不平行。细胞培养壳体70包封细胞培养室72,该细胞培养室72的底部包含结构化表面74,该结构化表面74限定了微孔76的阵列。细胞培养基78被布置在细胞培养室72中并在结构化表面74上方。如图18a所示,吸量管160b的样品引入端169被切断并且以优先从一个或多个选定微孔76移除多细胞聚集体的方式靠近微孔76定位(例如,任选地接触限定了微孔76的结构化表面74)。细胞培养壳体70还包括顶壁82,从结构化表面74向上延伸到顶壁82的侧壁84,以及向外且向上延伸的管状颈部86,其限定了端口开口85。在接口162中建立了低于大气压的压力后,可以通过吸量管160b从细胞培养室72移除样品引入端169附近的细胞培养壳体70的内容物。由于图18a的样品引入端169位于结构化表面74上或靠近结构化表面74,因此吸量管160b被定位成优先从细胞培养室72移除多细胞聚集体(相对于细胞培养基而言)。

图18b例示了与图18a例示的相同的细胞培养壳体70和血清吸量管160b,其中,第一主体区段164和第二主体区段167共线布置,并且其中吸量管160b的样品引入端169与细胞培养壳体70的结构化表面74间隔开。这种定位被构造用于优先从细胞培养壳体70的内部移除细胞培养基78,同时降低从微孔76的阵列移除细胞的多细胞聚集体的可能性。

图19a和19b例示了与图18a和18b相似的主题,但是每一者采用延伸尖端装置360a’形式(类似于图17d所示的实施方式)的吸量管结构与常规测量吸量管(而不是使用图18a和18b的吸量管160b)的组合。图19a例示了其中接收有一部分吸量管380的细胞培养壳体70,与吸量管380连接着延伸尖端装置360a’,其具有第一主体区段362和第二主体区段366a以及以非线性位置布置的波纹管接头365,其中,附接于波纹管接头365的第一主体区段362和第二主体区段366a彼此不平行。细胞培养壳体70包封细胞培养室72,并且该细胞培养室72的底部包含结构化表面74,其限定了微孔76的阵列,并且细胞培养基78被布置在细胞培养室72中。如图19a所示,延伸尖端装置360a’的样品引入端369a被切断并且以优先从一个或多个选定微孔76移除多细胞聚集体的方式靠近微孔76定位。细胞培养壳体70还包括顶壁82,侧壁84以及限定了端口开口85的管状颈部86。在吸量管380的接口382中建立了低于大气压的压力后,可以通过延伸尖端装置360a’和吸量管380从细胞培养室72移除样品引入端369a附近的细胞培养壳体70的内容物。由于图19a的样品引入端369a位于结构化表面74上或靠近结构化表面74,因此延伸尖端装置360a’连同吸量管380被定位成优先从细胞培养室72移除多细胞聚集体(相对于细胞培养基而言)。

图19b例示了与图18a例示的相同的细胞培养壳体70、血清吸量管380和延伸尖端装置360a’,其中,第一主体区段362和第二主体区段366a共线布置,并且其中延伸尖端装置360a’的样品引入端369a与细胞培养壳体70的结构化表面74间隔开。这种定位被构造用于优先从细胞培养壳体70的内部移除细胞培养基78,同时降低从微孔76的阵列移除细胞的多细胞聚集体的可能性。

本公开的方面还涉及一种用于在(i)细胞培养壳体的内部与(ii)细胞培养壳体外部的环境之间转移至少一种材料的方法,所述细胞培养壳体的内部包括限定了微孔阵列的结构化表面,所述微孔阵列适于多细胞聚集体的三维培养。所述方法的一个步骤包括:通过细胞培养壳体的端口将本文公开的至少一部分吸量管结构插入到细胞培养壳体的内部中。所述方法的附加步骤包括:从细胞培养壳体的内部取出所述至少一种材料而进入到吸量管结构中或通过吸量管结构;以及从细胞培养壳体的内部撤回所述至少一部分的吸量管结构。在某些实施方式中,吸量管结构包括波纹管接头,其允许在第一主体区段与第二主体区段之间枢转运动;并且所述方法还包括:在所述从细胞培养壳体的内部取出所述至少一种材料之前,使波纹管接头发生枢转运动以调整第二主体区段的中心纵轴与第一主体区段的中心纵轴之间的取向。在某些实施方式中,可以某种方式将样品引入端布置成相对于结构化表面成非接触关系,所述方式在所述从细胞培养壳体的内部取出所述至少一种材料期间,优先从细胞培养壳体的内部移除细胞培养基,同时降低从微孔阵列移除细胞的多细胞聚集体的可能性。在某些实施方式中,所述至少一种材料包括多细胞聚集体,并且所述方法还包括:在所述从细胞培养壳体的内部取出所述至少一种材料期间,以某种方式保持样品引入端靠近微孔阵列的一个或多个选定微孔,所述方式优先从所述一个或多个选定微孔移除至少一些多细胞聚集体。

在另一个方面中,本公开涉及一种用于制造本文公开的吸量管结构的方法,所述方法包括多个步骤。这些步骤可以包括:向模具供应经过加热的型坯;在型坯的内部与外部之间建立差异化压力以造成型坯扩展并顺从于模具的腔体;打开模具;以及从模具排出吸量管结构。如本文之前所公开的,其他方法可以用于制造吸量管结构。

在本公开的另外方面中,具体设想了可以对本文公开的任何两个或更多个方面、实施方式或特征进行组合以具有另外的优点。

除非上下文另外清楚地说明,否则,本文所用的单数形式的“一个”、“一种”以及“该/所述”包括复数指代。

术语“包括”或“包含”意为包括但不限于,即内含而非排他。

“任选”或“任选地”表示随后描述的事件、情形或部分可能发生,也可能不发生,而且该描述包括事件、情形或部分发生的情况和不发生的情况。

本文中,范围可以表示为从“约”一个具体值开始和/或至“约”另一个具体值终止。当表述这种范围时,实例包括自某一具体值始和/或至另一具体值止。类似地,当使用先行词“约”表示数值为近似值时,应理解,具体数值构成了另一个方面。还应理解,每个范围的端点在与另一个端点有关及独立于另一个端点时都是重要的。

除非另有表述,否则都不旨在将本文所述的任何方法理解为需要使其步骤以具体顺序进行。因此,当方法权利要求实际上没有陈述为其步骤遵循一定的顺序或者其没有在权利要求书或说明书中以任意其他方式具体表示步骤限于具体的顺序,都不旨在暗示该任意特定顺序。在任一项权利要求中所述的任何单个或多个特征或方面可以结合任一项或多项其他权利要求中所述的任何其他特征或方面或与任一项或多项其他权利要求中所述的任何其他特征或方面置换。

还应注意,本文中涉及将部件“被构造成”或“使其适于”的描述以特定的方式起作用。就这方面而言,该部件“被构造成”或“使其适于”是为了具体表现特定的性质,或者以特定的方式起作用,这样的描述是结构性的描述,而不是对预期使用的描述。更具体而言,本文所述的部件“被构造成”或“使其适于”的方式表示该部件现有的物理条件,因此可以将其看作该部件的结构特征的限定性描述。

虽然使用过渡语“包含”可以公开特定实施方式的各个特征、要素或步骤,但是应理解的是,这暗示了包括可采用过渡语“由……构成”或“基本上由……构成”描述在内的替代性实施方式。

对本领域技术人员显而易见的是,可以对本发明技术进行各种修改和变动而不偏离本公开的精神和范围。因为本领域技术人员可以结合本发明技术的精神和实质,对所公开的实施方式进行各种改良、组合、子项组合和变化,因此应认为本发明技术包括所附权利要求书范围内的全部内容及其等同内容。

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