基于微阵列的样检系统的制作方法

文档序号:9534784阅读:729来源:国知局
基于微阵列的样检系统的制作方法
【专利说明】基于微阵列的样检系统
[0001] 本申请是发明创造名称为"基于微阵列的样检系统",申请号为 "201280018067. 7",申请日为"2012年4月13日",优先权日为"2011年4月13日"申请 的分案申请;本申请要求于2011年4月13日提交的美国临时专利申请61/475, 107的优先 权。上述申请的全文被援引纳入本文。
[0002] 领域
[0003]本技术领域是微流体系统,尤其是具有样检用微阵列的微流体系统。
[0004] 宜量
[0005]微阵列在研究实验室内最流行作为用于描绘基因表达水平的工具,因为成千上万 的取样能够调查单个样品。其实用性不像临床诊断、环境和农业应用那样普遍存在,尽管其 信息密度、冗余性、嵌入式控制(正、负)即分析灵敏度。阻止像诊断试验那样采用微阵列 的阻碍主要是因为其操作的复杂性和费用(通常每项测试花费数百美元)W及与包含微阵 列的微流体装置相关的技术问题,例如由微流体装置中的气泡造成的不可预测的流体流动 行为。例如气泡可能阻塞通道,干扰生化反应(尤其是那些要求表面反应的),造成错误配 量,干扰光学读数并且导致不可预测的流动。不可预测的流动尤其对于依赖被分析物稳定 扩散至结合配体如寡核巧酸或捕捉抗体的系统是一个问题。因而,人们还是需要基于微阵 列的微流体检测系统,其设计用于提供可预测的流体流动并能W低成本来制造。
[0006]
[0007]本申请的一个方面设及一种用于检测样品中的祀分子的微阵列组件。在一个实施 例中,该微阵列组件包括:阵列腔,其具有在第一端的进样口、在第二端的出样口、内顶面、 内底面、多个侧壁和位于内底面上的微阵列;与阵列腔的出样口流体连通的废样腔,其中, 该阵列腔包括被定位成有助于水基流体完全填充该阵列腔和有助于流体从进样口至出样 口连续流动的亲水性内表面,其中,在阵列腔的第一端的横截面面积大于在阵列腔的第二 端的横截面面积。
[000引在其它实施例中,该微阵列组件包括:阵列腔,其具有进样口、出样口、内顶面、内 底面、多个侧壁和位于内底面上的微阵列;废样腔,其包括废样入口和吸收材料;和具有扩 张段的通道,该扩张段具有靠近阵列腔的出口的第一端和靠近废样腔的入口的第二端,其 中,该内顶面是有助于含水流体完全填充阵列腔的亲水性表面,并且在扩张段的第一端的 横截面面积小于在扩张段的第二端的横截面面积。
[0009]在其它实施例中,该微阵列组件包括:阵列腔,其具有在第一端的进样口、在第二 端的出样口、内顶面、内底面、多个侧壁和位于该底面上的微阵列;与阵列腔的出口流体连 通的废样腔,其中,该阵列腔包括被定位成能帮助水样流体完全填充该阵列腔的亲水性内 表面W及包括多个通道,运些通道具有形成在该内底面和/或该内顶面之中W促进干燥的 矩形横截面。
[0010] 本申请的另一方面设及一种用于控制微阵列中的阵列元件的制造质量的方法。该 方法包括W下步骤:用光波照射具有多个阵列点的微阵列W便从每个阵列点产生巧光;对 于每个阵列点测量巧光强度,其中,该巧光由内部质量控制巧光基团产生;产生该微阵列的 巧光图像;基于该巧光图像确定每个阵列点的信息;和,在条形码、存储装置或RFID标签中 编码该信息,其中,该条形码、存储装置或RFID标签是与该微阵列相对应的。
[0011] 本发明的另一个方面设及一种微阵列组件的制造方法。该方法包括W下步骤:由 一个或多个底膜卷轴退绕展开底膜;将微阵列打印到退绕展开的底膜上;将衬膜层压在打 印后的底膜上,其中,衬膜在安放步骤之前被预裁切W提供用于阵列腔的空间并且通过一 个或多个衬膜卷轴被安放到该打印后的底膜上;将覆膜层压在该衬膜上W形成多层微阵列 结构;和将多层微阵列结构裁切成单独的微阵列组件。 附图简介
[0012] 具体描述将参照W下附图:
[0013] 图1A是微阵列组件实施例的示意图,其包含储槽、横截面递减的阵列腔、点阵列、 废样腔和吸收材料。图1B是图1A的阵列组件的横截面图。
[0014] 图2是阵列腔的放大视图,示出了在具有递减横截面面积的腔室底面上打印的线 性点阵列。
[0015] 图3是具有将阵列腔连通至废样腔的扩张通道的微阵列组件。
[0016] 图4A是示出了具有小的矩形通道的阵列腔的示意图,运些通道垂直于腔室内的 液体流动方向。图4B是示出了具有小的矩形通道的阵列腔的示意图,运些通道平行于反应 腔室内的液体流动方向。图4C是示出了具有小的矩形通道的阵列腔的示意图,运些通道垂 直于或平行于反应腔室内的液体流动方向。图4D是示出了具有小的矩形通道的阵列腔的 示意图,运些通道相对于腔室内的液体流动方向形成一个角度。
[0017] 图5示出了用于制造膜上试验装置的连续组装线的示意图。
[001引图6示出了包括切5和切3点的一系列稀释物的阵列图。
[0019] 图7示出了纯针打印头的图像。
[0020] 图8示出了在聚合之前和之后用真空歧管在聚醋薄膜上打印的阵列的亮场图像 W及切3阵列的巧光图像。
[0021] 图9示出了用于纯针打印的薄膜真空歧管的图片。
[0022] 图10示出了材料PCR后的巧光图像,所述材料与包括印有阵列的聚醋膜在内的可 卷绕材料的组合。
[0023] 图11是照片组合,示出了卷带倒卷打印配置,包括BioDot超非接触阵列打印机 (顶板)和在尚未被化学处理或改性的移动膜(底板)上利用BioDot超非接触打印的视频 帖。
[0024] 图12示出了在工厂QC中拍摄的用于提取点参数的MRSA阵列的红波道巧光图像。 [00巧]图13示出了用最终用户成像仪成像的杂化阵列的绿波道巧光图像。成像仪软件 利用阵列QC数据来置放网格和围绕每个单独点的圆。
[0026] 图14示出了用最终用户装备成像的杂化阵列的巧光图像,但没有使用QC数据,使 得置放网格和围绕每个单独点的圆更具挑战性。
[0027] 具体说巧
[0028] 本说明是要结合附图来阅读的,附图应被认为是本发明的完整书面说明的一部 分。附图不一定按比例,本发明的某些特征可W比例夸大地或略微示意性地被示出,W便清 楚简明。在说明书中,相对术语如"前"、"后"、"上"、"下"、"顶"、和"底"及其派生词应该被 解释为是指随后所述的或如所介绍的图所示的取向。相对术语是用于方便描述的且通常不 打算要求特定取向。关于"附接"、"接合"等的术语例如"连接的"和"附接的"是指运样的 关系,其中运些结构被直接或间接通过中间结构来相互紧固或附接,W及也能都可移动的 或刚性的附接或关系,除非另有明确说明。
[0029] 本文所用的术语"微阵列"是指代表与相关配位体结合的排序点阵列。微阵列由 至少两个点构成。相关配位体包括但不限于核酸(如分子灯标、适体、锁核酸、肤核酸)、蛋 白质、肤、多糖、抗体、抗原、病毒和细菌。
[0030] 本文所用的术语"亲水性表面"是指运样的表面,其将与留在运样表面上的一滴纯 水形成45°或更小的接触角度。本文所用的术语"疏水性表面"是指运样的表面,其将会形 成与留在运样表面上的纯水滴的大于45°的接触角度。接触角度可W用接触角度测角器来 测量。
[0031] 本文所用的术语"阵列腔"是指微阵列周围的封闭空间,其与入口和出口直接或间 接流体连通。阵列腔在填充有液样时容许微阵列浸没在液样中,从而液样中的祀分子能保 持与微阵列取样的紧密接触。
[0032] 设计用于帮助系统内的流体流动的微阵列系统
[0033] 本申请的一个方案设及一种基于微阵列的检测系统,其包括微阵列组件,该微阵 列组件包括具进样口、出样口和位于其中的微阵列的阵列腔、与阵列腔流体连通的废样腔。 阵列腔具有定位成帮助完全填充阵列腔W及流体从阵列腔流向废样腔的亲水性表面。亲水 性表面在液体从进样口进入阵列腔时接触液体并且容许完全填充该阵列腔。某些实施例 中,阵列腔呈具有可变宽度的细长通道形状,其直接连通至废样腔。在其它实施例中,阵列 腔通过废样通道被连通至废样腔。
[0034] 液样或反应混合物的表面张力通常阻止液样或反应混合物完全填充小空间如微 阵列系统的阵列腔。表面张力是液样分子之间利用各种分子间力相互吸引的产物。在此类 型液样中,每个分子在所有方向上被相邻的液体分子同样拉拽,使得净力为零。在液样表面 上,许多分子被更深层位于液体内的其它分子向内拉,而没有被相邻介质(假定是真空、空 气或其它流体)中的分子同样强烈地吸引。因此,表面上的所有分子受到向内的分子吸引 力,其只能通过液样抗压缩阻力来平衡。向内拉拽倾向于缩小表面面积,就此而言,液体表 面像是拉伸的弹性膜。因此,液体本身挤在一起,直到它具有可能的局部最小表面面积。最 终结果是液样可W在小空间内保持近球形并且没有填充角部,尤其是小空间的方形角部。 将盖与阵列腔内的微阵列表面分隔开的典型的小间隙通常将液体压成柱形。
[0035] 在微阵列系统情况下,填充微列腔的液体最可能是含水溶液如杂化缓冲剂或清洗 缓冲剂。含水溶液的表面张力可W通过用亲水性材料至少涂覆阵列腔内表面的一部分来克 月良。某些实施例中,微阵列位于阵列腔的底面上,阵列腔的顶面或者至少一部分顶面涂覆有 亲水性涂层。
[0036] 亲水性材料的例子包括但不限于亲水性聚合物,例如聚乙二醇、聚甲基丙締酸径 乙醋、Bionite、聚(N-乙締基内酷胺)、聚(乙締基化咯烧酬)、聚(环氧乙烧)、聚(环氧丙 烧)、聚丙締酷胺、纤维素、甲基纤维素、聚酸酢、聚丙締酸、聚乙締醇、聚乙締酸、烷基酪聚氧 乙締酸、复合多元醇单醋、油酸聚氧乙締醋、聚氧乙締山梨糖醇酢单油酸醋和山梨糖醇酢脂 肪酸醋;无机亲水性材料,例如无机氧化物、金、沸石和类金刚石碳;和表面活性剂如聚乙 二醇辛基苯基酸灯ritonX-100)、聚山梨醋灯ween)、十二烷基硫酸钢(SDS)、月桂硫酸锭、 烷基硫酸盐、月桂基聚氧乙締酸硫酸钢(SLE巧、烷基苯壞酸盐、肥皂、脂肪酸盐、十六烷基Ξ 甲基漠化锭(CTAB)亦称嫁蜡Ξ甲基漠化锭、烷基Ξ甲基锭盐、西化氯锭(CPC)、聚邻乙氧基 苯胺(POEA)、苯扎氯锭度AC)、节索氯锭度ZT)、十二烷基甜菜碱、十二烷基二甲基氧化胺、 挪油酷胺丙基甜菜碱、挪子两性甘氨酸盐聚(环氧乙烧)、聚(环氧乙烧)和聚(氧化丙締) 的共聚物(商业上称为泊洛沙姆或化loxamines)、烷基多糖巧、脂肪醇、挪油单乙醇酷胺、 挪油二乙醇酷胺、挪油酷胺二乙酸盐。
[0037] 某些实施例中,至少一种表面活性剂与反应聚合物如聚氨醋和环氧树脂混合W用 作亲水性涂层。其它实施例中,阵列腔的顶面或底面通过表面处理例如被制成亲水性,例如 大气等离子体处理、电晕处理或者气体电晕处理。
[0038] 亲水性带的例子包括但不限于A化esivesResearch(AR)带90128,AR带 90469,AR带 90368,AR带 90119,AR带 92276 和AR带 90741 (A化esivesResearch公 司,GlenRock,PA)。亲水性膜的例子包括但不限于Vistex胺膜和Visguard惠)膜(Film Specialties公司,Hillsborou曲,NJ)和LexanHPFAF(GEPlastics,Pittsfield,ΜΑ)。其 它亲水性表面可W从Surmodics公司巧denPrairie,ΜΝ)、Biocoat公司(Horsham,PA)、 AdvancedSurfaceTechnology度illerica,MA)和Hydromer公司度ranchburg,NJ)获得。
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