催化剂、和光学活性反式-1,2-硝基链烷醇化合物的制造方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及反式选择性催化的不对称硝基醛醇反应中有用的新型催化剂、和利用 其而得到的光学活性反式-1，2-硝基链烷醇化合物的制造方法。
【背景技术】
[0002] 光学活性反式-1，2-硝基链烷醇化合物作为光学活性反式-1，2-氨基醇化合物的 前体是有用的。
[0003] 光学活性反式-1，2-氨基醇化合物在有机合成化学、尤其是药品合成化学的领域 中作为有用性极高的手性结构单元（buildingblock)通用。例如，在(6-激动剂等药品、 多数天然生物活性化合物等中含有光学活性反式-1，2-氨基醇作为基本单元。通过将光学 活性反式-1，2-氨基醇化合物用作原料化合物或反应试剂，能够有效并廉价低成本地制造 各种医药品、或可以作为天然生物活性化合物的化合物。
[0004] 此外，所述光学活性反式-1，2-硝基链烷醇化合物本身也是作为药品的原料化合 物有用的。
[0005] 例如有希望视作CETP(胆固醇酯转运蛋白）抑制剂的以下述结构式表示的化合物 (安塞曲匹（anacetrapib))能够由光学活性反式-1,2-硝基链烧醇化合物合成（例如参照 非专利文献1)。此外，在该提案的技术中，利用消旋体的光学活性反式-1，2-硝基链烷醇化 合物，经过光学离析，得到安塞曲匹（anacetrapib)。
[0006] [化学式1]
[0008] 作为通过催化的不对称反应反式选择性地制造所述光学活性反式-1，2-硝基链 烷醇化合物的方法，已知使各种醛化合物与硝基烷化合物在光学活性四氨基鱗盐的存在下 进行反应的方法（例如参照非专利文献2)。
[0009] 然而，该方法必须在_78°C的极低温度下进行，存在不能作为工业上的制造方法应 用的问题。
[0010] 因此，本发明者们提出了通过催化的不对称反应反式选择性地制造光学活性反 式-1，2-硝基链烷醇化合物的方法及该反应中使用的催化剂（参照专利文献1)。
[0011] 在该提案的技术中，将特定的酰胺化合物用作配位基，将与钕等镧系元素和钠等 碱金属配位的异种金属复合型配合物用作催化剂，进行利用各种醛化合物和硝基烷化合物 的硝基醛醇反应。由此，高反式选择性且以极高不对称收率地合成光学活性反式-1，2-硝 基链烷醇化合物。此外，所述硝基醛醇反应即使在-40°C左右的冷却下也能快速进行。
[0012] 然而，由于所述催化剂使用钕等稀有金属，因此希望能够再利用，但在上述提案的 技术中现状是不能再利用。
[0013] 因此，现状是要求提供可反式选择性且以极高的不对称收率地合成光学活性反 式-1，2-硝基链烷醇化合物、并能够进一步再利用的催化剂，以及利用该催化剂的光学活 性反式-1，2-硝基链烷醇化合物的制造方法。
[0014] 现有技术文献
[0015] 专利文献
[0016] 专利文献1 :日本特开2010-189374号公报
[0017] 非专利文献
[0018] 非专利文献I:CameronJ.Smith,etal.，J.Med.Chem.，2011，54, 4880-4895
[0019] 非专利文献 2 :Uraguchi，D.，etal.，J.Am.Chem.Soc.，129,pp. 12392, 2007
【发明内容】
[0020] 发明要解决的问题
[0021] 本发明的课题在于解决以往的所述各问题，并达成以下目的。即，本发明的目的在 于，提供可反式选择性且以极高的不对称收率地合成光学活性反式-1，2-硝基链烷醇化合 物、并能够进一步再利用的催化剂，以及利用该催化剂的光学活性反式-1，2-硝基链烷醇 化合物的制造方法。
[0022] 解决技术问题的手段
[0023] 作为解决所述课题的手段，如下所述。即，
[0024] 本发明的催化剂的特征在于，由下述结构式（1)表示的化合物、硝基烷化合物、含 钕化合物、含钠化合物与碳结构体混合而得。
[0025] [化学式2]
[0027] 本发明的光学活性反式-1，2-硝基链烷醇化合物的制造方法的特征在于，在上述 催化剂的存在下，使醛化合物与碳原子数为2个以上的硝基烷化合物反应。
[0028] 发明效果
[0029] 根据本发明，能够解决以往的所述各问题，并达成上述目的，能够提供可以反式选 择性且以极高的不对称收率地合成光学活性反式-1，2-硝基链烷醇化合物、并能够进一步 再利用的催化剂，以及利用该催化剂的光学活性反式-1，2-硝基链烷醇化合物的制造方 法。
【具体实施方式】
[0030] 本说明书和权利要求中记载的化学式和通式中的立体构型在没有特别说明的情 况下表示绝对构型。
[0031] 另外，在本说明书和权利要求中，"反式"构型意思是在1，2-硝基链烷醇化合物中 羟基与硝基是反式构型。
[0032] (催化剂）
[0033] 本发明的催化剂的特征在于，由下述结构式（1)表示的化合物、硝基烷化合物、含 钕化合物、含钠化合物与碳结构体混合而得。
[0034] 所述催化剂是结构式（1)表示的化合物与钕（Nd)和钠（Na)配位的异种金属复合 型的配合物。
[0035] 〈结构式⑴表示的化合物〉
[0036] 所述催化剂含有下述结构式（1)表示的化合物。
[0037] [化学式3]
[0039] 〈硝基烷化合物〉
[0040] 作为所述硝基烷化合物，不受特别地限定，可根据目的适当选择。
[0041] 所述硝基烷化合物可以在构成主链的烷基具有取代基。作为所述取代基，例如可 举出烷氧基、羧基、羟基、卤素原子等。所述取代基可以由保护基保护。作为所述保护基， 不受特别地限定，可根据目的适当选择，例如可参照Green等的ProtectiveGroupsin OrganicSynthesis, 3rdEdition, 1999,Johnffiley&Sons,Inc.等成书。
[0042] 此外，所述硝基烷化合物可以在烷基链中含有任意个数双键或三键。
[0043] 作为所述硝基烷化合物，优选下述通式（1)表示的化合物，更优选硝基乙烷。
[0044] [化学式4]
[0045] R1-CH2-NO2 通式（1)
[0046] 其中，所述通式（1)中，R1表示可具有取代基的碳原子数为1~20的烷基。作为 所述取代基，例如可举出上述的取代基等。
[0047] 作为制备所述催化剂时、所述硝基烷化合物相对于所述结构式（1)表示的化合物 的量，不受特别地限定，可根据目的适当选择，但相对于所述结构式（1)表示的化合物1〇〇 重量份，优选300重量份~1，000重量份，更优选400重量份~500重量份。
[0048] 〈含钕化合物〉
[0049]作为所述含钕化合物，只要含有钕（Nd)、并能够在形成所述催化剂时提供所述结 构式（1)表示的化合物配位的钕的化合物，就不受特别地限定，可根据目的适当选择，例如 可举出Nd5O(OCH(CH3) 2)13、NdO(OCH(CH3) 2) 3等。
[0050] 作为制备所述催化剂时、所述含钕化合物相对于所述结构式（1)表示的化合物的 量，不受特别地限定，可根据目的适当选择，但相对于所述结构式（1)表示的化合物lmol， 优选以钦换算为〇? 2mol~lmol，更优选为0? 4mol~0? 6mol〇
[0051] 〈含钠化合物〉
[0052]作为所述含钠化合物，只要是含有钠（Na)、并能够在形成所述催化剂时提供所述 结构式（1)表示的化合物配位的钠的化合物，就不受特别地限定，可根据目的适当选择，例 如可举出双（三甲基甲硅烷基）胺钠等。
[0053] 作为制备所述催化剂时、所述含钠化合物相对于所述结构式（1)表示的化合物的 量，不受特别地限定，可根据目的适当选择，但相对于所述结构式（1)表示的化合物lmol， 优选以钠换算为〇? 5mol~2mol，更优选为0? 8mol~I. 2mol〇
[0054] 〈碳结构体〉
[0055] 作为所述碳结构体，只要是通过由碳得到的六元环网络形成的结构体，就不受特 别地限定，可根据目的适当选择，例如可举出碳纳米管、碳纳米角、石墨烯等。其中，优选碳 纳米管。
[0056] 作为所述碳纳米管，可以是单层结构的单壁碳纳米管（SWNT)，也可以是多层结构 的多壁碳纳米管（MffNT)。
[0057] 作为所述碳纳米管的平均直径、平均长度，不受特别地限定，可根据目的适当选 择。
[0058] 所述碳结构体可以是市售商品。作为所述碳纳米管的市售商品，例如可举出拜耳 材料科技公司制的Baytubes(注册商标）C70P、C150P等。
[0059] 作为制备所述催化剂时、所述碳结构体相对于所述结构式（1)表示的化合物的 量，不受特别地限定，可根据目的适当选择，但相对于所述结构式（1)表示的化合物1〇〇重 量份，优选50重量份~400重量份，更优选100重量份~200重量份。只要所述量是所述 更优选的范围内，在反应收率优异的方面来讲就是有利的。
[0060] 〈催化剂的制备方法〉
[0061] 作为所述催化剂的制备方法，只要是将所述结构式（1)表示的化合物、所述硝基 烷化合物、所述含钕化合物、所述含钠化合物与所述碳结构体混合的方法，就不受特别地限 定，可根据目的适当选择，例如可举出以下的方法等。
[0062] -方法A(methodA)-
[0063] 该方法是：进行将所述结构式⑴表示的化合物、所述含钕化合物、所述含钠化合 物与所述碳结构体混合的处理AU和继所述处理Al进一步混合所述硝基烷化合物的处理 A2的方法（以下有时称为"方法A"或"methodA"）。
[0064] -方法B(methodB)-
[0065] 该方法是：进行将所述结构式⑴表示的化合物、所述含钕化合物、所述含钠化合 物与所述硝基烷化合物混合的处理B1、和继所述处理Bl进一步混合所述碳结构体的处理 B2的方法（以下有时称为"方法B"或"methodB"）。
[0066] 这些方法中，从反应收率优良的观点考虑，优选方法A。
[0067] 关于所述方法A，对一例进行说明。
[0068] 首先，所述结构式（1)表示的化合物、所述含钕化合物与所述含钠化合物在溶剂 的存在下混合，得到白色悬浊的悬浊液。作为所述溶剂，例如可举出四氢呋喃等。
[0069] 接着，向得到的悬浊液中加入所述碳结构体。于是变成白色悬浊的悬浊液与黑色 的沉淀物（碳结构体）并存的状态。
[0070] 接着，向其中加入所述硝基烷化合物，进行陈化。
[0071] 由此，能够得到所述催化剂。
[0072] 该方法中，得到黑色的催化剂，而不是白浊。认为这是由于配合物在碳结构体中均 勾地分散。
[0073] 接着，关于所述方法B，对一例进行说明。
[0074] 首先，将所述结构式（1)表示的化合物、所述含钕化合物与所述含钠化合物在溶 剂的存在下混合，得到白色悬浊的悬浊液。作为所述溶剂，例如可举出四氢呋喃等。
[0075] 接着，向得到的悬浊液中加入所述硝基烷化合物。于是，在白色悬浊暂时消失后， 再次生成白色悬浊。
[0076] 接着，向其中加入所述碳结构体，进行陈化。
[0077] 由此，能够可到所述催化剂。
[0078] 该方法中，观察得到的催化剂为由碳结构体得到的黑色和白色悬浊。
[0079] 由于观察到白色悬浊，因此认为配合物在碳结构体中的分散状态比所述方法A 低。
[0080] 由于所述催化剂使用所述碳结构体，因此易于进行使用过滤器等的回收。此外，所 述催化剂在反应中使用后，即使利用过滤器等进行回收，也不会使催化剂活性大幅降低。因 此所述催化剂易于进行回收再利用。
[0081] 所述催化剂可反式选择性、且以极高的不对称率地合成光学活性反式-1，2-硝基 链烷醇化合物，并能够进一步回收再利