具有辐射剂量备案的一次性放射化学装置的制造方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及放射性标记化合物领域。更具体来说，本发明涉及用于生产放射性标记化合物的部件。通过本发明所得到的优选放射性标记化合物适合于体内成像，以及具体来说适合于正电子发射断层扫描(PET)成像。
【背景技术】
[0002]在放射性标记化合物的合成中，与人工技术相比，自动化技术允许对辐射的降低操作人员暴露、较短反应时间、反应条件的更好控制以及降低的试剂消耗。
[0003]正电子发射断层扫描(PET)是一种核医疗成像技术，其产生体内的功能过程的三维图像或图片。该系统检测由包含生物活性分子和至少一个正电子发射放射性核素的PET示踪剂间接发射的光子对。给定PET示踪剂中使用的正电子发射放射性核素的短半衰期，自动化合成技术所提供的优点是明显的。PET示踪剂的自动化合成通常在一次性装置(例如匣盒或微芯片)上执行，其中合成过程通过关联硬件和软件来驱动。
[0004]放射性标记化合物的合成中的放射性相对于伴随放射性的物质的总体积通常以低浓度存在。以从[180]H20所产生的18F为例，2个数量级的18F尝试的变化无疑是可能的，而无需增加[18O]H2O的体积，这意味着，在18F标记PET示踪剂制备中，相同体积的水可包含I或100次PET扫描的活性。因此，提供给放射性药剂的生产商的一次性装置、例如[18F]氟脱氧葡萄糖([18F]FDG)的套装可用来合成一个或多个剂量，这取决于合成中使用的活性的浓度。
[0005]放射合成过程的另一个独特特征在于，放射性随时间恒定衰变。因此，对于PET示踪剂的相同患者剂量，与在合成结束之后的一天中的稍后时间相比，在合成结束时要求放射性产品的不同量。
[0006]由于用于PET示踪剂的生产的一次性装置以固定价格销售，所以一些客户对于所得到的实际剂量数付费过多或过少。客户为所合成的剂量数付费而不是仅对一次性装置本身支付固定价格的方案的优点在于，客户为所使用内容付费而不是支付可能没有反映所使用内容的固定价格。
[0007]因此，需要一种可靠方法，其允许测量实际合成的PET示踪剂的剂量数。
【发明内容】
[0008]本发明使用如下概念:一次性放射化学装置中嵌入的辐射敏感材料对装置赋予记录辐射剂量以供以后读出的附加能力。本发明允许测量一次性放射化学装置所产生的放射性标记化合物的实际量，其优点在于，计费能够与所产生的化合物而不是装置数量相关。
【附图说明】
[0009]图1是作为本发明的装置的微量合成芯片的顶视图。la-b表示阀，2a_b表示预处理元件，3a_c是反应器，4是包括辐射敏感材料的合成活性测量区域，其也可以是反应器或者专用活性测量区，5a-b是流体转换器，以及6是本文所述类型的校准或参考区域，以确保与所合成的化合物相关的活性的准确测量，例如其中包括一件辐射敏感材料，其在芯片的使用之前预先暴露到活性的所设置量。
[0010]图2是与图1相同的微量合成芯片，从不同角度示出，其中特征4和6突出显示。[0011 ] 图3示出典型FASTlabTM匣盒(cassette )，其能够易于通过结合接近产品收集出口(图中标记为“产品”)的一件辐射敏感材料，来适合作为本发明的装置。
【具体实施方式】
[0012]在一个方面，本发明提供一种装置，包括:
用于引入前体化合物的部件；
用于引入放射性核素的部件；
反应器皿，用于使所述前体化合物和所述放射性核素发生反应，以得到放射性标记化合物；以及
嵌入所述装置中的一件或多件辐射敏感材料，其中所述件中的至少一件定位成暴露于与所述放射性标记化合物关联的放射性。
[0013]在本发明的上下文中的“装置”适当地是一次性装置，其设计成适合于放射性药剂制造，并且因此由一般为聚合物的材料(其具有药品级，并且理想地也耐受放射性分解)来制造。这种适当装置可以是与自动化合成器一起使用的微制造装置或者匣盒。
[0014]通常又称作“微合成器卡”或“微合成器芯片”(以及本文中可简单地称作“圭”或“芯片”)的“微制诰装詈”是一种装詈，其中言径通常为10-300 ym、更通常为50-300 μπι的微通道或毛细管的预定网络在基板(其由陶瓷或玻璃或硅或聚合物适当地制成)的表面之中或之上蚀刻或者以其他方式来机械加工或形成。备选地，微通道可使用聚二甲基氧烷(其可在母片(通常为玻璃)之上灌注，被允许固化并且然后剥离，或者通过注射模塑、热压印、浇铸、光刻或机械加工来制造)来创建。这些通道可通过接合由金属(例如金、铂或银)或者更通常由玻璃适当地制成的盖板来密封，以创建能够操纵液体或气体的皮升或微升体积的内含网络。所使用的密封方法取决于所选择的材料，并且可从热接合(对于玻璃芯片)、阳极接合(对于硅玻璃芯片)来选择，以及对于聚合物芯片，密封方法可从夹持、胶合、施加热和压力和自然粘合来选择。纳升和皮升体积可用于分析方面，但是装置能够操控每分钟高达数百微升的流量。这可例如通过堆叠多个装置进一步增加。这些装置设计成与注射泵(从Kloehen Limited (Las Vegas, USA)可得到)一起使用或者在电渗流或压力驱动流或毛细管力驱动流或电湿润下使用。熔融石英毛细管或钢适当确定大小金属或聚合物管道或定制歧管能够用于与试剂或试剂源和分析系统(例如紫外(UV)、毛细管电泳(CE)、毛细管电色谱(CEC)、电化学、折射率和放射性检测器)进行接口。读者参阅Nam-Trung Nguyen的“Fundamentals And Applicat1ns of Microfluidics” (2nd Edit1n 2006 ArtechHouse Inc.)和 Gregory T.A.Kovacs 的‘‘Micromachined Transducers Sourcebook，，(1998McGraw-Hill Companies Inc.)以获得更多细节。图1示出适合于放射合成的典型微制造装置的布局，其中除了特征4和6之外全部是已知装置的特征。
[0015]本文所表示的是一件设备，其设计成活动和可互换地安装到自动化合成设备上，其方式是使得合成器的活动部件的机械移动从匣盒外部、即外部地控制匣盒的操作。典型匣盒包括阀(其各链接到试剂或小瓶能够通过倒置隔膜密封小瓶的针穿刺或者通过气密结合接头来附连的端口)的线性阵列或其他布置。每个阀具有母-公接头，其与自动化合成设备的对应活动臂进行接口。因此，当匣盒附连到自动化合成设备时，臂的外部旋转控制阀的开启或闭合。自动化合成设备的附加活动部件设计成夹持到注射器柱塞尖，并且因而升高或压下注射器管。匣盒是通用的，通常具有能够附连试剂的若干位置以及适合于附连试剂或色谱筒(例如用于固相抽取)的若干位置。匣盒始终包括反应器皿，通常具有0.5至10 mL的体积。管道将组件链接在一起，以允许试剂和反应混合物依次经过匣盒。自动化合成器设备是从一系列供应商可购买的，包括:GE Healthcare ；CTIInc ;1n Beam Applicat1ns S.A.(Chemin du Cyclotron 3，B-1348 Louvain-La-Neuve,Belgium) ； Raytest (Germany)和 B1scan (USA)，Trasis (Liege，Belgium)，Ora (B-5600Philippeville，Belgium)。图3示出与自动化合成设备一起使用的典型匣盒的布局。
[0016]术语“用于引入…的部件”例如表示微制造装置的微通道或毛细管或者匣盒的管道，其通向其中相干反应物被储存或反应的器皿(匣盒上的微制造装置或小瓶中的回路)。备选地，这类部件可以是小瓶，其能够附连到或者被附连到匣盒。在一个实施例中，所述前体化合物包含在所述装置中。
[0017]“前体化合物”包括放射性标记化合物的衍生物，其设计成使得与放射性核素的便利化学形式的化学反应以地点特定方式发生；能够在最少数量的步骤(理想地为单个步骤)进行；并且无需显著净化(理想地没有进一步净化)以给出预期放射性标记化合物。这类前体化合物是合成的，并且能够以良好化学纯度便利地得到。前体化合物可选地可包括前体化合物的某些官能团的保护基。在‘Protective Groups in OrganicSynthesis’ (Theorodora ff.Greene 和 Peter G.M.Wuts， (Fourth Edit1n，John Wiley& Sons, 2006))中描述了保护基。存在已知前体化合物的许多示例，如Handbook ofRad1pharmaceuticals (2003 John Wiley & Sons, Ltd.,Welch and Redvanly,Eds.)中所述。
[0018]“放射性核素”(又称作“放射性同位素”)是具有不稳定核子的原子，其特征在于可用来赋予给核子中的新创建的辐射粒子或者经由内转换的过剩能量。在这个过程期间，放射性核素经过放射性衰变，从而引起伽玛射线和/或亚原子粒子、例如α或β粒子的发射。这些发射构成电离辐射。具有适当半衰期的放射性核素在多种技术、例如在核医学中起重要作用。本发明的上下文中的优选放射性核素是适合于体内成像、即能够在注射到被成像受检者之后外部检测的那些放射性核素。适合于体内成像的放射性核素的示例包括放射性金属离子(例如，正电子发射体，如64CU、48V、52Fe、55C0、94nTC89Zr ;或者伽玛发射体，如"mTc,111In,113fflIn或67Ga)、伽玛发射放射性卤素(例如1231、1