一种l-脯氨酸类有机小分子催化剂及其制备和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种可方便回收的对叔丁基苯磺L-脯氨酰胺催化剂的合成及其在不 对称aldol催化反应中的应用。
【背景技术】
[0002] 很多复杂化合物尤其是药物都是立体异构体，其中一种构型是有用的，另一种构 型是没用的，甚至是有毒有害的。因此手性物质的制取成为了一个重要的课题。其中一种 方法是手性拆分，另一种方法是利用手性源，手性助剂，手性试剂和不对称催化合成某一对 映体。不对称催化在药物合成和新材料等方向具有深远影响。不对称合成催化剂主要分为 三类：过渡金属（配合物）类，酶类及有机小分子催化剂。与过渡金属和酶催化相比，有机 小分子催化剂具有容易制备，价格低廉，反应条件温和，性质稳定，环境友好等特点。L-脯氨 酸及其衍生物是一类小分子催化剂，广泛应用于C-C键生成的化学反应。2000年List用 L-脯氨酸实现了分子间的不对称Aldol反应。由于反应物的疏水性，此类反应局限于有机 溶剂中（eg.DMSO,THF，01(：13等）。研究表明，反应体系中加入少量水，在反应机理中引入 氢键作用，可以提高反应的立体选择性和产率。但是大量的水将导致反应无法进行，是因为 L-脯氨酸溶解在水中无法接触到疏水的底物。从绿色化学的角度出发，人们希望反应能够 在水介质中进行。因此引入疏水基团衍生L-脯氨酸制备不溶于水的催化剂。对叔丁基苯基 团可以起到疏水作用，同时可以增强催化剂的立体选择性。用此基团衍生的L-脯氨酸催化 剂可以在水中进行催化反应。有机小分子催化剂用量大，不易回收。目前的研究多引入负 载材料，将有机小分子催化剂负载到如磁性纳米粒子，聚合物，娃质材料等材料的表面。反 应后通过离心过滤或磁性分离，将催化剂与基质分离。但是负载型催化剂合成复杂，应用于 大规模生产中仍面临诸多问题。首次合成的对叔丁基苯磺L-脯氨酰胺催化剂，既有疏水基 团又有一定的溶解性，可以在水相中进行高效率高立体选择性的催化反应，反应后通过乙 酸乙酯萃取，产物被萃取，催化剂留在水相中可循环使用。在药物中间体的合成过程中经济 环保实用。
【发明内容】
[0003] 本发明目的是提供一种可方便回收的对叔丁基苯磺L-脯氨酰胺催化剂及其制备 方法及在不对称aldol催化反应中的应用。
[0004] 对叔丁基苯磺L-脯氨酰胺催化剂，其结构式为：
[0005]
[0006] (1)对叔丁基苯磺L-脯氨酰胺的制备：
[0007] ①将Boc-L-脯氨酸与对叔丁基苯磺酰胺1-1. 5的比例加入10_20ml二氯甲烷 (CH2C12)中，再加入等物质的量（相对于对叔丁基苯磺酰胺）的缩合剂1-羟基苯并三唑 (HoBt)，等物质的量（相对于对叔丁基苯磺酰胺）的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰 二亚胺盐酸盐（EDCI)，以及1. 5-3倍物质的量（相对于对叔丁基苯磺酰胺）的N，N-二异丙 基乙胺（DIEA)。在冰浴下搅拌l-2h，再常温下搅拌反应24-48h。反应混合物旋转蒸发至 溶液的一半，加入乙酸乙酯100-200ml，再用lOOmllM的盐酸水溶液洗涤三次。再用18%的 NaCl水溶液洗涤乙酸乙酯层。乙酸乙酯层除水后旋转蒸发溶剂，得到白色固体混合物。 [0008] ②将上述得到的白色固体加入到三氟乙酸/二氯甲烷体积比为1-5的混合溶剂 10-20ml中，常温搅拌反应l-5h。旋转蒸发溶剂，用氨水将pH调节到9-11。最后用柱层析 分离得到催化剂终产物（对叔丁基苯磺L-脯氨酰胺）。反应式：
[0010] ⑵对叔丁基苯磺L-脯氨酰胺催化剂在催化不对称aldol反应中的应用：环己酮 与对硝基苯甲醛按照10-30的摩尔比加入到2-5ml水中，加入10-30mol%催化剂，磁力搅拌 反应。测定反应产率随时间的变化率，及产物的ee值。环己酮与对硝基苯甲醛按照10-30 的摩尔比加入到2-5ml二甲基亚砜（DMS0)中，加入10-30mol%催化剂，磁力搅拌反应。测 定反应产率随时间的变化率及产物的ee值。在2-5ml环己酮中加入0. 2mmol对硝基苯甲 醛，10-30mol%催化剂，磁力搅拌反应。测定反应产率随时间的变化率及产物的ee值。在 水中反应速率比在DMS0中反应速率快，比在环己酮中反应速率慢，但是在水中产物ee值比 较高。该结果表明对叔丁基苯基L-脯氨酰胺催化剂能够在水中高效高立体选择性的催化 不对称aldol反应。在水中反应后，加入EtOAc，萃取出产物及未反应的底物。分出的水相 中含有催化剂，在水相中重新按照摩尔比10:30加入环己酮与对硝基苯甲醛，搅拌反应。催 化剂重复使用5次。
[0011] 本发明合成的催化剂可以在水中高效高选择性地催化不对称aldol反应，用萃取 的方式可以方便地回收并重复使用。达到经济又环保的双方目的。
【具体实施方式】
[0012] 实施例1 :
[0013] (1)将Boc-L-脯氨酸与对叔丁基苯磺酰胺分别lg，摩尔量比为1:1加入10mlCl2H2 中，HoBt，0. 7g(leq)，EDCI，0. 99g(leq)，DIEA，1. 2ml(1. 5eq)。在冰浴下磁力搅拌lh，常温 下搅拌反应24h。反应混合物旋转蒸发至溶液的一半，加入100ml乙酸乙酯，再用100ml1M 的盐酸水溶液洗涤三次。再用100mll8%的NaCl水溶液洗涤乙酸乙酯层。乙酸乙酯层除水 后旋转蒸发溶剂，得白色固体。
[0014] (2)将上述得到的白色沉淀0.5g加入到二氯甲烷/三氟乙酸体积比为5:1的10ml 混合溶剂中，常温搅拌反应5h。旋转蒸发溶剂，用氨水将pH调节到9。最后用柱层析分离 得到催化剂终产物（对叔丁基苯磺L-脯氨酰胺），硅胶柱连接254nm紫外检测器。用石油 醚：乙酸乙酯=1:6洗脱出杂质再用甲醇洗脱出终产物。
[0015] 应用上述催化剂在2ml水中加入0. 2mmol对硝基苯甲醛和2mmol环己酮，加入 lOmol%催化剂，磁力揽摔反应30h。在2mlDMS0中加入0. 2mmol对硝基苯甲酸和2mmol环 己酮，加入lOmol%催化剂，磁力搅拌反应30h。在2ml环己酮中加入0.2mmol对硝基苯甲 醛，lOmol%催化剂，磁力搅拌反应30h。在2ml水中加入0.2mmol对硝基苯甲醛和2mmol丙 酮，加入l〇mol%催化剂，磁力搅拌反应30h。在2ml DMS0中加入0. 2mmol对硝基苯甲醛和 2mmol丙酮，加入10mol%催化剂，磁力搅拌反应30h。在2ml丙酮中加入0.2mmol对硝基苯 甲醛，10mol%催化剂，磁力搅拌反应30h。在2ml水中加入0.2mmol对硝基苯甲醛和2mmol 环己酮，加入l〇mol%催化剂，磁力搅拌反应30h。加入5ml乙酸乙酯萃取，分出水相，在水 相中加入0.2mmol对硝基苯甲醛和2mmol环己酮，磁力搅拌反应30h，测定产率和ee值，重 复使用5次，对比结果表明回收的催化剂可重复使用。
[0016] 实施例2:
[0017] (1)将Boc-L-脯氨酸1.lg与对叔丁基苯磺酰胺lg，摩尔量比为1. 1:1加入 10mlCl2H2中，HoBt，0. 7g(leq)，EDCI，0. 9892g(leq)，DIEA，1. 2ml(1. 5eq)。在冰浴下磁力搅 拌lh。后于常温下搅拌反应24h。反应混合物旋转蒸发至溶液的一半，加入100ml乙酸乙 酯，再用l〇〇ml1M的盐酸水溶液洗涤三次。再用100mll8%的NaCl水溶液洗涤乙酸乙酯 层。乙酸乙酯层除水后旋转蒸发溶剂，得白色固体。
[0018] (2)将上述得到的白色沉淀0.5g加入到二氯甲烷/三氟乙酸体积比为5:1的10ml 混合溶剂中，常温搅拌反应lh。旋转蒸发溶剂，用氨水将pH调节到9。最后用柱层析分离 得到催化剂终产物（对叔丁基苯磺L-脯氨酰胺），硅胶柱连接254nm紫外检测器。用石油 醚：乙酸乙酯=1:6洗脱出杂质再用甲醇洗脱出终产物。
[0019] 应用上述催化剂在3ml水中加入0. 2mmol对硝基苯甲醛和4mmol环己酮，加入 20mol%催化剂，磁力揽摔反应30h。在3mlDMS0中加入0. 2mmol对硝基苯甲酸和4mmol环 己酮，加入20mol%催化剂，磁力搅拌反应30h。在3ml环己酮中加入0.2mmol对硝基苯甲 醛，20mol%催化剂，磁力搅拌反应30h。在3ml水中加入0.2mmol对硝基苯甲醛和4mmol丙 酮，加入20mol%催化剂，磁力搅拌反应30h。在3mlDMS0中加入0. 2mmol对硝基苯甲醛和 4mmol丙酮，加入20mol%催化剂，磁力搅拌反应30h。在3ml丙酮中加入0. 2mmol对硝基苯 甲醛，20mol%催化剂，磁力搅拌反应30h。在3ml水中加入0.2mmol对硝基苯甲醛和4mmol 环己酮，加入20mol%催化剂，磁力搅拌反应30h。加入5ml乙酸乙酯萃取，分出水相，在水 相中加入0.2mmol对硝基苯甲醛和4mmol环己酮，磁力搅拌反应30h，测定产率和ee值，重 复使用5次，对比结果表明回收的催化剂可重复使用。
[0020] 实施例3 :
[0021] (1)将Boc-L-脯氨酸1.2g与对叔丁基苯磺酰胺lg，摩尔量比为1.2:1加入 10mlCl2H2中，HoBt，0. 7g(leq)，EDCI，0. 9892g(leq)，DIEA，1. 63ml(2eq)。在冰浴下磁力搅 拌lh。后于常温下搅拌反应24h。反应混合物旋转蒸发至溶液的一半，加入100ml乙酸乙 酯，再用l〇〇ml1M的盐酸水溶液洗涤三次。再用100mll8%的NaCl水溶液洗涤乙酸乙酯 层。乙酸乙酯层除水后旋转蒸发溶剂，得白色固体。
[0022] (2)将上述得到的白色沉淀0. 5g加入到二氯甲烷/三氟乙酸体积比为4:1的10ml 混合溶剂中，常温搅拌反应lh。旋转蒸发溶剂，用氨水将pH调节到9。最后用柱层析分离 得到催化剂终产物（对叔丁基苯磺L-脯氨酰胺），硅胶柱连接254nm紫外检测器。用石油 醚：乙酸乙酯=1:6洗脱出杂质再用甲醇洗脱出终产物。
[0023] 应用