专利名称：小容量注射剂物料输送系统的制作方法
技术领域：
本发明涉及制药行业中小容量注射剂的一种物料管道输送系统，该管道输送系统 具体用来实现药液输送至灌装机封装作为成品前所经过的搅拌、稀释等一系列操作。
背景技术：
小容量注射剂物料输送系统的工作原理主要是将原料药通过加料口进入浓配罐， 并加入注射水稀释，经过磁力搅拌器搅拌后将药液通过卫生级水泵输送至稀配罐，并加入 相应注射水通过称重模块完成精准配液过程，并通过除菌过滤器将料液输送至灌装机封 装，成为成品的一个输送系统。现有的小容量注射剂物料输送系统中，稀配罐至灌装机过滤器一般采用1个过滤 精度为0. 45 μ m和2个过滤精度为0. 22 μ m的过滤器串联，物料通过此两个过滤器后即将 料液输送至灌装机。同时在罐顶还设置有呼吸器，在制药行业中呼吸器的主要作用是使罐 内空气与外界空气压力平衡，并且将外界空气进行无菌过滤，不至于使罐内压力过大或过 小，导致罐体爆炸或者瘪掉；但由于输送系统在灭菌或清洗时需要使用到纯蒸汽，而纯蒸汽 容易产生冷凝水，所产生的冷凝水会堵塞呼吸器里的滤芯，从而造成系统内的压力改变引 发安全隐患。同时随着当今医药技术的发展，新版GMP中对于物料系统的验证也越来越严格， 这其中包括设备、管路部分的清洗以及灭菌验证，并且对于物料输送系统的过滤器要求也 越来越严格。例如新版GMP中要求灭菌温度需要控制在不小于121°C，灭菌时间彡30min ； 而传统的小容量注射剂输送系统无法对温度以及水质进行在线监测，进而影响了其工作性 能和工作效率。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种性能安全的小容量注射剂物料输送系 统，其所要解决的技术问题可以通过以下技术方案来实施。一种小容量注射剂物料输送系统，包括浓配罐、稀配罐、过滤器以及分别位于浓配 罐和稀配罐罐顶的呼吸器，所述浓配罐和/或稀配罐的罐底设有废水排放口或排放通道， 所述废水排放口或排放通道处设有用来测试所排放废水电导率的电导率仪。作为本技术方案的进一步改进，所述呼吸器为带有电加热功能的电加热式过滤器。作为本技术方案的更进一步改进，所述呼吸器可以为除菌疏水性过滤器。其中，所述除菌疏水性过滤器的过滤精度可以为0. 22 μ m。另外，在所述浓配罐罐底设有废水排放口(或废水排放通道)和冷凝水排放通道， 所述废水排放口(或废水排放通道)和/或冷凝水排放通道处可以设有设有用来测试在线纯 蒸汽灭菌(SIP)温度测定的温度传感器。同样，在所述稀配罐罐底设有废水排放口或排放通道，所述废水排放口或排放通道处可以设有用来测试所排放废水温度的温度传感器。还作为本技术方案的进一步改进，所述过滤器可以包括过滤精度为3μπι的脱碳 过滤器、过滤精度为1 μ m的过滤器、过滤精度为0. 45 μ m的过滤器以及过滤精度为0. 22 μ m 的除菌过滤器。作为本技术方案的更进一步改进，所述过滤精度为0. 22 μ m的除菌过滤器有两 个。又作为本技术方案的进一步改进，在所述浓配罐罐顶设有注射用水进水通道和 纯化水进水通道；所述注射用水进水通道和纯化水进水通道至少配备有一个通过浓配罐罐 顶所设喷淋球将所述注射用水或/和纯化水送入浓配罐罐内的送液通道，并且也至少配备 有一个不通过所述喷淋球将所述注射用水或/和纯化水送入浓配罐罐内的送液通道。同理，在所述稀配罐罐顶设有注射用水进水通道和纯化水进水通道；所述注射用 水进水通道和纯化水进水通道至少配备有一个通过稀配罐罐顶所设喷淋球将所述注射用 水或/和纯化水送入稀配罐罐内的送液通道，并且也至少配备有一个不通过所述喷淋球将 所述注射用水或/和纯化水送入稀配罐罐内的送液通道。采用上述技术方案的小容量注射剂物料输送系统，通过采用电加热式呼吸器可以 大大降低事故隐患。而通过在废液排放通道或排放口设置电导率仪器可以对所排放的液体 的电导率值进行测定，进而对清洗效果作出判断。有利于实现在线清洗。
下面结合附图对本发明的具体实施方式
作一详细说明。图1为本发明的整体结构及流程示意图； 图2为图1中A框处的放大示意图3为图1中B框处的放大示意图； 图4为图1中C框处的放大示意图； 图5为图1中D框处的放大示意图。图中各标号所对应或表示的内容如下 V1001、V1002、V1003、V1004、V1005、V1007、V1008、V1009、V1014、V1015、V1016、V1017、
V1018、V1019、V1020、V1022、V1023、V1024、V1025、V1028、V1030、V1031、V1032、V1033、 V1034、V1035、V1036、V1037、V1038、V1039、V1040、V1041、V1042、V1044、V1045、V1046、 V1047、V1050、V1051、V1053、V1054、V1055、V1056、V1057、V1058、V1059、V1060、V1061、 V1064、V1066、V1067、V1068、V1071、V1072、V1073、V1074、V1075、V1076、V1078、V1079、 V1080、V1083、V1085、V1086、V1087、V1088、V1089、V1090、V1091、V1092、V1093、V1094、 V1095、V1096、V1097、VllOU V1103、V1106、V1107、Villi、V1113、V1114、V1115、V1116、
Vl 117、Vl 118-阀门
V1006、V1013、V1043、V1048、V1052、V1062、V1065、V1098、V1112-取样阀
V1010、V1021、V1069、V1077-疏水阀
V1011、V1012、V1027、V1029、V1063、V1070、V1082、V1084-百分比调节阀
V1026-安全阀
V1049、V1100、V1102、V1105、V1108、VlllO-排放口
V1081——泄压阀
4V1099、Vl 104、Vl 109——完整性测试口 E10UE102——电加热呼吸器
FlOl——3μπι脱碳过滤器 F102——1 μ m过滤器 F103——0. 45 μ m过滤器 F104、F105——0. 22 μ m除菌过滤器
1101、1103、1105、1108、1109、1115、1117、1120、1121、1122、1129-温度传感器
1102、1106、1112、1113、1119、1125、1126、1127、1128-压力表
1104、1111、1116、1118、1124——压力传感器
1107——压力式液位传感器
1110、1114、1123、1130-电导率仪
P10UP102——物料输送泵 RlOl——100L浓配罐 R102——250L稀配罐 _纯蒸汽进气口
-纯化水进水口 112、114——纯化水出水口 -注射用水进水口 122、124——注射用水出水口 _氮气进气通道 133、134——氮气进气口
101,102-111,113-121,123-131,132-
141、143、145、147——冷却水进水口 142、144、146、148——冷却水出水口
151、152、153、154、155——冷凝水出水口
161、162、163——废水出水 口 166、167、168、169——排放 口
171、172——工业蒸汽进气口
181、182——完整性测试仪接口
191——去灌装机连接位
201、202——换热器
211,212-调压阀
221、222——过滤器 231、232——爆破片位 241、242——视镜灯位
251、252、253-喷淋球
261、262——称重点
具体实施例方式如图1所示的小容量注射剂物料输送系统，图纩图5为图1的局部放大示意图， 系统组成主要包括100L浓配罐RlOl、250L稀配罐R102 (罐体体积可以根据每个不同生产 工艺的需要来确定)，物料输送泵PlOl和P102，过滤精度为3 μ m的脱碳过滤器F101，过滤 精度为1 μ m的过滤器F102，过滤精度为0. 45 μ m的过滤器F103，过滤精度为0. 22 μ m的除 菌过滤器F104和F105，以及罐上各配件，其中配件包括呼吸器、安全阀以及各种尺寸的隔 膜阀、球阀、疏水阀和管道管件等(图中所标示的相关配件具体所指详见
中各标号 后对应部件名称的罗列)。本发明的小容量注射剂输送系统浓配罐RlOl罐顶配有注射用水(其中包括注射 用水进水口 121和注射用水出水口 122)和纯化水接口(其中包括纯化水进水口 111和纯化
5水出水口 112)共同接入罐顶喷淋球251，另再增加一个管路不通过罐顶喷淋球251直接进 入罐内，在常规的配料过程中，通过灌顶喷淋的操作是可以符合要求的。但是在新兴的生物 制药领域，某些特殊的物料对于配料工艺条件要求极为严格，如果采用常规做法(即配料时 注射水直接通过喷淋进入，而没有另外增加入口直接进入罐内)，则在配料过程中容易引起 泡沫，不便于物料输送，或者使料液飞溅，对于这些物料来说，这可能会引起物料特性发生 变化。此点可根据具体制药领域来确定是否需要。同样的在稀配罐R102罐顶也配备有类似的注射水及纯化水接口。本发明在罐底排放口增加温度探头以及电导率探头来实现温度以及水质电导的 实时监测，罐顶的呼吸器分别采用电加热式呼吸器ElOl和E102 (传统输送系统中采用的是 普通的呼吸器)，呼吸器的主要作用是在制药行业中，由于对细菌的严格控制要求，而使整 个系统不能受到外界空气中细菌的污染，因而本技术方案选择分别在浓配罐及稀配罐的配 料罐顶端各设置一个0. 22 μ m除菌疏水性过滤器作为上述的呼吸器，这里的呼吸器实际上 就是一个过滤器，即是疏水性的过滤器，也是除菌级过滤器，同时还具有加热功能，它使气 体可以通过，而液体不可以通过，其主要作用就是通过采用电加热式的呼吸器来维持罐内 外气压平衡。而由于在对罐体或管道进行纯蒸汽在线灭菌(SIP)的过程中会产生冷凝水， 部分冷凝水会聚集在呼吸器顶端，造成滤芯堵塞；为了防止此问题，则增加了电加热功能， 使冷凝水蒸发，从而防止冷凝水堵塞滤芯。它不只发挥着电加热功能，在正常没有灭菌的情 况下，它还充当着过滤大气、维持罐内外大气压平衡的作用。呼吸器的主要目的是使罐内空气与外界空气压力平衡，不至于使罐内压力过大或 过小，导致罐爆炸或者瘪掉，并且进入罐内的空气通过此呼吸器时空气已经达到了除菌的 目的，不会对药液存在任何污染。本发明在传统的呼吸器中增加了一个加热功能，主要目的就在于在线灭菌时需要 使用到纯蒸汽，而纯蒸汽容易产生冷凝水，而冷凝水会堵塞呼吸器里的滤芯，所以此时需要 采用加热的方式，加热滤器，使冷凝水蒸发，不至于导致滤芯堵塞。在进行每一次批次的配料之前，首先要对上一批次的料液进行彻底的清洗以及 灭菌。清洗过程如下
打开V1003以及V1012阀门，其中V1003阀门为普通手动SUS316L隔膜阀，V1012为 气动百分比调节阀；气动百分比调节阀的主要作用为用于配料中水的用量的精确控制，并 且可以达到远程控制的目的，开了这两个阀门后，通过喷淋球251进入罐体可以达到第一 次冲洗罐体以及通过物料输送泵清洗管道管件的作用；清洗时，罐底阀V1034以及V1040、 V1042、V1025、V1045、V1046、V1051、V1053、V1054这些阀门均开启，实现自循环后，打开浓 配罐RlOl的配料罐底排放阀门V1035、V1039、V1041，此时安装在浓配罐下部废水排放通道 口的电导率仪IllO就可以检测排放水质，通过电导率仪将电导率值转成4-20mA模拟量传 送至所连接的PLC系统以进一步作出后续的判断和操作指令；在医药系统中，如果需要验 证管道以及罐体已经清洗洁净，则需要电导率仪来检测，通过电导率值的记录从而达到清 洁验证所需要的数据。第二次清洗则打开注射用水阀门，先打开纯蒸汽阀门V1004对V1005下面的管道 先进行灭菌，由于管路一段时间不用，为了防止换热器内长菌，则在进入RlOl配料罐前用纯蒸汽灭菌，同时打开阀门V1009和疏水阀V1010的目的是为了排掉冷凝水，灭菌时间持续 30秒后，打开注射用水阀门V1005、V1011 (百分比调节阀)通过喷淋球251均勻的喷射到罐 体各个部分，然后再打开罐底阀 V1034、V1044、V1042、V1045、V1046、V1051、V1053、V0154, 循环清洗数次，最后通过打开罐底排放阀门V1035、V1039以及泵底排放阀V1041，再通过电 导率仪IllO测定清洗后的水质。电导率仪将电导率值转成4-20mA模拟量传送至PLC系统。 此数据则可作为清洗验证中不可缺少的重要数据。同理对于稀配罐R102的清洁可以采用同样的操作步骤，但是一般的清洗中 V1055下面一段软管是一个清洗盲端；如图所示，同样，先打开阀门V1064、V1068，对管路 进行纯蒸汽灭菌30秒后，关闭V1064、V1068阀门，打开V1057、V1055、V1056、V1070,关闭 V1053、V1054，注射水则可通过阀门V1057、V1056、V1055达到清洗V1055下面一段管道的目 的，清洗水排放至罐底，再通过电导率仪1123测量同样可以达到清洁验证的目的。稀配罐 R102后端管路采用同样方法即可进行在线清洗过程，但由于灌装机放置为药厂洁净厂房中 的B级区域，(B级区域在动态万级，静态百级洁净区，而按SDA 98版GMP规范第十四条规 定，将药品生产洁净室(区)的空气洁净度划分为四个级别，百级洁净室定义为一立方米 洁净室中大于0. 5 μ m的尘粒数不得多于3500个，大于5 μ m的尘粒数不得大于0 ；万级洁 净室定义为一立方米洁净室中大于0. 5 μ m的尘粒数不得多于350000个。大于5 μ m的尘 粒数不得多于2000个，十万级洁净室定义为一立方米洁净室中大于0.5 μ m的尘粒不得多 于3500000个，大于5 μ m的尘粒不得多于20000个。)由于B级区域是不允许有地漏的，故 在进行阀门V1113后端清洗以及灭菌时，需要连接软管将清洗废水以及冷凝水排放至稀配 罐区域。清洗过后则为纯蒸汽在线灭菌过程(SIP)，SIP过程包括对罐、罐顶呼吸器以及整 个系统管道阀门过滤器的灭菌。首先对罐体进行灭菌，打开浓配罐(RlOl)阀门V1002通过 罐底排放口所设置的温度传感器1108进行监测(其中浓配罐RlOl罐底的排放通道上设置 有冷凝水出水口 151和废水出水口 161)，由于位于罐底排放口的传感器1108所设置的点 为温度最冷点，因此当温度升高到121°C或者以上时就可以开始计时进行灭菌，灭菌时间为 30min，则可达到在线灭菌的目的，灭菌时同时打开V1036、V1037、V1038阀门，将冷凝水排 出。同时打开V1042、V1045、V1040、V1051、V1053、V1054，在灭菌过程中，会产生大量的冷 凝水，包括呼吸器上也会产生冷凝水，这时只要采用电加热式的呼吸器，将滤芯加热，冷凝 水蒸发，则可以防止冷凝水堵塞滤芯而导致呼吸器失效；同样在罐底排放通道上还设置了 温度传感器1109。同理稀配罐的灭菌过程也同浓配罐的灭菌过程一致，在稀配罐R102罐底下端的 排放通道上设置有冷凝水出水口 152和废水出水口 162，在排放通道上也设置了用来测试 在线纯蒸汽灭菌温度测定的温度传感器1121和1122。图中1110、1114、1123、1130为电导率仪，用于监测清洗用水的电导率值，经过对
电导率值的测定，则可得出清洁验证最有效的数值。图中E101、E102为电热式呼吸器，与传统呼吸器相比，增加了加热功能，通过的呼 吸器内滤芯的加热，使在对系统SIP时，使附着在滤芯上的冷凝水得以加热蒸发，从而防止 滤芯堵塞而导致罐体爆裂或者瘪掉。图中 1101、1103、1105、1108、1109、1115、1117、1120、1121、1122、1129 为温度传感器，用于监测和采集系统中各处的温度情况，以决定灭菌启动时间的控制和相关数据收集。另外，图中各气体及液体的走向可参考图中相应标号处所对应的大的箭头所指， 例如图中标号为145的冷却水进水口沿图中右侧箭头的指向进入管道，图中标号为153的 冷凝水出水口沿左侧箭头的指向排出管道；还如图中标号为101的纯蒸汽进气口下端的箭 头标示纯蒸汽进入系统管道的路径；还如标号为112的纯化水出水口上端的箭头标示纯化 水的出水位置，而标号为111的纯化水进水口下端箭头表示纯化水的进水方向。其它部分 的标示也是类似的。本发明通过在现有系统的基础上再增加一个0. 22 μ m的除菌过滤器，达到多级 除菌的目的，从而更能保证药液的质量。本发明相对现有技术还在罐底排放口增加电导率探头以及温度探头，将电导率值 转化为4-20毫安模拟量信号，传送到PLC系统中进行数据记录以及储存，对于药液一个批 次生产结束后，清洗管道以及设备时以及对系统SIP (在线灭菌)，可以在线监测电导率值 以及温度值，达到清洁验证以及灭菌验证中需要的数据。而在传统的清洗验证以及灭菌过 程中并没有此两种在线监测仪表达到验证所需要的数据，由于电导率可以对清洗后的水质 进行监测，而在GMP要求中，灭菌温度则需要控制在不小于121°C，灭菌时间需要彡30min, 当将温度传感器放置在排放口以及最低温度点位置则可以获知最低温度点达到121°C的相 关节点，进而开始计时灭菌；由此相关数据可以收录到清洗以及灭菌验证文件中。本发明解决了传统小容量注射剂输送系统中无法对温度以及水质进行在线监测 的不足；并且此系统还可以实现自动在线SIP，以及自动在线清洗过程。系统实现了对温度 以及所排放液体电导率的监测，并且通过呼吸器加热功能来防止冷凝水堵塞储液罐罐顶呼 吸器从而使罐体爆裂或者瘪掉。
权利要求
一种小容量注射剂物料输送系统，包括浓配罐、稀配罐、过滤器以及分别位于浓配罐和稀配罐罐顶的呼吸器，其特征在于，所述浓配罐和/或稀配罐的罐底设有废水排放口或排放通道，所述废水排放口或排放通道处设有用来测试所排放废水电导率的电导率仪。
2.根据权利要求1所述的小容量注射剂物料输送系统，其特征在于，所述呼吸器为电 加热式呼吸器。
3.根据权利要求1或2所述的小容量注射剂物料输送系统，其特征在于，所述呼吸器为 除菌疏水性过滤器。
4.根据权利要求3所述的小容量注射剂物料输送系统，其特征在于，所述除菌疏水性 过滤器的过滤精度为0. 22 μ m。
5.根据权利要求1所述的小容量注射剂物料输送系统，其特征在于，所述浓配罐罐底 设有废水排放口 /排放通道和冷凝水通道，所述废水排放口 /排放通道和/或冷凝水通道 处设有用来测试在线纯蒸汽灭菌温度测定的温度传感器。
6.根据权利要求1所述的小容量注射剂物料输送系统，其特征在于，所述稀配罐罐底 设有废水排放口 /排放通道和冷凝水通道，所述废水排放口 /排放通道和/或冷凝水通道 处设有用来测试在线纯蒸汽灭菌温度测定的温度传感器。
7.根据权利要求1所述的小容量注射剂物料输送系统，其特征在于，所述过滤器包括 过滤精度为3 μ m的脱碳过滤器、过滤精度为1 μ m的过滤器、过滤精度为0. 45 μ m的过滤器 以及过滤精度为0. 22 μ m的除菌过滤器。
8.根据权利要求7所述的小容量注射剂物料输送系统，其特征在于，所述过滤精度为 0.22 um的除菌过滤器有两个。
9.根据权利要求1所述的小容量注射剂物料输送系统，其特征在于，所述浓配罐罐顶 设有注射用水进水通道和纯化水进水通道；所述注射用水进水通道和纯化水进水通道至少 配备有一个通过浓配罐罐顶所设喷淋球将所述注射用水或/和纯化水送入浓配罐罐内的 送液通道，并且也至少配备有一个不通过所述喷淋球将所述注射用水或/和纯化水送入浓 配罐罐内的送液通道。
10.根据权利要求1所述的小容量注射剂物料输送系统，其特征在于，所述稀配罐罐顶 设有注射用水进水通道和纯化水进水通道；所述注射用水进水通道和纯化水进水通道至少 配备有一个通过稀配罐罐顶所设喷淋球将所述注射用水或/和纯化水送入稀配罐罐内的 送液通道，并且也至少配备有一个不通过所述喷淋球将所述注射用水或/和纯化水送入稀 配罐罐内的送液通道。全文摘要
本发明涉及一种小容量注射剂物料输送系统，包括浓配罐、稀配罐、过滤器以及分别位于浓配罐和稀配罐罐顶的呼吸器，所述浓配罐和/或稀配罐的罐底设有废水排放口或排放通道，所述废水排放口或排放通道处设有用来测试所排放废水电导率的电导率仪。其中所述呼吸器可以带有电加热功能的除菌疏水性过滤器。该系统通过在废液排放通道或排放口设置电导率仪器可以对所排放的液体的电导率值进行测定，进而对清洗效果作出判断，有利于实现在线清洗。而通过采用电加热式呼吸器则可以大大降低事故隐患。
文档编号F17D1/08GK101915362SQ20101026252
公开日2010年12月15日 申请日期2010年8月26日 优先权日2010年8月26日
发明者卫洁, 朱浩然 申请人:上海创洁科技有限公司