一种防治冠心病的中药组合物及其制备方法和质量控制方法

专利名称：一种防治冠心病的中药组合物及其制备方法和质量控制方法
技术领域：
本发明涉及一种中药组合物，尤其是一种以盾叶薯蓣为原料的中药组合物，属中药领域。
背景技术：
冠心病、心绞痛，在中医属“胸痹”、“心痛”症，是一种多发病、常见病，也是导致人类死亡和致残的主要疾病之一。从全球看，心血管疾病在欧美等发达国家的死亡率居首位，占死亡人数的40-50％。WHO报告2000年世界上有超过1500万人死于心血管系统疾病，其中800万人死于冠心病。美国Centerwatch公司报道，美国心血管病发病率已超过20％，其死亡率占第一位。心脑血管病已成为我国主要死因，在未来的20-30年间，发病数量还会增多，约四个家庭中就会有一个心脑血管病人。
近年来国家大力扶持和促进发展心血管药物的研究和生产，目前国内有许多生产心血管药物的厂家，但总体看来，生产和销售规模不大，我国心血管药品市场属于起步阶段。如能在这一领域中开发出高质量、低成本、具有一定经济规模的产品，将会获得可观的经济效益，并为患者带来福音。

发明内容
本发明的目的之一是提供一种中药组合物，对胸痹、心痛、高脂血症、冠心病、心绞痛等症具有明显地治疗作用；同时还提供该中药组合物的制备方法和质量控制方法。
以下详细介绍本发明的内容。
本发明提供了一种中药组合物，该中药组合物是由盾叶薯蓣药材为原料制备而得的。本发明所用盾叶薯蓣，是薯蓣科植物盾叶薯蓣(拉丁名Dioscorea Zingiberensis C.H.Wright)的干燥根茎；于春秋二季采挖，除去泥沙，晒干，或摘去须根，切片晒干，即可。该中药组合物被制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂中的任一种。
具体地讲，本发明中药组合物是按如下方法制备而得的取盾叶薯蓣药材，加水煎煮1～3次，每次1～2小时，滤过，合并滤液，减压浓缩成清膏；清膏加浓度为60～90％乙醇回流提取1～3次，每次1～2小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇并浓缩成清膏；清膏加5～10倍量95％乙醇静置醇沉24小时，滤过，上清液回收乙醇，沉淀物减压干燥、粉碎，所得药粉加入药剂常规辅料，按相应技术规则制成所需剂型。
这里所指的技术规则是指本领域技术人员，即药学或药剂学普通技术人员所能掌握的，或者可以从现有文献、教科书中学习到的关于制剂的技术方法。
发明人经过优选后，将该中药组合物制成片剂，相应制备方法为取盾叶薯蓣药材，加5倍量水浸泡后煎煮2小时，滤过，滤渣再加入3倍量水煎煮2次，每次1小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至50～60℃时相对密度1.16的清膏；清膏加3倍量80％乙醇回流提取2次，每次1小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇并减压浓缩至50～60℃时相对密度1.16的清膏；清膏加10倍量95％乙醇，静置24小时，滤过，上清液回收乙醇，沉淀物减压干燥、粉碎，得药粉；取该药粉160g，粉碎，加入硫酸钙10g、羧甲淀粉钠40g，混合均匀，用95％乙醇制粒，干燥，整粒，加硬脂酸镁3g、滑石粉7g，混和均匀，压制成片，即得。
在以上制备过程中所用的辅料，也可以以其同类的辅料来代替，并达到相同的效果。比如，硫酸钙可以以磷酸氢钙、磷酸三钙、淀粉、改性淀粉、微晶纤维素等填充剂来代替；羧甲淀粉钠也可以淀粉、预凝胶淀粉、微晶纤维素、纯木质纤维素、海藻酸、交联聚乙烯吡咯烷酮、离子交换树脂、甲基纤维素等崩解剂来代替；所用的硬脂酸镁和滑石粉也可以同类的润滑剂和/或助流剂来代替。
在研究本发明产品及其制备方法的过程中，发明人还建立了一套质量控制方法，可以有效地控制所制产品质量。这一方法，应当也属于本发明的保护范围。
具体地，本发明产品质量控制方法包含定性鉴别和含量测定两部分。其中的定性鉴别方法为取本发明产品研细后的粉末1～5g，加甲醇25ml，超声处理30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加水15ml使溶解，用水饱和正丁醇振摇提取三次，每次15ml，合并正丁醇液，用1％氢氧化钠溶液洗涤二次，每次15ml，碱液弃去，正丁醇液用正丁醇饱和水洗至中性，正丁醇液以无水硫酸钠脱水，正丁醇液水浴蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取盾叶薯蓣对照药材3g，同法制成对照药材溶液，照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-甲醇-水(7∶3∶0.5)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃烘约3分钟；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，有1个红色的主斑点相对应。
含量测定方法是以高效液相色谱法来实现的，所需实验条件为色谱条件与系统适应性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-水(90∶10)为流动相；流速为1.0ml/min；柱温为30℃；检测波长为203nm；理论板数按薯蓣皂苷元峰计应不低于2000；对照品溶液的制备 取薯蓣皂苷元对照品适量，精密称定，加流动相制成每1ml中含0.10mg的溶液，即得；供试品溶液的制备 取本发明产品研细后的粉末0.5g，精密称定，精密加甲醇50ml，超声处理60分钟，放冷，称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，弃去初滤液，精密量取续滤液25ml，蒸干；残渣加2.0mol/L的硫酸溶液50ml使溶解，置沸水浴中回流4小时，放冷，置分液漏斗中，用三氯甲烷振摇提取4次，每次20ml，合并三氯甲烷液，以无水硫酸钠脱水，蒸干，残渣加流动相溶解并定量转移至10ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，过0.45μm微孔滤膜，取续滤液，即得；测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
发明人可以根据需要确定产品中指标成分的含量限度。
本发明产品具有活血化瘀、行气止痛、养血安神之功效，可用于治疗胸痹、心痛属气滞血瘀证，高脂血症，以及冠心病、心绞痛见上述证候者，对胸闷、心悸、头晕、失眠等症有改善作用。以下发明人通过临床实验例来说明本发明产品的使用方法和治疗效果，实验例中所用“盾叶冠心宁片”是按本发明最优技术方案制备而成的。
实验例一盾叶冠心宁片对高脂血症的治疗作用试验方法一、受试者的选择和退出(一)诊断标准1.西医诊断标准按照1997年中华心血管病杂志编辑委员会血脂异常防治对策专题组《血脂异常防治建议》标准制定。
1.1血脂检查在正常饮食情况下，检测禁食12～14小时后的血脂水平，在判断是否存在高脂血症时必须具有1～2周内至少2次血标本检测记录。
1.2意义判断血清TC5.20mmol/L(200mg/dl)以下合适范围5.23～5.69mmol/L(201～219mg/dl) 边缘升高5.72mmol/L(220mg/dl)以上升高血清LDL-C3.12mmol/L(120mg/dl)以下合适范围3.15～3.61mmol/L(121～139mg/dl) 边缘升高3.64mmol/L(140mg/dl)以上升高血清HDL-C1.04mmol/L(40mg/dl)以下合适范围0.91mmol/L(35mg/dl)以下减低血清TG1.70mmol/L(150mg/dl)以下 合适范围1.70mmol/L(150mg/dl)以上 升高1.3高脂血症的分类A.临床分类①高胆固醇血症 血清TC水平增高。
②混合型高脂血症 血清TC与TG水平均增高。
③高甘油三酯血症 血清TG水平增高。
④低高密度脂蛋白血症 血清HDL-C水平减低。
B.病因分类①原发性高脂血症。
②继发性高脂血症 常见的病因为糖尿病、甲状腺功能低下、肾病综合征、通风、急性或慢性肝胆疾病等。
2.中医证候诊断标准气滞血瘀证主症胸胁胀闷，走窜疼痛，心前区刺痛。
次症心烦不安，舌边尖有瘀点或瘀斑，脉沉涩。
3.中医症状记分法胸胁胀闷 0分无2分胸胁隐隐胀闷4分胸胁胀痛时作时止6分胸胁憋胀痛疼明显走窜疼痛 0分无2分隐隐走窜疼痛4分走窜疼痛时作时止6分走窜疼痛明显心前区刺痛0分无2分心前区隐隐作痛
4分心前区刺痛时作时止6分心前区刺痛显著心烦不安0分无1分遇事心烦不安2分心烦不安明显3分心烦不安不可克制注舌脉具体描述，不计分。
4.中医证候病情分级标准轻度证候积分小于总分的1/3。
中度证候积分大于总分的1/3小于总分的2/3。
重度证候积分大于总分的2/3。
(二)纳入病例标准1.符合西医诊断标准和中医证候诊断标准，并获得知情同意书者，可纳入试验病例。
2.原发性高脂血症患者。
3.虽服用调脂药物，但已停药两周以上，且血脂水平仍符合诊断标准。
4.年龄18～70岁。
(三)排除病例标准1.妊娠或哺乳期妇女，过敏体质及对本药过敏者。
2.半年内曾患急性心肌梗死、脑血管意外、严重创伤或重大手术后患者。
3.继发性高脂血症者。
4.由药物(吩噻嗪类、β-阻滞剂、肾上腺皮质类固醇及某些避孕药等)引起的高脂血症及纯合子型高胆固醇血症患者。
5.正在使用肝素、甲状腺素治疗药和其他影响血脂代谢药物的患者，及近两周曾采用其他降脂措施的患者。
6.合并肝、肾及造血系统等严重原发性疾病，精神病患者。
(四)剔除病例标准(剔除病例不得超过5％)1.不符合纳入标准而被纳入者；2.虽符合纳入标准而纳入后总用药量不足方案规定药量的20％或超过方案规定药量120％的病例。
(五)脱落病例标准
1.试验过程中，受试者依从性差，影响有效性和安全性评价者。
2.发生严重不良事件、并发症和特殊生理变化，不宜继续接受受试验者。
3.盲法试验中非正常破盲的个别病例。
4.试验过程中自行退出者。
5.因其他各种原因疗程未结束退出试验、失访或死亡的病例。
6.资料不全，影响有效性和安全性判断者。
(六)中止试验的条件1.服药过程中，出现严重的不良反应者。
2.在试验中发现所定临床试验方案有重大失误，难以评价药物疗效；或对一项设计较好的方案，在实施中发生了重大偏差，难以评价药物效应。
3.申办者要求中止或药品监督管理局因某种原因勒令中止试验者。
二、试验方法(一)试验设计本试验方案采用随机、双盲、阳性对照、多中心临床试验设计方法。整个过程由山东中医药大学附属医院、山东省济南市中医医院、山东省济南市第三人民医院3所医院协同完成。
(二)试验药品的名称和来源盾叶冠心宁片，江苏黄河药业股份有限公司提供，批号20040908。
安慰片剂，江苏黄河药业股份有限公司提供，批号20040901。
脂必妥片，成都地奥九泓制药厂提供，批号041002。
所有试验用药均检验合格。
(三)服药方法试验组盾叶冠心宁片，2片/次，3次/日，温开水送服。
对照组早晚，脂必妥片，2片/次+午，安慰剂片，2片/次。温开水送服。
(四)合并用药规定1.试验期间，不得使用及治疗本病的中西药物和治疗方法。
2.合并其他疾病必须继续服用的其他药物和治疗方法，必须在合并用药表中详细记录。
(五)疗程8周一个疗程。
(六)观测指标1.背景资料观察(试验前)(1)人口学资料 性别、年龄、身高、体重等。
(2)一般临床资料2.安全性观测(1)一般体检项目如血压、呼吸、心率等(试验前后)。
(2)血、尿、便常规化验(试验前后)。
(3)心电图、肝功能(ALT)、肾功能(BUN，Cr)检查。
(4)不良事件(随时详细记录)。
3.疗效性观测①主要症状和体征。②体重。
注以上项目试验前、试验中每周及试验后各检测记录1次。
③胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白等血脂含量测定。④血液流变学测定。
⑤载脂蛋白测定APO。
注以上项目试验前、后各检测记录1次。
(七)疗效判定标准1.实验室主要检测指标-血脂疗效判定标准(1)临床控制 实验室各项检查恢复正常。
(2)显效 血脂检测达到以下任一项者。
TC下降≥20％，TG下降≥40％。HDL-C上升≥0.26mmol/L(10mg/dl)，TC-HDL-C/HDL-C≥20％。
(3)有效 血脂检测达到以下任一项者。
TC下降≥10％但＜20％，TG下降≥20％但＜40％。HDL-C上升≥0.104mmol/L(4mg/dl)但＜0.26mmol/L(10mg/dl)，TC-HDL-C/HDL-C≥10％但＜20％。
(4)无效 血脂检测未达到以上标准者。
2.中医证候疗效判定标准(1)临床控制 临床症状、体征消失或基本消失，证候积分减少≥95％。
(2)显效 临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥70％。
(3)有效 临床症状、体征均有好转，证候积分减少≥30％。
(4)无效 临床症状、体征无明显改善，甚或加重，证候积分减少不足3试验结果一、疗效分析(一)血脂总疗效两组血脂总疗效比较见表1
表1 两组血脂总疗效比较

两组血脂总疗效比较，差异无显著性意义。
(二)血脂分型疗效两组血脂分型疗效比较见表2表2 两组血脂分型疗效比较

两组血脂分型疗效比较，差异均无显著性意义。
(三)中医证候疗效两组中医证候疗效比较见表3表3 两组中医证候疗效比较

两组中医证候疗效比较，差异无显著性意义。
(四)各项中医主症改善情况两组各项中医主症改善情况比较见表4
表4 两组各项中医主症改善情况比较

两组各中医主症的改善情况比较各主要症状治疗前后组内比较差异均有非常显著性意义(P＜0.01)；疗后组间比较除走窜疼痛两组差异具有显著性意义外(P＜0.05)，胸胁胀闷和心前区刺痛组间比较差异均无显著性意义(P＞0.05)。
(五)中医症状平均积分改善情况两组中医症状平均积分改善情况比较见表5表5 两组中医症状平均积分改善情况比较(X±SD)

治疗前后组内比较两组治疗前后自身比较差异均有非常显著性意义。
治疗后组间比较两组治疗后组间比较差异无显著性意义。
(六)血脂水平改善情况两组血脂水平改善情况比较见表6表6 两组血脂水平改善情况比较(X±SD，mmol/L)


治疗前后组内比较试验组HDL自身比较差异无显著性意义，其余指标自身比较差异均有显著或非常显著性意义。
治疗后组间比较TG疗后组间比较差异具有显著性意义，其余指标组间比较差异均无显著性意义。
(七)载脂蛋白水平改善情况两组载脂蛋白水平改善情况比较见表7表7 两组载脂蛋白水平改善情况比较(X±SD，mmol/L)

治疗前后组内比较试验组载脂蛋白A(Apo-A)自身比较差异无显著性意义，其余指标自身比较差异均有非常显著性意义。
治疗后组间比较载脂蛋白A(Apo-A)疗后组间比较差异具有显著性意义；载脂蛋白B(Apo-B)疗后组间比较差异无显著性意义。
结论盾叶冠心宁片降血脂的总有效率为75.28％，临床控制率为23.60％，显效率为31.46％，有效率为20.22％；对照药脂必妥片的总有效率为83.34％，临床控制率为31.679％，显效率为31.67％，有效率为20.00％，两组比较，P＞0.05，差异无显著性意义。两组血脂分型疗效比较均无显著性差异。盾叶冠心宁片中医证候总有效率为83.15％，对照药脂必妥片的总有效率为90.00％，两组比较，P＞0.05，差异无显著性意义。临床研究过程中未发现该药有明显的不良反应。研究结果提示该药治疗高脂血症安全有效，与临床降血脂常用药物脂必妥片具有相似的临床疗效。
实验例二盾叶冠心宁片对冠心病心绞痛的治疗作用试验方法一、病例选择标准(一)诊断标准1.西医诊断标准(参照国际心脏病学会和协会及世界卫生组织临床命名标准化联合专题组报告《缺血性心脏病的命名及诊断标准》制定)(1)诊断标准①劳累性心绞痛劳累性心绞痛的特征是由于运动或其他增加心肌需氧量的情况下所诱发的短暂胸痛发作，休息或含服硝酸甘油后，疼痛常可迅速消失。可分为三类初发型劳累性心绞痛病程在一个月以内。
稳定型劳累性心绞痛病程稳定在一个月以上。
恶化型劳累性心绞痛同等程度劳累所诱发的次数、严重程度及持续时间突然加重。
②自发性心绞痛自发性心绞痛的特征是胸痛发作与心肌需氧量的增加无明显关系。与劳累性心绞痛相比，这种疼痛一般持续时间较长，程度较重，且不为硝酸甘油缓解。本型未见酶变化，心电图常出现某些暂时性的ST段压低或T波改变。自发性心绞痛可单独发生或与劳累性心绞痛合并存在。
自发性心绞痛患者的疼痛发作频率、持续时间及疼痛程度可有不同的临床表现，有时患者可有持续较长的胸痛发作，类似心肌梗塞，但没有心电图及酶的特征性变化。
某些自发性心绞痛患者在发作时出现短暂性的S-T段抬高，常称为变异性心绞痛。但在心肌梗塞早期记录到这一心电形时，不能应用这一名称。
初发型劳累性心绞痛、恶化型劳累性心绞痛及自发性心绞痛常统称为“不稳定性心绞痛”。
(2)分度、分级诊断标准(参照1979年9月全国中西医结合防治冠心病心绞痛、心律失常研究座谈会修订的标准制定)①劳力型心绞痛I级较日常活动重的体力活动引起心绞痛，日常活动无症状，如平地小跑，快速或持重物上三楼、上陡坡等引起心绞痛。
II级日常体力活动引起心绞痛，日常活动稍受限制。如在正常条件下常速步行3-4站(3-4华里)、上三楼、上坡引起心绞痛。
III级较日常活动轻的体力活动引起心绞痛，日常活动明显受限。如在正常条件下常速步行1-2站(1-2华里)、上二楼、小坡引起心绞痛。
IV级轻微体力活动(如在室内缓行)引起心绞痛，严重者休息时亦发生心绞痛。
②非劳力性心绞痛轻度有较典型心绞痛发作，每次持续数分钟，每周至少发作2-3次，或每日发作1-3次，但疼痛不重，有时需服硝酸甘油。
中度每天有多次较典型心绞痛发作，每次持续时间数分钟到10分钟疼痛较重，一般需要含服硝酸甘油。
重度每天有多次典型心绞痛发作，因而影响日常生活活动(例如大便、穿衣等)，每次发作持续时间较长，需多次口含硝酸甘油。
2.中医证候诊断标准(参照GB《中医临床诊疗术语证候部分》1997-03-04发布及高等医药院校教材《中医内科学》上海科技出版社，1985年10月，第一版)气滞血瘀证胸痛胸闷，胸胁胀满，心悸，唇舌紫暗，脉涩。
3.心绞痛症状记分法发作次数0分无2分每周发作2-6次4分每日发作1-3次。
6分每日发作4次以上。
持续时间0分无2分每次疼痛持续≤5分钟。
4分每次疼痛持续＞5＜10分钟。
6分每次疼痛持续≥10分钟。
疼痛程度0分无2分发作时经休息即缓解不影响日常生活。有时需口含硝酸甘油。
4分发作时一般都需口含硝酸甘油，缓解后可继续正常活动。
6分发作频繁，影响日常生活活动(如穿衣、进食、散步、大便可诱发症状发作)，需多次口含硝酸甘油。
硝酸甘油用量0分无2分每周服1-4片。
4分每周服5-9片。
6分每周服10片以上。
4.心绞痛病情分级标准轻度心绞痛症状积分≤8分。
中度心绞痛症状积分9-16分。
重度心绞痛症状积分≥17分。
5.中医症状记分法胸痛0分无3分有较典型的心绞痛发作，每次持续时间数分钟，每周疼痛发作至少2-3次，或每日发作1-3次，但疼痛不重，有时需口含硝酸甘油6分每天有数次较典型的心绞痛发作，每次持续数分钟到10分钟左右，绞痛较重，一般都需要口含硝酸甘油9分每天有多次典型心绞痛发作，因而影响日常生活活动(例如大便、穿衣等)每次发作持续时间较长，需多次口含硝酸甘油胸闷0分无3分轻微胸闷6分胸闷明显，有时叹息样呼吸9分胸闷如窒，叹息不止胸胁胀满0分无2分胸胁隐隐胀闷4分胸胁胀痛时作时止6分胸胁憋胀痛疼明显心悸0分无2分偶发心悸，不适感轻微4分时有发生，持续时间较长，不适感较明显6分经常发生，惕惕而动，难以平静，甚则影响生活注舌脉具体描述，不计分。
6.中医症状病情分级标准根据中医症状积分标准将病情分为三级轻度中医症状积分≤8分。
中度中医症状积分9-16分。
重度中医症状积分≥17分。
7.运动试验心电图(Brouce方案)试验方法和注意事项7.1运动试验心电图阳性标准符合以下任一条者为阳性(1)运动中或运动后出现ST段水平型或下垂型下移≥0.1mV(J点后80ms)(2)运动中或运动后ST呈损伤型抬高≥0.1mV(3)R波为主导联T波倒置＞0.2mV(4)出现典型心绞痛(5)出现严重心律失常，如室性心动过速，心房纤颤，度房室传导阻滞，完全性左束支传导阻滞，双束支传导阻滞，多源性或多型性室性期前收缩，成对室性期前收缩，室性期前收缩二联律等(6)运动时收缩压较安静时或前一级运动时下降＞10mmHg(7)运动后舒张压降低20mmHg或心率减少20次/分(8)U波倒置7.2终止运动试验的标准(1)心电图ST段较运动前下降≥0.05mV或抬高≥0.05mV(2)出现心绞痛(3)出现严重心律失常(包括多源性室性期前收缩、室性心动过速、心房颤动、完全或不完全性房室传导阻滞、窦房传导阻滞)(4)心率下降≥20次/分(5)收缩压下降≥20mmHg，或升高至220mmHg.或舒张压下降≥10mmHg，或升高至100mmHg(6)步态蹒跚(7)极度疲劳不能坚持试验者(8)运动程度达到次极量7.3运动心电图之禁忌症(1)当临床怀疑有急性心肌梗塞时(2)病入有不稳定性心绞痛或休息期心绞痛(3)已服用洋地黄类药物或有低血钾时，易出现假阳性结果(4)心电图已诊断左室肥厚(5)心电图已证实预激综合征(6)严重肺部疾患或高血压病，血压在160/100mmHg以上者
(7)年老(＞70岁)体弱，行动不便或有骨骼、关节等疾患不能运动测试者7.4运动心电图的运动方法(1)采用改良的BRUCE法(2)要严格掌握适应证及禁忌症，试验时试验者要细心操作、密切观察，以防万一7.5运动试验心电图观察治标(1)运动试验级别(2)运动当量(MET)(3)诱发心绞痛的发作时间(从运动试验开始到心绞痛出现的时间)(4)心电图ST段改变情况(5)血压改变情况(6)运动试验终止的原因(7)运动试验终止的时间7.6运动试验心电图次极量的确定确定最大运动量的85％为运动试验心电图次极量7.7运动试验心电图注意事项(1)仔细询问病史并进行必要的检查，以排除严重器质性心脏病、各种急性恢复期疾病及上述各项禁忌症(2)须有一定临床经验的医生参加(3)准备好有关抢救药品及器械(4)运动过程中有专人观察心电示波荧光屏，并定时测量血压(5)若出现较严重反应，应立即停止运动并及时进行处理或抢救(二)纳入病例标准1.符合冠心病心绞痛诊断，每周发作心绞痛2次以上的I、II、III级稳定型劳累性心绞痛。
2.中医辨证为胸痹、心痛属气滞血瘀证患者。
3.心电图检查有缺血性改变或运动试验阳性。
4.年龄在18-70岁之间。
5.签署知情同意书。
(三)排除病例标准1.经检查证实为冠心病急性心肌梗塞、不稳定性心绞痛或有IV级心绞痛以及其它心脏疾病、重度神经官能症、更年期症候群、甲亢、颈椎病、胆心病、胃及食管反流等所致胸痛者。
2.合并II级以上高血压(血压＞160/100mmHg)控制不满意者、重度心肺功能不全、重度心律失常(快速房颤、房扑、阵发性室速等)患者。
3.合并肝、肾、造血系统等严重原发性疾病，精神病患者。
4.18岁以下或70岁以上患者，妊娠或哺乳期妇女，过敏体质者。
5.正在参加其他临床试验的患者。
(四)剔除病例标准(剔除病例不得超过5％)1.不符合纳入标准而被纳入者；2.虽符合纳入标准而纳入后总用药量不足方案规定药量的20％或超过方案规定药量120％的病例。
(五)脱落病例标准1.试验过程中，受试者依从性差，影响有效性和安全性评价者。
2.发生严重不良事件、并发症和特殊生理变化，不宜继续接受受试验者。
3.盲法试验中非正常破盲的个别病例。
4.试验过程中自行退出者。
5.因其他各种原因疗程未结束退出试验、失访或死亡的病例。
6.资料不全，影响有效性和安全性判断者。
(六)中止试验的条件1.服药过程中，出现严重的不良反应者。
2.在试验中发现所定临床试验方案有重大失误，难以评价药物疗效；或对一项设计较好的方案，在实施中发生了重大偏差，难以评价药物效应。
3.申办者要求中止或药品监督管理局因某种原因勒令中止试验者。
二、试验方法(一)试验设计本试验方案采用随机、双盲、阳性对照、多中心临床试验设计方法。整个过程由山东中医药大学附属医院、山东省济南市中医医院、山东省济南市第三人民医院3所医院协同完成。
(二)试验药品的名称和来源盾叶冠心宁片，江苏黄河药业股份有限公司提供，批号20040908。
复方丹参片，黑龙江省铁力制药厂提供，批号20041002。
所有试验用药均检验合格。
(三)服药方法试验组盾叶冠心宁片，3片/次(相当于原标准生药服用量2片/次)，3次/日，温开水送服。
对照组复方丹参片，3片/次，3次/日，温开水送服。
(四)合并用药规定1.试验期间，不得使用及治疗本病的中西药物和治疗方法。
2.合并其他疾病必须继续服用的其他药物和治疗方法，必须在合并用药表中详细记录。
(五)疗程8周一个疗程。
(六)观测指标1.背景资料观察(试验前)(1)人口学资料性别、年龄、身高、体重等。
(2)一般临床资料2.安全性观测(1)一般体检项目如血压、呼吸、心率等(试验前后)。
(2)血、尿、便常规化验(试验前后)。
(3)心电图、肝功能(ALT)、肾功能(BUN，Cr)检查。
(4)不良事件(随时详细记录)。
3.疗效性观测(1)主要指标①心绞痛发作次数、疼痛程度、持续时间、硝酸甘油服用量及其停减率。②中医证候变化。③心电图。
注以上项目试验前、试验中每周及试验后各检测记录1次。
④运动试验心电图(可由指定医院试验前、后各做1次)。
(2)次要指标①相关体征；②血脂；③血流变。
注以上①项每周记录1次，②③项试验前后各查1次。
(七)疗效判定标准参照《中药新药治疗冠心病心绞痛的临床研究指导原则》及1979年中西医结合治疗冠心病心绞痛及心律失常座谈会《冠心病心绞痛及心电图疗效评定标准》制定。
1.心绞痛疗效判定标准轻度 显效症状消失或基本消失。
有效疼痛发作次数、程度及持续时间有明显减轻。
无效症状基本与治疗前相同。
加重疼痛发作次数、程度及持续时间有所加重(或达到“中度”、“重度”标准)。
中度 显效症状消失或基本消失。
有效症状减轻到“轻度”的标准。
无效症状基本与治疗前相同。
加重疼痛发作次数、程度及持续时间都有所加重(或达到“重度”的标准)。
重度 显效症状基本消失或减轻到“轻度”的标准。
有效症状减轻到“中度”的标准。
无效症状与治疗前相同。
加重疼痛发作次数、程度及持续时间都有所加重。
2.心电图疗效评定标准显效心电图恢复至“大致正常”或达到“正常心电图”。次极量分级运动试验由阳性转为阴性或较治疗前运动耐量上升二级以上者。
有效S-T段的降低，以治疗后回升0.05mV以上，但未达正常水平，在主要导联倒置T波改变变浅(达25％以上者)，或T波由平坦变为直立者。次极量分级运动试验较治疗前运动耐量上升一级者。
无效心电图基本与治疗前相同。
加重治疗后S-T段降低0.05mV以上，主要导联倒置T波加深(达25％以上)，或直立T波变平坦，平坦T波变倒置，以及出现异位心律、房室或室内传导阻滞。次极量分级运动试验较治疗前运动耐量下降一级者。
3.中医证候疗效判定标准根据积分法判定中医证候疗效。
显效临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥70％有效临床症状、体征均有好转，证候积分减少≥30％＜70％无效临床症状、体征无明显改善，甚或加重，证候积分减少＜30％
通过参照附图对本发明的优选实施例进行详细描述，本发明的以上目的和优点将会变得更明朗，附图中

图1示出了MPEG系统中的分组的结构；图2示出了MPEG系统中的包的结构；图3示出了每个信道中的音频信号；图4示出了对双重单信道的数据进行解码和输出的装置的示例；图5示意性地示出了将多语音音频信号记录和再现为双重单音频数据的方法；及图6是显示按照本发明的光学记录和再现装置的结构的方框图。
按照本发明，在分配音频信道识别符(ID)的方法中，不同的信道ID被分配给包括在节目中的各个音频信道。
表4示出了当在一个节目中记录了三个音频数据流时，信道ID被分配给数据流的示例。
表4

<p>(三)中医证候疗效两组中医证候疗效比较见表10表10 两组中医证候疗效比较

两组中医证候疗效比较，差异无显著性意义。
(四)中医症状疗效1.单项中医症状疗效两组单项中医症状疗效比较见表11表11 两组单项中医症状疗效比较

两组各单项中医症状疗效比较，差异均无显著性意义。
2.中医症状积分改善情况两组中医症状积分改善情况比较见表12表12 两组中医症状积分改善情况比较(X±SD)

两组中医症状积分改善情况，治疗前后组内比较两组均有非常显著性意义(P＜0.01)，疗后组间比较差异无显著性意义(P＞0.05)。
(五)硝酸甘油停减率两组硝酸甘油停减率比较见表13表13 两组硝酸甘油停减率比较

两组硝酸甘油停减率比较，差异无显著性意义。
(六)对心绞痛发作频率、持续时间的影响1.对心绞痛发作频率的影响两组心绞痛发作频率比较见表14表14 两组心绞痛发作频率比较(次/周)

两组心绞痛发作频率比较，治疗前后组内比较两组均有非常显著性意义(P＜0.01)，疗后组间比较差异无显著性意义(P＞0.05)。
2.对心绞痛持续时间的影响两组心绞痛持续时间的比较见表15表15 两组心绞痛持续时间比较(min/次)

两组心绞痛持续时间情况比较，治疗前后组内比较两组均有非常显著性意义(P＜0.01)，疗后组间比较差异无显著性意义(P＞0.05)。
(七)血液流变学指标的影响两组血液流变学指标变化情况比较见表16表16 两组血液流变学指标变化情况比较

两组血液流变学变化情况比较治疗前后组内比较除血浆纤维蛋白原外，其余指标两组改善情况均有非常显著性意义(P＜0.01)；疗后组间比较各项指标组间差异均无显著性意义(P＞0.05)。
(八)血脂指标的影响两组血脂指标变化情况比较见表17表17 两组血脂指标变化情况比较(mmol/L)

两组血脂指标变化情况比较治疗前后组内比较，除对照组血清总甘油三酯差异无显著性意义外，其余指标两组组内比较均有显著(P＜0.05)或非常显著性意义(P＜0.01)；疗后组间比较两项指标差异均无显著性意义(P＞0.05)。
结论盾叶冠心宁组心绞痛疗效总有效率为84.27％，中医证候疗效总有效率为85.96％；对照组复方丹参片组的心绞痛疗效总有效率为81.67％，中医证候总有效率为83.34％，两组比较，P均＞0.05，差异无显著性意义。盾叶关心宁还可明显改善患者心电图，改善各项中医症状，对心绞痛的发作频率和持续时间也有较好的改善作用。临床研究过程中未发现该药有明显的不良反应。
具体实施例方式
以下发明人以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明所要保护的范围并不局限于实施例所列剂型。
实施例1片剂的制备取盾叶薯蓣药材，洗净切片，加5倍量水浸泡后煎煮2小时，滤过，滤渣再加入水3倍量煎煮2次，每次1小时，滤过，合并滤液，减压浓缩(70～80℃，-0.08MPa)至相对密度1.16(50～60℃)的清膏；清膏加3倍量80％乙醇回流提取2次，每次1小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇并浓缩(60～70℃，-0.08MPa)至相对密度1.16(50～60℃)的清膏；清膏加10倍量95％乙醇，静置24小时，滤过，上清液回收乙醇，沉淀物减压干燥(70～80℃，-0.08MPa)，粉碎，得药粉。取药粉160g，粉碎，加入硫酸钙10g、羧甲淀粉钠40g，混合均匀，用95％乙醇制粒，干燥，整粒，加硬脂酸镁3g、滑石粉7g，混和均匀，压制成1000片，包糖衣，即得。
实施例2胶囊剂的制备取盾叶薯蓣药材，洗净切片，加水煎煮三次，每次加10倍量水，煎煮1小时，滤过，合并滤液，减压浓缩(70～80℃，-0.08MPa)至相对密度1.16(50～60℃)的清膏；清膏加5倍量60％乙醇回流提取3次，每次1小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇并浓缩(60～70℃，-0.08MPa)至相对密度1.16(50～60℃)的清膏；清膏加5倍量95％乙醇，冷藏静静置分层，滤过，上清液回收乙醇，沉淀物减压干燥(70～80℃，-0.08MPa)，粉碎，得药粉。取药粉160g，粉碎，加入淀粉50g，混合均匀，以90％乙醇制粒，整粒，加微粉硅胶5g，混合均匀，装成胶囊，即得。
实施例3对实施例1所制片剂进行质量检查定性鉴别取本品5片，除去糖衣，研细，加甲醇25ml，超声处理30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加水15ml使溶解，用水饱和正丁醇振摇提取三次，每次15ml，合并正丁醇液，用1％氢氧化钠溶液洗涤二次，每次15ml，碱液弃去，正丁醇液用正丁醇饱和水洗至中性，正丁醇液以无水硫酸钠脱水，正丁醇液水浴蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取盾叶薯蓣对照药材3g，同法制成对照药材溶液，照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-甲醇-水(7∶3∶O.5)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃烘约3分钟。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，有1个红色的主斑点相对应。
含量测定照高效液相色谱法测定。
色谱条件与系统适应性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-水(90∶10)为流动相；流速为1.0ml/min；柱温为30℃；检测波长为203nm；理论板数按薯蓣皂苷元峰计应不低于2000。
对照品溶液的制备 取薯蓣皂苷元对照品适量，精密称定，加流动相制成每1ml中含0.10mg的溶液，即得。
供试品溶液的制备 取片，研细，取0.5g，精密称定，精密加甲醇50ml，超声处理60分钟(250W，40kHz)，放冷，称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，弃去初滤液，精密量取续滤液25ml，蒸干；残渣加2.0mol/L的硫酸溶液50ml使溶解，置沸水浴中回流4小时，放冷，置分液漏斗中，用三氯甲烷振摇提取4次，每次20ml，合并三氯甲烷液，以无水硫酸钠脱水，蒸干，残渣加流动相溶解并定量转移至10ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，过微孔滤膜(0.45μm)，取续滤液，即得。
测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
结果 本品每片含盾叶冠心宁以薯蓣皂苷元(C27H42O31)计，不少于0.30mg。
权利要求
1.一种中药组合物，其特征在于该中药组合物是以盾叶薯蓣药材为原料制备而得的。
2.如权利要求1所述的中药组合物，其特征在于该中药组合物被制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂中的任一种。
3.如权利要求2所述中药组合物，其特征在于该中药组合物以盾叶薯蓣药材为原料，按如下方法制备而得的取盾叶薯蓣药材，加水煎煮1～3次，每次1～2小时，滤过，合并滤液，减压浓缩成清膏；清膏加浓度为60～90％乙醇回流提取1～3次，每次1～2小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇并浓缩成清膏；清膏加5～10倍量95％乙醇静置醇沉，滤过，上清液回收乙醇，沉淀物减压干燥、粉碎，所得药粉加入药剂常规辅料，按相应技术规则制成所需剂型。
4.如权利要求3所述的中药组合物，其特征在于该中药组合物是按如下方法制备而得的取盾叶薯蓣药材，加5倍量水浸泡后煎煮2小时，滤过，滤渣再加入3倍量水煎煮2次，每次1小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至50～60℃时相对密度1.16的清膏；清膏加3倍量80％乙醇回流提取2次，每次1小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇并减压浓缩至50～60℃时相对密度1.16的清膏；清膏加10倍量95％乙醇，静置24小时，滤过，上清液回收乙醇，沉淀物减压干燥、粉碎，得药粉；取该药粉160g，粉碎，加入硫酸钙10g、羧甲淀粉钠40g，混合均匀，用95％乙醇制粒，干燥，整粒，加硬脂酸镁3g、滑石粉7g，混和均匀，压制成片，即得。
5.如权利要求4所述的中药组合物，其特征在于制备过程中所用的硫酸钙也可以药剂学中同类的填充剂代替；所用的羧甲淀粉钠也可以药剂学中同类的崩解剂代替；所用的硬脂酸镁和滑石粉也可以药剂学中同类的润滑剂和/或助流剂来代替。
6.制备如权利要求1至5中任一所述的中药组合物的方法，其特征为取盾叶薯蓣药材，加水煎煮1～3次，每次1～2小时，滤过，合并滤液，减压浓缩成清膏；清膏加浓度为60～90％乙醇回流提取1～3次，每次1～2小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇并浓缩成清膏；清膏加5～10倍量95％乙醇静置醇沉，滤过，上清液回收乙醇，沉淀物减压干燥、粉碎，所得药粉加入药剂常规辅料，按相应技术规则制成所需剂型。
7.如权利要求7所述的中药组合物的制备方法，其特征在于片剂的制备过程为取盾叶薯蓣药材，加5倍量水浸泡后煎煮2小时，滤过，滤渣再加入3倍量水煎煮2次，每次1小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至50～60℃时相对密度1.16的清膏；清膏加3倍量80％乙醇回流提取2次，每次1小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇并减压浓缩至50～60℃时相对密度1.16的清膏；清膏加10倍量95％乙醇，静置24小时，滤过，上清液回收乙醇，沉淀物减压干燥、粉碎，得药粉；取该药粉160g，粉碎，加入硫酸钙10g、羧甲淀粉钠40g，混合均匀，用95％乙醇制粒，干燥，整粒，加硬脂酸镁3g、滑石粉7g，混和均匀，压制成片，即得。
8.如权利要求1至5中任一所述中药组合物的质量控制方法，该方法包含定性鉴别和含量测定两部分，其特征在于其中的定性鉴别方法如下取本发明产品研细后的粉末1～5g，加甲醇25ml，超声处理30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加水15ml使溶解，用水饱和正丁醇振摇提取三次，每次15ml，合并正丁醇液，用1％氢氧化钠溶液洗涤二次，每次15ml，碱液弃去，正丁醇液用正丁醇饱和水洗至中性，正丁醇液以无水硫酸钠脱水，正丁醇液水浴蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取盾叶薯蓣对照药材3g，同法制成对照药材溶液，照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以容积比为7∶3∶0.5的三氯甲烷-甲醇-水混合液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃烘约3分钟；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，有1个红色的主斑点相对应。
9.如权利要求8所述中药组合物的质量控制方法，其特征在于其中的含量测定方法是用高效液相色谱法实现的，具体方法如下色谱条件与系统适应性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；容积比为90∶10的乙腈-水混合液为流动相；流速为1.0ml/min；柱温为30℃；检测波长为203nm；理论板数按薯蓣皂苷元峰计应不低于2000；对照品溶液的制备 取薯蓣皂苷元对照品适量，精密称定，加流动相制成每1ml中含0.10mg的溶液，即得；供试品溶液的制备 取本发明产品研细后的粉末0.5g，精密称定，精密加甲醇50ml，超声处理60分钟，放冷，称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，弃去初滤液，精密量取续滤液25ml，蒸干；残渣加2.0mol/L的硫酸溶液50ml使溶解，置沸水浴中回流4小时，放冷，置分液漏斗中，用三氯甲烷振摇提取4次，每次20ml，合并三氯甲烷液，以无水硫酸钠脱水，蒸干，残渣加流动相溶解并定量转移至10ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，过0.45μm微孔滤膜，取续滤液，即得；测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得。10、盾叶薯蓣在制备用于治疗胸痹、心痛、高脂血症、冠心病、心绞痛等症的药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种中药组合物，尤其是一种用于防治心血管疾病的中药组合物，属中药领域。该中药组合物是由中药材盾叶薯蓣为原料，经水提醇沉等工艺制备而成，可以是片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂中的任一种，对胸痹、心痛、高脂血症、冠心病、心绞痛等症有明显的防治作用。本发明同时还公开了该中药组合物的制备方法和质量控制方法。
文档编号G01N30/02GK1857554SQ200610024858
公开日2006年11月8日 申请日期2006年3月20日 优先权日2006年3月20日
发明者董军, 王交平, 张呈贵 申请人:江苏黄河药业股份有限公司