一种电化学条件下N-甲基-N-(2-氰乙基)苯胺选择性脱甲基的方法与流程

本发明属于有机电化学合成领域，涉及合成n-(2-氰乙基)苯胺的方法，具体涉及一种电化学条件下n-甲基-n-(2-氰乙基)苯胺选择性脱甲基的方法。

背景技术：

很多小分子镇痛、麻醉类精神药物，比如可卡因、莨菪碱、吗啡、阿托品等，都含有n-甲基三级胺结构。药学研究发现n-脱甲基后，这些药物分子所表现的药理活性发生了巨大变化，有的甚至出现新的药物活性。因此，在药物设计中去除或替代n-甲基取代基就显得尤为重要。同时，二级胺易作为亲核试剂与带有部分正电荷的碳原子发生卤代、酰化等反应，也容易被氧化生成氮氧化物。在有机功能分子的全合成中，为了不破坏二级胺结构，需要对其进行预先保护；反应结束再脱保护。甲基作为一碳源保护基，保护二级胺形成n-甲基三级胺稳定性好，且相对其他多碳保护基在脱保护中表现出更好的原子经济性。因此，n-脱甲基反应就显得尤为重要。

目前，对于n-脱甲基反应主要有三类。第一类是氧化剂法，如1988年，ponce等人使用tempo与cl2在ccl4溶剂中合成tempo衍生物的氯化物做氧化剂。使用该试剂除了可以得到n-脱甲基产物，还得到部分n-醛基产物；要得到纯净的脱甲基产物，需要在-80℃下反应，非常不经济(j.org.chem.1988,53,1278-1281)。2004年，kosma等人利用na2co3·1.5h2o2对n-甲基三级胺进行脱甲基反应。该方法需要装填中性和碱性氧化铝及硅胶粉做柱层析，在层析柱中进行反应，需要大量的洗脱剂且严格无水，操作太过于复杂(org.lett.2004,6,541-544)。同年，chandrasekaran等人使用三乙基苄基胺的四硫钼酸盐也实现了n-脱甲基化反应，产率较高(tetrahedronlett.2004,45,7983-7985)。第二类为金属催化法，如2009年，xi等人使用cucl做催化剂，tbhp做氧化剂，在叔丁醇中进行n-脱甲基反应获得中等收率的二级胺(chem.res.chineseuniversities.25,861-865)。2011年，che等人使用fe的配合物做催化剂，过硫酸钾做氧化剂，使得n-脱甲基化反应在室温下温和进行，部分产物产率高达83％(chem.sci.,2011,2,2187-2195)。第三类为光催化法，如1986年，maki等人在氦气保护下，使用紫外-可见光照射杂环氮氧化物与n,n-二甲基苯胺的乙腈溶液，使n,n-二甲基苯胺脱甲基，产率可达75％(j.am.chem.soc.1986,108,6039-6041)。2012年，fronert等人则使用ir的配合物做光催化剂，加入适量dabco，利用5w的荧光灯照射也能顺利实现n-脱甲基反应(acscatal.2012,2,2810-2815)。

尽管n-脱甲基反应的方式多种多样，但均不能完全克服底物适用性不广泛，使用昂贵、有毒、难合成配合物型试剂，反应条件苛刻(无水、无氧等)或者操作不够便利等缺陷。近年来，电化学有机合成以清洁电子做氧化还原试剂参加化学反应，实现化学的反应的低污染甚至零污染，在绿色化学领域优势逐渐凸显。

技术实现要素：

传统有机化学进行n-脱甲基反应不可避免的使用有毒、有污染、或者价格较贵等缺陷的反应试剂，不符合当前绿色化学的发展观。未解决上述问题，本发明提供了一种电化学条件下n-甲基-n-(2-氰乙基)苯胺选择性脱甲基的方法，该方法利用催化量的tempo做反应媒介，以电子作为清洁反应试剂，在室温大气条件下反应；操作简单，条件温和，成本低廉，污染小。

本发明的目的至少通过如下技术方案之一实现。

一种电化学条件下n-甲基-n-(2-氰乙基)苯胺选择性脱除甲基的方法，首先将n-甲基-n-(2-氰乙基)苯胺溶于溶剂中，加入催化剂和电解质，插入电极，室温下搅拌并通电反应；随后，萃取分离纯化，得到产物n-(2-氰乙基)苯胺。

n-甲基-n-(2-氰乙基)苯胺结构式为：

n-(2-氰乙基)苯胺结构式为：

进一步的，所述催化剂为2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(tempo)，催化剂的量为n-甲基合成n-(2-氰乙基)苯胺物质量的10～30％。

进一步的，所述电解质为高氯酸锂，且高氯酸锂的浓度为0.15-0.30mmol/ml。

进一步的，所述溶剂为乙腈和饱和氯化钠溶液的混合溶剂，且混合溶剂中乙腈与饱和氯化钠水溶液的体积比为10:1～50:3。

进一步的，所述电极包括阳极和阴极，阴极和阳极距离10～15mm。

进一步的，反应电流强度为10～20ma或电压2.0～3.0v。

进一步的，通电反应时间为3.5～6h。

进一步的，n-甲基-n-(2-氰乙基)苯胺的浓度为0.10～0.15mmol/ml。

进一步的，萃取分离纯化时使用乙酸乙酯萃取2～3次，合并有机相，然后饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥减压蒸干得到产物。

本发明与现有技术比较，具有如下优点：

(1)本发明的方法反应选择性好、收率较高，适合大规模的工业化生产。

(2)本发明通过电化学手段以清洁试剂-电子来促进，避免了使用化学计量的传统氧化剂和酸、碱添加物，或是昂贵的金属催化剂，从而避免各种废弃物的排放，减少环境污染。

(3)本发明条件温和，不需要高温，选择性较好，整个操作过程仅需要在传统的搅拌反应装置上通上直流电，简单易行，成本低，污染小，符合绿色化学的理念。

附图说明

图1为本发明实施例1制备的产物¹h-nmr图谱；

图2为本发明实施例1制备的产物¹³c-nmr图谱。

具体实施方式

下面结合实施例及附图对本发明做进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。

实施例1

向5ml圆底瓶中依次加入18.8mg(0.12mmol，即催化剂的量为反应物的物质量的20％)tempo，106.4mg(0.2mmol/ml)liclo4，96.2mg(0.6mmol)n-甲基-n-(2-氰乙基)苯胺；然后加入乙腈5ml，饱和氯化钠水溶液0.4ml。插入两支铂片电极，电极距离10mm，直流电源供电15ma，搅拌反应，tlc监测，3.5h反应完全。用乙酸乙酯(15ml×3)对粗产物进行萃取，合并有机层，饱和nacl水溶液(40ml×1)洗，无水na2so4干燥，减压蒸干，分离得产物，产率78％。

实施例2

向5ml圆底瓶中依次加入18.8mg(0.12mmol)tempo,106.4mg(0.2mmol/ml)liclo4,96.2mg(0.6mmol)n-甲基-n-(2-氰乙基)苯胺；然后加入乙腈5ml，饱和氯化钠水溶液0.4ml。插入两支铂片电极，电极距离10mm，直流电源供电10ma，搅拌反应，tlc监测，6h反应完全。用乙酸乙酯(15ml×3)对粗产物进行萃取，合并有机层，饱和nacl水溶液(40ml×1)洗，无水na2so4干燥，减压蒸干，分离得产物产率49％。

实施例3

向5ml圆底瓶中依次加入9.4mg(0.06mmol，即催化剂的量为反应物的物质量的10％)tempo,106.4mg(0.2mmol/ml)liclo4,96.2mg(0.6mmol)n-甲基-n-(2-氰乙基)苯胺；然后加入乙腈5ml，饱和氯化钠水溶液0.4ml。插入两支铂片电极，电极距离10mm，直流电源供电15ma，搅拌反应，tlc监测，4.5h反应完全。用乙酸乙酯(15ml×3)对粗产物进行萃取，合并有机层，饱和nacl水溶液(40ml×1)洗，无水na2so4干燥，减压蒸干，分离得产物产率55％。

实施例4

该实施例中试验参数同实施例1，区别仅在于，饱和氯化钠水溶液的体积分别为0.3ml和0.5ml，其他均相同。最后得到的产物的产率分别对应68％和73％。

实施例5

该实施例中试验参数同实施例2，区别仅在于，电流为20ma，反应时间为3h，其他均相同。最后得到的产物的产率为51％。

实施例6

该实施例中试验参数同实施例3，区别仅在于，催化剂tempo的量为28.2mg(0.18mmol，即催化剂的量为反应物的物质量的30％)，其他均相同。最后得到的产物的产率为63％。

以上实施例得到的产物¹hnmr图(图1)和¹³cnmr图(图2)如附图所示，鉴定数据如下：

¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.21(t,j＝7.5hz,2h),6.78(t,j＝7.2hz,1h),6.63(d,j＝7.8hz,2h),3.97(s,1h),3.53-3.52(m,2h),2.64(t,j＝6.5hz,2h)ppm.

¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ146.1,129.6,118.7,118.2,113.1,39.9,18.2ppm.

分析实施例得到的产物结构，并与taniguchi,tsuyoshi等[tetrahedronletters,2009,50(34),4857-4858]；chen,xiang等[synthesis,2008,24,3931-3936]报道的文献对照，结果证实该物质具有产物结构。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所做的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。