一种手性吡哆醛类催化剂及其合成方法与应用

文档序号:9427345阅读:655来源:国知局
一种手性吡哆醛类催化剂及其合成方法与应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机合成技术领域,涉及一种手性吡哆醛类催化剂及其合成方法与应 用。
【背景技术】
[0002] 生物体内氨基酸主要通过酮酸在转氨酶作用下反应转氨化来实现,它是一个非常 重要的一种生物过程。转氨酶是将一种氨基酸的α-氨基转移到另一 α-酮酸的羰基上, 生成新的氨基酸[D. Zhu and L. Hua, Biotechnol. J·,2009, 4,420];同时,原来的氨基酸则 转变成α -酮酸,其反应中心就是维生素 B6,即吡哆醛及其衍生物。
[0003] 吡哆醛(PL)参与很多新陈代谢活动,既可以在生物体内作为辅酶参与氨基酸的 合成Ql Zhu and L Hua, Biotechnol. ,2009, 4, 1420.],也可以在生物体外维生素^本 身就可以催化α-酮酸转氨化生成相应的α-氨基酸[1131(1311(11?.1011]^6111111:11,(]111·!·· Org. Chem.,2010, 14, 1914.]。而设计和开发高活性的吡哆醛类催化剂是转氨化反应进行 的关键。转氨反应的不断研究促进了催化剂的不断发展。1952年,Snell课题组发现吡哆 醛与一系列的氨基酸之间可以发生转氨化,生成相应的吡哆胺和酮酸[David. Ε. Metzler. and Esmond E, Snell. J. Am. Chem. Soc. 1952, 74(4),979-983. ] ;1957 年,Matsuo 用吡哆 醛作为催化剂,在乙醇中实现了氨基酸与酮酸的转氨化反应[Yoshihiko. M. J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 2016-2019. ] ;1978年Kuzuhara课题组合成了具有手性的吡哆醛的衍生物 用于转氨化反应并且得到了较好的ee值[Maikov, A.V. ;Mariani,A. ;MacDougall,K.N.; Kocovsky, P. Org. Lett. 2004, 6, 2253. ] ;Breslow课题组在生物模拟转氨化方面做了大量 的工作,且在一定的合成条件下得到了 ee值大于92%的α-氨基酸[S.C. Zimmerman, A. [Czarnik and R. Breslow, J. Am. Chem. Soc. , 1983, 105, 1694. ], [S. C. Zimmerman and R. Breslow, J. Am. Chem. Soc. , 1984, 106, 1490], [R. Breslow, A. ff. Czarnik, M. Lauer, R. Leppkes, J. ffinklerand S. Zimmerman, J. Am. Chem. Soc. , 1986, 108, 1969. ], [ff. Zhou, N. Yerkes, J. J. Chruma, L. Liu and R. Breslow, Bioorg. Med. Chem. Lett. , 2005, 15, 1351.]。同 时,对于手性小分子吡哆醛及其衍生物作为催化剂,来催化合成手性a -氨基酸仍然没有 被化学家们所关注,而手性小分子吡哆醛及其衍生物催化剂具有易合成、结构易修饰、且将 其用于转氨化条件温和并具有较好的收率和较高的ee值等特点。

【发明内容】

[0004] 本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种手性吡哆醛类 催化剂及其合成方法与应用,其中,所述的手性吡哆醛类催化剂可用于生物模拟a-酮酸 的不对称转氨化,合成一系列具有较高ee值得手性氨基酸。
[0005] 本发明的目的可以通过以下技术方案来实现:
[0006] -种手性吡哆醛类催化剂,该催化剂具有如通式S-l、R-l、S-2及R-2所示的结 构: CN 105148988 A 说明书 2/40 页
[0008] 其中,R\R2为氢或C124的烃基中的一种,所述的烃基包括甲基、乙基、正丙基、异丙 基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、(1-苯基)乙基、1-萘基、2-萘基 或卤素中的一种;
[0009] R3、R4为C i 24的烃基或
中的一种,所述的烃基包括甲基、乙基、正丙基、异 丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基或环庚基中的一种,其中,Rx、#为氢、甲基、甲氧基、 乙基、乙氧基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、(1-苯 基)乙基、1-萘基、2-萘基或卤素中的一种;
[0010] R5为C1 12的烃基、
中的一种,所述的烃基包括甲基、乙基、正丙 基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基或环庚基中的一种,其中Rx、#为氢、甲基、甲 氧基、乙基、乙氧基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、 (1-苯基)乙基、1-萘基、2-萘基或卤素中的一种,Ry、f &Ry"为氢、甲基、乙基、正丙基、异 丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、(1-苯基)乙基、1-萘基或2-萘 基中的一种。
[0011] -种手性吡哆醛类催化剂的合成方法,该合成方法具体包括以下步骤:
[0012] (1)在有机溶剂中,加入盐酸吡哆醇5以及碱,再滴加叔丁基二苯基氯硅烷 (TBDPSC1),其中,盐酸吡哆醇5与碱、叔丁基二苯基氯硅烷(TBDPSC1)的摩尔比为1 : (3~ 6) : (1~5),搅拌反应,控制反应温度为-20~-50°C,反应时间为1~24h,即制得中间体 6 ;
[0013] (2)在有机溶剂中,按中间体6与氧化剂的摩尔比为1 :(1~5),加入中间体6及 氧化剂,搅拌反应,控制反应温度为〇~100°C,反应时间为1~24h,中间体6经氧化制得 中间体7 ;
[0014] (3)在有机溶剂中,按中间体7与氧化剂的摩尔比为1 :(1~5),加入中间体7及 氧化剂,搅拌反应,控制反应温度为〇~100°C,反应时间为1~24h,中间体7经再进一步 氧化制得中间体8 ;
[0015] (4)在有机溶剂中,按中间体8与手性脯氨醇化合物9、缩合剂的摩尔比为I :(1~ 5) : (1~5),加入中间体8、手性脯氨醇化合物9及缩合剂,搅拌反应,控制反应温度为0~ l〇〇°C,反应时间为1~24h,制得中间体10 ;
[0016] (5)在有机溶剂中,按中间体10与四丁基氟化胺的摩尔比为I : (1~5),加入中间 体10与四丁基氟化胺,搅拌反应,控制反应温度为〇~KKTC,反应时间为1~48h,中间体 10脱去叔丁基二苯基娃,即制得中间体11 ;
[0017] (6)在有机溶剂中,按中间体11与氧化剂的摩尔比为I : (1~20),加入中间体11 与氧化剂,搅拌反应,控制反应温度为〇~l〇〇°C,反应时间为1~48h,中间体11经氧化制 得手性催化剂S-I或R-I ;
[0018] (7)在有机溶剂中,按手性催化剂S-I或R-I与R5X、碱的摩尔比为I :(1-5): (3-6),加入手性催化剂S-I或R-I、R5X及碱,搅拌反应,控制反应温度为0~100°C,反应时 间为1~24h,即制得手性催化剂S-2或R-2。
[0019] 所述的盐酸吡哆醇5、中间体6、中间体7及中间体8具有如通式5、6、7及8所示 的结构:
[0021] 其中,R\R2为氢或C124的烃基中的一种,所述的烃基包括甲基、乙基、正丙基、异丙 基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、(1-苯基)乙基、1-萘基、2-萘基 或卤素中的一种。
[0022] 所述的手性脯氨醇化合物9具有如通式S-9、R-9所示的结构:
[0024] 所述的手性脯氨醇化合物9为S-9时,中间体10、中间体11分别具有如通式S-10、 S-Il所示的结构:
[0025] CN 105148988 A 说明干ι 4/40 页
[0026] 所述的手性脯氨醇化合物9为R-9时,中间体10、中间体11分别具有如通式R-10、 R-Il所示的结构:

[0028] 其中,R\R2为氢或C124的烃基中的一种,所述的烃基包括甲基、乙基、正丙基、异丙 基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、(1-苯基)乙基、1-萘基、2-萘基 或卤素中的一种;
[0029] R3、R4为C i 24的烃基或 中的一种,所述的烃基包括甲基、乙基、正丙基、异 丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基或环庚基中的一种,其中,Rx、#为氢、甲基、甲氧基、 乙基、乙氧基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、(1-苯 基)乙基、1-萘基、2-萘基或卤素中的一种。
[0030] 所述的R5X中,R5为C i 12的烃基、
中的一种,所述的烃基包括甲 基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基或环庚基中的一种,其中Rx、 为氢、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚 基、苯基、苄基、(1-苯基)乙基、1-萘基、2-萘基或卤素中的一种,Ry、R〃及Ry"为氢、甲基、 乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、(1-苯基)乙 基、1-萘基或2-萘基中的一种,X为F、Cl、Br、I、磺酰基、苯甲磺酰基或对甲苯磺酰基中的 一种。
[0031] 所述的有机溶剂包括苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、乙腈、乙醚、四氢呋喃、乙二醇二甲 醚、氯仿、二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基 亚砜或N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种;
[0032] 所述的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、 氢化钠、氢化钾、氢化钙、三乙胺、二异丙基乙基胺、四甲基乙二胺、N,N-二甲基苯胺、N, N-二乙基苯胺、1,4-二氮杂二环辛烷、二氮杂二环十二烷、1,4-二甲基哌嗪、1-甲基哌啶、 1-甲基吡咯、喹啉或吡啶中的一种或多种;
[0033] 所述的氧化剂包括三氧化铬、重铬酸钠、重铬酸钾、次氯酸钠、氯酸钠、高氯酸钠、 磷酸二氢钠、高锰酸钾、二氧化锰、高碘酸、四醋酸铅、Swern氧化剂、DMS0、二氧化硒、戴 斯-马丁氧化剂或DCC中的一种;
[0034] 所述的缩合剂包括TBTU、DIC、EDCI、EDDQ或Mukaiyama' s试剂中的一种。
[0035] 本发明催化剂的制备过程,以S构型化合物S-I与S-2为例,可以简单地用下面的 反应流程表示:
[0037] -种手性吡哆醛类催化剂的应用,该催化剂用于催化合成手性α -氨基酸,手性 α -氨基酸具有如通式S-4、R-4所示的结构:
[0039] 其中,R6为氢、取代或未取代的以下基团:
[0040] Ci~C 24的烃基、C 3~C 3。的环烷基或芳基、C广C 24的羰基、C广C 24的磺酰基或 磷酰基;
[0041] 所述的取代是指被以下取代基取代:
[0042] 卤素 、(;~C 8的烃基、C 3~C 12的环烷基或芳基、C广C 8的羰基、C广C 8的磺酰 基、C s的磷酰基、C C s的烷氧基或C C 8的胺基;
[0043] 所述的羰基为醛基、酮羰基、酯羰基、羧基或酰胺基中的一种。
[0044] 所述的手性α -氨基酸的合成方法为:在有机溶剂中,按酮酸与胺源的摩尔比为 (0. 5~5) : 1,加入酮酸及胺源,再加入催化剂,搅拌反应,控制反应温度为-10~KKTC,反 应时间为1~72h,即制得所述的手性α -氨基酸。
[0045] 所述的酮酸、胺源分别具有如通式3、12所示的结构:
[0047] 其中,R9为氢或羧基中的一种;
[0048] R6、R7、R8为氢、取代或未取代的以下基团:
[0049] C 24的烃基、C 3~C 3。的环烷基或芳基、C广C 24的羰基、C广C 24的磺酰基或 磷酰基;
[0050] 所述的取代是指被以下取代基取代:
[0051] 卤素、CfC 8的烃基、C 3~C12的环烷基或芳基、C1-Ci^羰基、C 1-Ci^磺酰 基、C s的磷酰基、C C s的烷氧基或C C 8的胺基;
[0052] 所述的羰基为醛基、酮羰基、酯羰基、羧基或酰胺基中的一种。
[0053] 所述的有机溶剂包括苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、乙腈、乙醚、四氢呋喃、乙二醇二甲 醚、氯仿、二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基 亚砜或N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。
[0054] 本发明制备手性α -氨基酸可以简单地用下面的反应流程表示:
[0055] CN 105148988 A 说明书 7/40 页
[0056] 本发明是以盐酸吡哆醇5和手性脯氨醇9为起始原料,经过多步反应制得的催化 剂S-I或R-I,催化剂S-2或R-2是将催化剂S-I或R-I中的脯氨醇羟基选择性保护得到的, 本发明手性吡哆醛类催化剂可以用于生物模拟α -酮酸的不对称转氨化,该转氨化反应条 件温和,易于操作,重复性好,并具有较高的ee值和较好的收率,为手性α -氨基酸的合成 提供了新方法。
[0057] 与现有技术相比,本发明具有以下特点:
[0058] (1)吡哆醛是一类非常重要的、并具有很好生物活性的化合物,在生物体系中,它 是许多转氨酶的辅酶,可以催化酮酸的转氨化合成各种生物活性的氨基酸,本发明设计并 合成了一类手性吡哆醛催化剂,可以用该小分子化合物来模拟生物转氨化反应过程,实现 手性氨基酸的快捷、有效合成;
[0059] (2)本发明中发展的手性吡哆醛催化剂1和2可以由廉价易得的原料多步反应制 得,反应条件温和,易于放大,可以较大规模制备;
[0060] (3)本发明中发展的吡哆醛催化剂1和2的对映选择性是由催化剂中的手性脯氨 醇片段的诱导来实现的,两种构型的手性脯氨醇S-9和R-9都易得,有利于较大规模地制备 不同构型的手性催化剂,并且催化剂合成中不需要手性拆分;
[0061] (4)本发明中吡哆醛催化剂1和2催化的酮酸转氨化反应是制备手性氨基酸化合 物的一种新方法,该方法模拟了生物转氨化过程:吡哆醛催化剂1或2与体系中的胺源12 反应生成吡哆胺,吡哆胺与α -酮酸3缩合形成酮亚胺,酮亚胺经过1,3-氢迀移形成醛亚 胺,醛亚胺水解释放出自由的α -氨基酸4,同时再生吡哆醛催化剂1或2,完成一个催化循 环;
[0062] (5)本发明中吡哆醛催化剂1和2催化的酮酸转氨化反应条件非常温和,对水和空 气都不很敏感,可以在室温下、水中进行,反应稳定,容易操作,产物ee值较高,收率较好, 是制备手性α-氨基酸化合物的一种有效方法。
[0063] 正式由于上述突出的特点和优点,本发明具备较好的应用价值。
【具体实施方式】
[0064] 下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。
[0065] 实施例1 :中间体6的合成。
[0067] 取2L干燥的反应瓶,分别向反应瓶中加入盐酸吡哆醇5(50g,243mmol)、二氯甲烷 (600mL)和无水三乙胺(85. 9g, 850. 5mmol),此时出现结块现象,将反应瓶置于冰浴中,在 机械搅拌下,向反应瓶逐滴滴加叔丁基二苯基氯硅烷(36. 7g,267_〇1),滴加完毕后继续搅 拌I. 5h,再向反应瓶中逐滴滴加叔丁基二苯基氯硅烷(36. 7g,267mmol),搅拌过夜。向反应 瓶中加入二氯甲烷(500mL)和水(500mL),有固体不溶物,抽滤得滤饼,用石油醚(200mL)洗 涤得到纯品,母液分液得有机层,有机层旋干,用乙酸乙酯(200mL)洗去杂质,抽滤,滤饼用 石油醚(200mL)洗涤得到白色固体,合并产品并减压抽干得到中间体6(105g,67% )。
[0068] White solid ;m. p. 196-198 °C ;IR(KBr) 3301, 3071, 1471, 1444, 1385, 1115cm S 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8. 14 (s, 1H),7. 54 (d, J = 6. 8Hz, 4H),7. 45 (t, J = 7. 2Hz, 2H),7. 41-7 .27 (m, 10H), 7. 16 (t, J = 7. 6Hz, 4H), 4. 75-4. 65 (m, 2H), 4. 61 (s, 2H), 2. 09 (s, 3H), 0. 97 (s, 9H),0.76(s,9H);13CNMR(100MHz,CDC13)S149.5,147.5,142.5,136.5,135.6,135.3,134. 3, 132. 3, 132. I, 130. 0, 129. 9, 127. 9, 127. 6, 61. 3, 59. 5, 26. 6, 26. 5, 21. 9, 19. 9, 19. 0.
[0069] 实施例2 :中间体6氧化成相应的中间体7。
[0071] 取IL反应瓶,分别向反应瓶中加入中间体6(131. 5g, 203. 9mmol)和无水二氯甲烷 (300mL),室温搅拌IOmin固体完全溶解,加入戴斯-马丁氧化剂(112. 36g, 265mmol),反应 液迅速变为黄绿色浑浊液,Ih反应完毕,反应液用NaHOV冼涤(200mL X 2),饱和NaCl溶液 洗涤(150mLX3),有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,旋干得到白色固体。向该白色固体中加 入乙酸乙酯(200mL),搅拌,抽滤,该操作重复三次,最后得到的滤饼再在过滤漏斗中分别用 乙酸乙酯(150mL)和石油醚(150mL)洗涤,减压抽干得到白色固体中间体7(97g,74% )。
[0072] White so I i d ;m. p. 176-182 °C ; IR (KBr) 3070, 1695 ; 1588, 1572cm S1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 10. 37 (s, 1H), 8. 57 (s, 1H), 7. 46-7. 40 (m, 6H), 7. 36-7. 29 ( m, 10H), 7. 20-7. 14 (m, 4H), 4. 57 (s, 2H), 2. 23 (s, 3H), 0. 91 (s, 9H), 0. 89 (s, 9H) ;13C NMR(100MHz,CDC13)S191.5,155.4,147.4,142.2,139.8,135.5,135.4,132.5,131.7,130. 3, 129. 9, 129. 5, 127. 8, 57. 9, 26. 6, 22. 4, 20. 0, 19. I.
[0073] 实施例3 :中间体8的合成。
[0075] 取IL反应瓶,分别向瓶中加入中间体7 (97g, 150. 9mmol)、二氯甲烷
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