专利名称：氧代环己基衍生物或氧代亚环己基衍生物的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种制备式I化合物的方法， 其中，R1是任选被羟基、烷氧基和/或烷基取代的氧代环己基，或者任选被羟基、烷氧基和/或烷基取代的氧代环己烯基，其中氧基可以以缩醛、酮或烯醇醚的形式存在，以及R2是羟基或能通过水解转化为羟基的保护基团，其中，在pH2-9下，在分隔或半分隔的电解池中将通式II的化合物进行阴极还原 其中在各种情况下R1和R2具有与通式I相同的定义。
在文献中描述了多种类胡萝卜素的工业合成，尤其是经环己烯中间体制备虾青素，所述环己烯中间体除了含有一个或多个C-C双键之外，还含有C-C三键。为了形成共轭双键体系，必须在一个单独的操作步骤中将该三键进行部分还原。
在DE-A43 22 277和在先未公开的DE-A-10049271描述的虾青素的合成中，由通式II化合物制备通式I的特定化合物的过程是通过在二氯甲烷中与锌/乙酸反应而进行的。
在EP-A0 005 748中描述的另一种部分还原炔二醇的方法同样使用了锌/乙酸。
锌/乙酸法的缺点在于选择性不充分。副反应，例如螺化合物(它在进一步合成中不能转化为所需的次级产物)的形成会导致收率的明显损失。
对于不带官能团的炔化合物例如具有C-C三键的脂族或芳脂族烃化合物诸如苯基乙炔的电化学还原，已经描述了很多方法，即，例如在镍阴极上于浓度10％的硫酸的乙醇溶液中电解(J.Am.Chem.Soc.1943，965)。
在EP-A-0 085 763中，描述了还原炔二醇的电化学方法。电解是在分隔的电解池中在碱性溶液中于铅电极上进行的。
根据对比实施例所示，上述反应条件并不适用于本发明化合物，因为在碱性条件下会发生分解反应。
本发明的目的是使得电化学方法能够以高收率和高选择性制备定义的化合物，使用本发明方法能够避免现有技术的上述缺点，并使得反应步骤得以简化。
我们已经发现，这一目的可以通过最初所述的方法实现。
氧代环己基或氧代环己烯基带有的烷氧基取代基优选是C1-C4烷氧基。
氧代环己基或氧代环己烯基带有的烷基取代基优选是C1-C4烷基，尤其优选甲基。
如果氧基以缩醛的形式存在，它们优选衍生自C1-C6单烷基伯醇或C1-C6二烷基二伯醇。这在氧基以烯醇醚形式存在的情况下同样适用。在羟基和烯醇醚基的氧原子键连至连位的碳原子时，这两个氧原子也可以由任选被烷基取代的C1-C4亚烷基单元连接。
对于R2而言，能通过水解转化为羟基的适合的保护基团是那些能够相对容易地转化为羟基的官能团，可以提及的是例如醚基，诸如苄氧基和叔丁氧基，甲硅烷基醚基，诸如-O-Si(CH3)3、-O-Si(CH2CH3)3、-O-Si(异丙基)3、-O-Si(CH3)2(叔丁基)和-O-Si(CH3)2(正己基)，或者取代的甲基醚基，诸如下式的α-烷氧基烷基醚基 以及适合的吡喃基，诸如四氢吡喃氧基和4-甲基-5，6-二氢-2H-吡喃氧基。
特别优选使用下式的四氢吡喃氧基 或下式的α-乙氧基乙氧基醚基 用于除去这些保护基团的条件在例如Wiley-Verlag，1981中出现的T.Greene“Protective Group in Organic Chemistry”中有描述。
本发明的方法特别适用于制备通式I的化合物，其中R1是通式IIIa、IIIb、IIIc或IIId的基团 其中R3、R4和R5分别是氢或任选取代的C1-C4-烷基。
对于R3和R4，可以提及的烷基是直链或支链的C1-C4-烷基链，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基和1，1-二甲基乙基。优选的烷基是甲基和乙基。
R3和R4基团还可以与它们键连的碳原子一起形成环庚基或环己基环。
对于R5，可以提及的取代基是直链或支链的C1-C4-酰基链，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基。优选的酰基是乙酰基。
使用本发明的方法，式Ia的化合物及相应的顺式异构体(以下也简称为“顺-Asta-C15-EN”或“反-Asta-C15-EN”)特别有利地由式IIa化合物(以下也简称为“Asta-C15-IN”)制备。
通式II的原料化合物的制备在例如EP633258中有描述。
适合的阴极材料优选是铅、石墨或者铅和石墨的混合物。此外，以下材料也可用作阴极锌、铜、银、锡、不锈钢、所有常规的氢化金属，尤其是Co、Ni、Ru、Rh、Re、Pd、Pt、Os、Ir和Cd。Ni、Co、Ag和Fe可以以阮内金属的形式使用，任选掺杂了其它金属诸如Mo、Cr、Au、Mn、Hg、Sn和周期表的其它元素，尤其是S、Se、Te、Ge、Ga、P、Pb、As、Bi或Sb。
适合的阳极材料是所有常规使用的材料，优选石墨、二氧化铅、铂、释放氧的DSA阳极。
在本发明的方法中，电流密度一般是100-10000A/m2，优选300-5000A/m2。
本发明的方法通常在-10℃至在各种情况下所用溶剂的沸点、优选5-100℃、尤其5-30℃的温度下进行。
根据待反应的化合物，本发明的方法可以在pH2-9、优选pH3-8、特别优选pH4-7下进行。
在本发明的方法中，所用电解池类型的性质、形状和电极的排布是有影响的，因此一般应遵守以下限制。
a)在分隔池中的电解优选使用具有平行板电极排布的分隔池，因为阳极电解液和阴极电解液必须互相分隔，以便在本发明方法的过程中防止原料以及产物由于阳极的工作而进行化学副反应。使用的分隔介质可以是离子交换膜、微孔膜、隔膜、由不导电材料制成的过滤纤维、玻璃烧结物和多孔陶瓷。优选使用离子交换膜，特别是阳离子交换膜。这些传导膜可以从市场上购买，例如商标名为Nafion(E.T.DuPont de nemours and Company)和GoreSelect(W.L.Gore&Associates，Inc)。
优选电极是平行板排布的，采用该设计，使用小电极间隙就可以得到均匀的电流分布，其中在阳极和/或阴极隙中的两个间隙分别为0.01-10mm，优选0.01-3mm。
b)未分隔或半分隔的电解池已经表明，如果工作电极(此时为阴极)和对电极(此时为阳极)的表面在其尺寸上差别很大，那么本发明的方法还可以以未分隔步骤进行。优选将阳极面积减少为阴极面积的1-50％，更优选3-30％，特别优选5-20％。这些电解池的结构被称为假分隔或半分隔。
为此，优选使用由单极阴极、单极或者一个或多个中间双性电极组成的电解池，其中-阴极和在此相同意义上装入的双性电极部件一起形成工作电极，且阳极和在此相同意义上装入的双性电极部件一起形成对电极-对电极和工作电极之间的空间是未分隔的-对电极的表面由电化学活性和非活性部件组成-对电极表面电化学活性部件的总量比工作电极表面电化学活性部件的总量小数倍。
一般将电解池设计为叠层板池或毛细管间隙池。
用于制成阳极(对电极)的材料一般选自以下块状石墨、石墨板、块状金属、在电解液接触区域上覆盖有金属箔薄层的块状石墨、在电解液接触区域上覆盖有任选被催化剂涂覆的阳离子或阴离子交换膜的块状石墨。
用于制成阴极的材料一般选自以下块状石墨、石墨板、块状金属、石墨毡片、碳毡片、具有碳覆盖的电解液接触区域的织物、碳填充的多孔固体、多孔金属，例如金属海绵。
可以通过例如将具有大表面积/体积的材料诸如石墨毡用于大表面工作电极而由具有相对小表面积/体积的块状材料诸如石墨片组成对电极来实现表面差异。此外，电极表面的差异可以通过用非传导性塑料膜将对电极部分覆盖而产生或增加。
这类电解池及其特别优选的实施方案在DE-A-10 063 195中描述。
本发明的电化学方法可以连续或间歇进行。
一般而言，本发明的电化学方法是在辅助电解质的存在下进行的。除了调整电解溶液的电导率之外，辅助电解质有时还用于控制反应的选择性。这在本发明的情况下尤其重要，这是因为待反应的化合物表现出强pH依赖的稳定性。因此，辅助电解质的含量是0.1-10重量％、优选0.2-3重量％，在各种情况下基于反应混合物计。适合的辅助电解质是质子酸，诸如有机酸，例如磺酸，诸如甲磺酸、苯磺酸或甲苯磺酸，羧酸，诸如苯甲酸，C1-C12-链烷酸，尤其是乙酸；无机酸，诸如硫酸、盐酸、氢溴酸和氢碘酸以及磷酸。尤其优选可由相应的酸及其盐制备的缓冲液，特别优选使用乙酸盐缓冲液。
此外，可用的辅助电解质还可以是中性盐。此处适合的阳离子是锂、钠、钾、铯的金属阳离子，还可以是四烷基铵阳离子，诸如，例如四甲基铵、四乙基铵、四丁基铵和二丁基二甲基铵。
可以提及的阴离子是氟离子、四氟硼酸盐；磺酸盐，诸如，例如甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐；硫酸盐，诸如，例如硫酸盐、甲基硫酸盐、乙基硫酸盐；磷酸盐，诸如，例如甲基磷酸盐、二甲基磷酸盐、二苯基磷酸盐、六氟磷酸盐；膦酸酯，诸如，例如甲基膦酸甲酯和苯基膦酸甲酯；还可以是上述有机酸的盐，诸如，例如乙酸酯或卤化物如氯化物、溴化物和碘化物。这些化合物中的可能的阳离子同样是上述阳离子。
尤其优选使用缓冲体系，以获得尽可能高的待反应原料及其产物的稳定性。优选磷酸盐缓冲剂和乙酸盐缓冲剂以及乙酸盐缓冲剂和其它导电盐的结合。
在本发明的方法中，适合的溶剂一般是所有的质子溶剂，即含有并能够释放质子和/或能形成氢键的溶剂，诸如，例如，水、醇类、胺类、羧酸等，还可以是适合的非质子极性溶剂，诸如，例如THF、1，2-二甲氧基乙烷、二噁烷，或者质子溶剂、非质子溶剂和/或水的混合物。此处优选使用低级醇，诸如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇；醚类，诸如乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、呋喃、THF，乙腈和二甲基甲酰胺，以保持电导率，优选这些溶剂的混合物，更优选以任意比例混合的水与这些溶剂的混合物。
此外，现已证明，在两相体系、特别是THF/水和二噁烷/水混合物中进行还原是尤其适合的。但是，仅通过加入原料和/或盐形成两相溶液。
除上述醇之外，还可以使用其羧酸或酰胺。优选使用的羧酸是甲酸、乙酸、丙酸以及相对长链的支链和非支链羧酸，还有硫酸、盐酸、氢溴酸和氢碘酸。
现已证明，当进行本方法时，在分隔和半分隔操作中，在使用相同电极材料的情况下可以获得类似的结果。此外还表明，电解在存在水的情况下尤其有利地进行。这增加了选择性、膜的寿命(在分隔操作中)并增加了电导率，而电解池电压能够保持为能量有利的值。
已经证明的另一优点是将溶剂与待使用的原料和相应的导电盐一起加入，形成与水的两相混合物。可能的溶剂是上述溶剂。
优选使用的电解溶液是式II化合物于一种上述溶剂中的浓度为5-50重量％的溶液，特别优选上述化合物于THF中的浓度为5-20重量％的溶液，所述THF与含导电盐的水混合。
通过以下实施例更详尽地解释本发明的目的A.本发明的实施例
1.分隔的电解池，在pH5的两相THF/乙酸盐缓冲液中使用的阴极是铅，阴极电解液是70.5g的1M乙酸钠缓冲液(pH5)和70.5gTHF的混合物。将7.5g式IIa化合物(以下简称为“Asta-C15-IN”)溶于阴极电解液。阴极电解液以两相形式存在。
使用的阳极电解液是与释氧阳极(DSA)结合的200g浓度1％的硫酸水溶液。
两个电解池的分隔室通过离子交换膜(Nafion 324)互相分开。首先充满两个电解池的分隔室并循环，并且在25℃和14mA/cm2的电流密度下进行电解。在施加2.5F的电量后，停止电解。
实验分析表明，在总量44％的有用产物中含有33％顺-Asta-C15-EN和11％反-Asta-C15-EN。
2.分隔的电解池，在pH5的两相二氯甲烷/乙酸盐缓冲液中使用的阴极是铅，阴极电解液是其中溶解了1％氯化四丁基铵的70.5g1M乙酸钠缓冲液(pH5)和70.5g二氯甲烷的混合物。将7.5gAsta-C15-IN溶于阴极电解液。阴极电解液以两相形式存在。
使用的阳极电解液是与释氧阳极(DSA)结合的200g浓度1％的硫酸水溶液。
两个电解池的分隔室通过离子交换膜(Nafion 324)互相分开。首先充满两个电解池的分隔室并循环，并且在25℃和14mA/cm2的电流密度下进行电解。在施加2.0F的电量后，停止电解。
实验分析表明，在总量40％的有用产物中含有12％顺-Asta-C15-EN(化合物顺-Ia)和28％反-Asta-C15-EN(化合物反-Ia)。
3.分隔的电解池，在pH5的单相二噁烷/乙酸盐缓冲液中使用的阴极是铅，阴极电解液是70.5g的1M乙酸钠缓冲液(pH5)和70.5g二噁烷的混合物。将7.5gAsta-C15-IN(IIa)溶于阴极电解液。得到均匀的单相溶液。
使用的阳极电解液是与释氧阳极(DSA)结合的200g浓度1％的硫酸水溶液。
两个电解池的分隔室通过离子交换膜(Nafion 324)互相分开。首先充满两个电解池的分隔室并循环，并且在25℃和14mA/cm2的电流密度下进行电解。在施加2.0F的电量后，停止电解。
实验分析表明，在总量25％的有用产物中，含有17％顺-Asta-C15-EN(顺-Ia)和8％反-Asta-C15-EN(反-Ia)。
4.分隔的电解池，在pH5的两相THF/乙酸盐缓冲液中使用的阴极是锌，阴极电解液是70.5g1M乙酸钠溶液(pH9.3)和70.5gTHF的混合物。还加入1％氯化铵。将7.5gAsta-C15-IN溶于阴极电解液。阴极电解液以两相形式存在。
使用的阳极电解液是与释氧阳极(DSA)结合的200g浓度1％的硫酸水溶液。
两个电解池的分隔室通过离子交换膜(Nafion 324)互相分开。首先充满两个电解池的分隔室并循环，并且在25℃和14mA/cm2的电流密度下进行电解。在施加4.5F的电量后，停止电解。
实验分析表明，在总量21％的有用产物中，含有4％顺-Asta-C15-EN和17％反-Asta-C15-EN。
5.分隔的电解池，在pH5的两相THF/乙酸盐缓冲液中使用的阴极是铅，阴极电解液是70.5g1M乙酸钠缓冲液(pH5)和70.5gTHF的混合物。将7.5gAsta-C15-IN溶于阴极电解液。阴极电解液以两相形式存在。使用的阳极电解液是与二氧化铅阳极结合的200g浓度2％的硫酸水溶液。
两个电解池的分隔室通过离子交换膜(Nafion 324)互相分开。首先充满两个电解池的分隔室并循环，并且在25℃和14mA/cm2的电流密度下进行电解。在施加2.0F的电量后，停止电解。
实验分析表明，在总量57％的有用产物中，含有48％顺-Asta-C15-EN和9％反-Asta-C15-EN。
在THF/乙酸钾缓冲液pH5中的对比实验表明，在总量58％的有用产物中，含有50％顺-Asta-C15-EN和8％反-Asta-C15-EN。
6.分隔的电解池，在pH5的两相THF/乙酸盐缓冲液中使用的阴极是石墨，阴极电解液是70.5g1M乙酸钠缓冲液(pH5)和70.5gTHF的混合物。将7.5gAsta-C15-IN(IIa)溶于阴极电解液。阴极电解液以两相形式存在。使用的阳极电解液是与二氧化铅阳极结合的200g浓度2％的硫酸水溶液。
两个电解池的分隔室通过离子交换膜(Nafion 324)互相分开。首先充满两个电解池的分隔室并循环，并且在25℃和14mA/cm2的电流密度下进行电解。在施加4.0F的电量后，停止电解。
实验分析表明，在总量30％的有用产物中，含有14％顺-Asta-C15-EN(顺-IIa)和16％反-Asta-C15-EN(反-IIa)。
7.分隔的电解池，在两相THF/乙酸缓冲液中使用的阴极是铅，阴极电解液是70.5g浓度5％的含水乙酸和70.5gTHF的混合物。将7.5gAsta-C15-IN(IVa)溶于阴极电解液。阴极电解液以均匀的单相形式存在。
使用的阳极电解液是与二氧化铅阳极结合的200g浓度2％的硫酸水溶液。
两个电解池的分隔室通过离子交换膜(Nafion 324)互相分开。首先充满两个电解池的分隔室并循环，并且在25℃和14mA/cm2的电流密度下进行电解。在施加2.0F的电量后，停止电解。
实验分析表明，在总量41％的有用产物中，含有34％顺-Asta-C15-EN和7％反-Asta-C15-EN。
8.半分隔的电解池，在pH5的两相THF/乙酸盐缓冲液中使用的阴极是石墨，铂丝用作阳极。
电解液由浓度9.5％的Asta-C15-IN于30g二噁烷中的溶液和于水中的30g1M乙酸钠缓冲液pH5组成。
在25℃和14mA/cm2的电流密度下进行电解。在施加3F的电量后，停止电解。
实验分析表明，在总量30％的有用产物中，含有12％顺-Asta-C15-EN和18％反-Asta-C15-EN。
B.对比试验1.分隔的电解池，在pH13的单相二噁烷/氢氧化钠水溶液中使用的阴极是铅，阴极电解液是70.5g0.1M氢氧化钠溶液(pH13)和70.5g二噁烷的混合物。将7.5g式IIa化合物溶于阴极电解液。得到均匀的单相溶液。
使用的阳极电解液是与铂阳极结合的200g0.1M的氢氧化钠水溶液。
两个电解池的分隔室通过离子交换膜(Nafion 324)互相分开。首先充满两个电解池的分隔室并循环，并且在25℃和10mA/cm2的电流密度下进行电解。在施加2.0F的电量后，停止电解。
实验分析表明，根本没有有用的化合物，即在碱性介质中发生了分解。
2.用于对比。分隔的电解池，在pH13的单相二噁烷/含水NaOH中使用的阴极是铅，阴极电解液是70.5g0.1M氢氧化钠溶液(pH13)和70.5g二噁烷的混合物。将7.5gAsta-C15-IN(IVa)溶于阴极电解液。得到均匀的单相溶液。
使用的阳极电解液是与铂阳极结合的200g0.1M氢氧化钠水溶液。
两个电解池的分隔室通过离子交换膜(Nafion 417)互相分开。首先充满两个电解池的分隔室并循环，并且在25℃和5mA/cm2的电流密度下进行电解。在施加0.7F的电量后，停止电解。
实验分析表明有1％顺-Asta-C15-EN和3％反-Asta-C15-EN，以及4％原料Asta-C15-IN。大部分Asta-C15-IN转化为分解产物。
权利要求
1.一种制备式I化合物的方法， 其中，R1是任选被羟基、烷氧基和/或烷基取代的氧代环己基，或者任选被羟基、烷氧基和/或烷基取代的氧代环己烯基，其中氧基是以缩醛、酮或烯醇醚的形式存在，以及R2是羟基或能通过水解转化为羟基的保护基团，其中，在pH2-9下，在分隔或半分隔的电解池中将式II化合物进行阴极还原 其中在各种情况下R1和R2具有与式I相同的定义。
2.权利要求1的方法，其中基团R1是任选被羟基、烷氧基和/或甲基取代的氧代环己烯基，其中C-C双键位于氧基的α位。
3.权利要求1或2的方法，其中基团R1是通式IIIa、IIIb、IIIc或IIId的基团 其中R3、R4和R5分别是氢或任选取代的C1-C4-烷基。
4.权利要求1-3任一项的方法，其中还原是使用水和惰性有机溶剂的混合物的溶液中进行的。
5.权利要求1-4任一项的方法，其中使用铅、石墨、锌、铜、银、锡、不锈钢或者铅和石墨的混合物作为阴极材料。
6.权利要求1-5任一项的方法，其中还原是在分隔池中进行的，所述分隔池中的阳极和阴极空间通过离子交换膜互相分开。
7.权利要求1-6任一项的方法，其中阴极还原是在半分隔电解池中进行的，在所述半分隔电解池中，阳极(对电极)的表面积大小是阴极(工作电极)表面积的1-50％。
8.权利要求7的方法，其中阴极还原是在由单极阴极、单极阳极和一个或多个中间双性电极组成的半分隔电解池中进行的，其中-阴极和在此相同意义上装入的双性电极部件一起形成工作电极，且阳极和在此相同意义上装入的双性电极部件一起形成对电极-对电极和工作电极之间的空间是未分隔的-对电极的表面由电化学活性和非活性部件组成-对电极表面的电化学活性部件的总量比工作电极表面的电化学活性部件的总量小数倍。
9.权利要求7或8的方法，其中电解池设计为叠层板池或毛细管池。
10.权利要求7-9任一项的方法，其中用于制成对电极的材料选自以下块状石墨、石墨板、块状金属、在电解液接触区域上覆盖有金属箔薄层的块状石墨、在电解液接触区域上覆盖有任选被催化剂涂覆的阳离子或阴离子交换膜的块状石墨。
11.权利要求1-10任一项的方法，其中用于制成工作电极的材料选自以下块状石墨、石墨毡片、碳毡片、具有碳覆盖的电解液接触区域的织物、碳填充的多孔固体、多孔金属。
全文摘要
本发明涉及一种制备式(I)化合物的方法，其中R
文档编号C25B3/00GK1547565SQ02816767
公开日2004年11月17日 申请日期2002年8月10日 优先权日2001年8月29日
发明者J·博岑, H·恩斯特, J·格里默尔, C·梅尔克, T·米勒, M·绍尔沃尔德, , J 博岑, 侄 , 固, 锬 申请人:巴斯福股份公司