专利名称：银黄滴丸及其制备的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种中药制剂，特别是涉及银黄片的剂型改造，经过工艺改造制成银黄滴丸，该滴丸是由金银花提取物10g，黄芩提取物4g，聚乙二醇4000 35g制成的。
背景技术：
银黄滴丸是在银黄片的基础上经改变剂型而来的，银黄片收载于部颁标准中药成方制剂第六册，标准编号WS3-B-1233-92，具有清热，解毒，消炎之功效。用于急慢性扁桃体炎，急慢性咽喉炎，上呼吸道感染的治疗。目前已上市销售的以金银花提取物、黄芩提取物为主要成分的剂型有普通片、胶囊、冻干粉针及注射液等。由于普通口服片剂制剂存在着生物利用度低、起效慢等问题。而注射剂长期应用对制剂的稳定性、安全性和病人的耐受程度均提出了非常高的要求。而且现有技术工艺和质量标准落后，为克服以上缺陷，选择了滴丸的剂型进行工艺改造，并对其疗效和品质进行了研究，取得了意想不到的效果。找到了一种高效、生物利用度高、服用方便的剂型，可增强疗效并减少病人的负担和降低不良反应、更好的满足临床应用的需要、增加品种临床应用的顺应性。本发明的滴丸剂质量稳定、剂量准确、药物含量差异小，服用、携带、运输、贮存等都比较方便，易实施机械化大生产，产量大，成本低。
发明内容
本发明提供一种银黄滴丸制剂，该滴丸是由药物活性成分和药物辅料制成的。
该滴丸优选的处方如下处方 金银花提取物7.5-13.3g 黄芩提取物3-5.3g 聚乙二醇400026-47g 制成1000丸最优选的处方处方 金银花提取物10g 黄芩提取物4g 聚乙二醇400035g 制成1000丸以上提取物为药物活性成分。
制法取聚乙二醇4000，加入金银花提取物、黄芩提取物，混匀，加热至80-85℃，待全部熔融后，机械高速搅拌10min至均匀，转移至贮液瓶中，70～80℃保温，滴入梯度冷却的二甲硅油中，滴距3～6cm，滴速30～40滴/分，将形成的滴丸沥尽并擦除二甲硅油，制成1000丸，即得。
以上金银花提取物、黄芩提取物可以从市场上买到，也可以用金银花，黄芩为原料通过提取加工得到，提取方法可以使用现有技术的任何一种，如中国药典或药品标准中的技术，或专利技术，或教科书中的技术。
优选的金银花提取物及黄芩提取物的制备如下金银花提取物的制备取金银花，加水煎煮两次，第一次加水12倍量，第二次加水10倍量，每次2小时，合并煎煮液，滤过，滤液加入石灰乳调节pH值至10～12，静置，滤取沉淀，加水适量，用硫酸调节pH值至6～7，搅匀，滤过，滤液浓缩至稠膏状(相对密度为1.32，50℃测)，烘干，即得。
本品含绿原酸(C16H18O9)，不得少于2.4％。
黄芩提取物的制备取黄芩，加至沸水中煎煮两次，每次加水12倍量煎煮1小时，合并煎煮液，滤过，滤液加硫酸调节pH值至2，静置，滤取沉淀，用乙醇适量洗涤后，干燥，即得。
以上处方组成是按重量作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以克或毫克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。
以上重量配比的比例是经过科学筛选得到的，对于特殊病人，如重症或轻症，肥胖或瘦小的病人，可以相应调整组成的量的配比，增加或减少不超过100％，药效不变。
本发明的滴丸，含有药物可接受的辅料，该辅料是任何一种适合制成滴丸剂的药物辅料，如可以是分子量400-20000的聚乙二醇、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、泊洛沙姆、明胶、氢化植物油等，其中聚乙二醇4000是本发明的最优选的基质辅料，该辅料的运用是经过科学筛选得到的，证明其具有最优良的特性。其筛选过程如下1、基质选择 根据文献报道，选择常用的滴丸基质聚乙二醇4000和聚乙二醇6000进行比较试验。将不同型号的聚乙二醇置小烧杯内，加入药粉(金银花提取物与黄芩提取物按10∶4比例混合而成，以下同)，混匀，加热至80-85℃，待全部熔融后，考察基质与药粉的融合情况，选择融合情况较好的处方进行滴制(滴制条件料温75℃，冷却剂为二甲硅油，滴距4cm，滴速30～40滴/分)，结果见表1。
试验结果表明，聚乙二醇4000作为基质，对药物容纳量大，药液的流动性好，载药量较大，滴丸成型性好，外观光滑、圆润美观，丸重差异小，溶散较快，故选聚乙二醇4000作为本品基质。
表1 基质与主药的融合情况比较
2、基质用量选择前述试验确定了以聚乙二醇4000作为本品的基质，未确定具体用量。基质用量直接影响到本品的丸重及服用量、生产成本等。基质比例过低，则药液流动性不好，对生产设备要求也高，可造成滴制困难、丸形差、丸重差异较大。基质比例过大，则会导致生产成本增高，造成患者服用过多辅料。因而在前述试验的基础上对基质的比例进行进一步筛选，从而确定最佳比例。
试验方法参考上述试验结果，取药粉，分别加入不同比例的聚乙二醇4000，混匀，加热至80-85℃，待全部熔融后，观察药液流动性，转移至贮液瓶中，70～80℃保温，滴入二甲硅油中，滴距4cm，滴速30～40滴/分，将形成的滴丸沥尽并擦除二甲硅油，考察所得滴丸的外观及重量差异，试验结果见表2表2基质用量选择
由表中结果可知，当药粉和基质的比例为1∶2.5时，药液流动性较好，滴丸外观光滑，圆整度好，滴丸丸重差异符合要求，辅料用量较少，故选择药粉和基质的比例为1∶2.5。
3.滴丸处方确定根据上述研究结果，本品基质确定为聚乙二醇4000，用量为药粉的2.5倍，由于药粉是按照金银花提取物与黄芩提取物比例为10∶4配制的，故本品处方确定为
金银花提取物10g 黄芩提取物4g 聚乙二醇4000 35g 制成1000丸本发明最优选的处方组成及制法见实施例1。
本发明还提供本发明的滴丸的质量控制方法，包括鉴别、检查、含量测定的步骤，其中金银花提取物中绿原酸的含量测定，使用HPLC法测定绿原酸含量的方法。
采用绿原酸对照品为对照，乙腈-0.4％磷酸溶液(13∶87)为流动相；检测波长为327nm，HPLC法对本品制剂中绿原酸的含量进行了测定，结果重复性、回收率良好，RSD％均小于2％。
具体操作如下我们采用HPLC法测定了银黄滴丸中绿原酸的含量，该法简便、准确，灵敏度高，可很好的控制制剂的内在质量。照高效液相色谱法(《中国药典》2000年版一部附录VI D)测定。
色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-0.4％磷酸溶液(13∶87)为流动相；检测波长为327nm，理论板数按绿原酸峰计算，应不低于3000。
对照品溶液的制备 精密称取绿原酸对照品适量，置棕色量瓶中，加50％甲醇溶解制成每1ml含18ug的溶液，即得(10℃以下保存)。
供试品溶液的制备 取重量差异项下的本品，研细，取0.5g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入50％甲醇20ml，称定重量，超声处理(功率250W，频率40KHz)30分钟，放冷至室温，再称定重量，用50％甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，精密量取续滤液1ml，置10ml棕色量瓶中，加50％甲醇至刻度，摇匀，用微孔滤膜(0.45μm)滤过，即得。
测定法 精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
对本发明滴丸进行了稳定性试验，采用摸拟市售包装于室温条件下留样观察，对三批样品按照质量标准草案规定的项目和方法，进行了为期6个月加速试验和12个月长期留样考察。结果表明，本发明的滴丸在上述试验条件下考察，各项指标无明显变化，稳定性良好。
本发明的滴丸剂在保证临床用法与用量不变的条件下，克服了其他剂的缺陷，使外观光洁、美观，便于携带和服用，在口腔和胃肠中分散快、吸收好，生物利用度高，同时克服了吸湿的问题，使制剂稳定，副作用减少。
具体实施例方式以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1处方 金银花提取物10g 黄芩提取物4g 聚乙二醇4000 35g 制成1000丸制法取聚乙二醇4000，加入金银花提取物、黄芩提取物，混匀，加热至80-85℃，待全部熔融后，机械高速搅拌10min至均匀，转移至贮液瓶中，70～80℃保温，滴入梯度冷却的二甲硅油中，滴距3～6cm，滴速30～40滴/分，将形成的滴丸沥尽并擦除二甲硅油，制成1000丸，即得。
实施例2处方 金银花提取物7.5g 黄芩提取物3g 聚乙二醇4000 26g 制成1000丸制法取聚乙二醇4000，加入金银花提取物、黄芩提取物，混匀，加热至80-85℃，待全部熔融后，机械高速搅拌10min至均匀，转移至贮液瓶中，70～80℃保温，滴入梯度冷却的二甲硅油中，滴距3～6cm，滴速30～40滴/分，将形成的滴丸沥尽并擦除二甲硅油，制成1000丸，即得。
实施例3处方 金银花提取物13.3g 黄芩提取物5.3g 聚乙二醇4000 47g 制成1000丸制法取聚乙二醇4000，加入金银花提取物、黄芩提取物，混匀，加热至80-85℃，待全部熔融后，机械高速搅拌10min至均匀，转移至贮液瓶中，70～80℃保温，滴入梯度冷却的二甲硅油中，滴距3～6cm，滴速30～40滴/分，将形成的滴丸沥尽并擦除二甲硅油，制成1000丸，即得。
权利要求
1.种银黄滴丸制剂，该滴丸是由药物活性成分和药物辅料制成的，所述药物活性成分为金银花提取物和黄芩提取物。
2.权利要求1的滴丸制剂，其特征在于，该滴丸制剂由金银花提取物7.5-13.3g，黄芩提取物3-5.3g，聚乙二醇4000 26-47g制成。
3.权利要求1的滴丸制剂，其特征在于，该滴丸制剂由金银花提取物10g，黄芩提取物4g，聚乙二醇4000 35g，制成。
4.权利要求1的滴丸制剂，其特征在于，通过将中药原料经过提取加工，制成药物活性物质，随后，以该药物活性物质为原料，加入药物可接受的辅料，按照制剂学的常规技术制成滴丸制剂。
5.权利要求3的滴丸制剂，其特征在于，所述活性物质是通过分别提取中药原料得到，或通过共同提取中药原料得到，如通过粉碎、压榨、煅烧、研磨、过筛、渗漉、萃取、水提、醇提、酯提、酮提、层析等方法得到。
6.权利要求4的滴丸制剂，其特征在于，其中所述活性物质是浸膏形式的物质。
7.权利要求3的滴丸制剂的制备方法其特征在于，经过以下步骤取聚乙二醇4000，加入金银花提取物、黄芩提取物，混匀，加热至80-85℃，待全部熔融后，机械高速搅拌10min至均匀，转移至贮液瓶中，70～80℃保温，滴入梯度冷却的二甲硅油中，滴距3～6cm，滴速30～40滴/分，将形成的滴丸沥尽并擦除二甲硅油，制成1000丸，即得。
8.权利要求6的滴丸制剂的质量控制方法，其特征在于，经过以下步骤产品鉴别、产品检查、产品的含量测定。
9.权利要求8的质量控制方法，其特征在于，其中所述含量测定经过以下步骤采用HPLC法测定了银黄滴丸中绿原酸的含量，色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈—0.4％磷酸溶液为流动相；检测波长为327nm，理论板数按绿原酸峰计算，应不低于3000；对照品溶液的制备精密称取绿原酸对照品适量，置棕色量瓶中，加50％甲醇溶解制成每1ml含18ug的溶液，即得；供试品溶液的制备取重量差异项下的本品，研细，取0.5g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入50％甲醇20ml，称定重量，超声处理；0分钟，放冷至室温，再称定重量，用50％甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，精密量取续滤液1ml，置10ml棕色量瓶中，加50％甲醇至刻度，摇匀，用微孔滤膜，过，即得；测定法精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得。测定法精密量取对照品溶液与供试品溶液各3ml，分别置100ml量瓶中，精密加入0.3％邻菲罗啉溶液2ml，用醋酸—醋酸钠缓冲液溶解并稀释至刻度，摇匀，以相应的试剂为空白，照分光光度法，在509nm的波长处测定吸收度，计算，即得。
全文摘要
本发明涉及一种银黄滴丸及其制备该滴丸是由金银花提取物10g，黄芩提取物4g，聚乙二醇4000 35g制成的。
文档编号G01N30/00GK1768785SQ200510114569
公开日2006年5月10日 申请日期2005年10月25日 优先权日2005年10月25日
发明者和芳, 胡玉霞, 何渭清 申请人:北京创立科创医药技术开发有限公司