专利名称：带有柔性接口的液相色谱芯片的制作方法
技术领域：
本发明涉及带有柔性接口的液相色谱芯片。
背景技术：
液相色谱法是这样一种处理，通过该处理，物质可以被分离成其组成物的离子或分子。通常，物质被溶解在溶剂中并由泵驱动通过分析柱。分析柱填充有称为“固定相”的填充材料。溶液的各种成分由于它们与固定相的相互作用而以不同速率通过固定相。
液相色谱法可以作为用质谱仪进行进一步分析之前的初步阶段。根据这种安排，首先通过液相色谱将待分析的物质分离成它的组成物。此后，经过时间排序的样品从液相色谱的输出发送到质谱仪的输入，即进入质谱仪的离子源。
在质谱仪采用电喷雾电离的情况下，用小型的聚合材料芯片来实现液相色谱是已知的。换句话说，分析柱作为经过芯片主体延伸的通道(填充有处理过的固定相材料)而存在。被填充的通道，其输出连接到向芯片远端区域延伸的第二通道，所述远端区域形成为喷雾尖端。芯片的喷雾尖端部分插入质谱仪的离子源。这样，待分析的物质由芯片上被填充的柱分离成它的组成物，然后经过喷雾尖端发送到质谱仪用于进一步的分析。
上述方案具有某些特点。为了使色谱芯片与质谱仪的离子源正确相接，芯片的喷雾尖端区域必须精密成型以便与离子源匹配。另外，芯片必须相对于质谱仪精确定向。因此，对色谱芯片的设计必须结合它将要匹配到的具体质谱仪来进行，这意味着它不能作为一个独立单元而有效工作。
发明内容
概括而言，本发明涉及色谱芯片，所述色谱芯片将被分析物传送到由色谱芯片限定的端口而不是装在色谱芯片上的喷雾尖端。
根据一种实施例，液相色谱装置可以包括具有主体的芯片，所述主体带有第一表面和相反设置的第二表面。主体可以限定具有输入端和输出端的第一通道。第一通道还可以包含化学处理过的材料。芯片的第二表面可以限定第一孔穴，所述第一孔穴与第一通道的输入端流体连通。主体可以限定第二通道，所述第二通道与第一通道的输出端流体连通。第二通道可以与芯片主体的第二表面限定的第二孔穴流体连通。
根据另一种实施例，液相色谱系统包括具有主体的芯片，所述主体带有第一表面和相反设置的第二表面。主体限定了具有输入端和输出端的第一通道。第一通道包含化学处理过的物质。第一通道与芯片主体的第二表面限定的第一孔穴流体连通。系统还包括耦合到芯片第一表面的定子。另外，系统包括转子，所述转子具有耦合到芯片第二表面的芯片侧表面。转子的芯片侧表面在其上具有槽。系统还可以包括耦合到转子的致动器，所述致动器设置为使转子转动，以使在转子转动中的某些点，转子上的槽与芯片第二表面上的第一孔穴流体连通。
根据另一种实施例，一种液相色谱方法包括将携带了被分析物的移动相泵浦到经过定子延伸的多个通道中一个。该方法还包括在芯片限定的多个通道中一个中接收携带了被分析物的移动相流体。该方法还包括驱动移动相流体经过路径，所述路径经过由芯片限定的至少一个通道延伸。所述至少一个通道包含化学处理过的材料。这样，从所述至少一个通道产生排出物。排出物的成分随时间变化。最后，将排出物发送到管子。
图1A图示了色谱芯片一种可能实施例的定子侧的视图。
图1B图示了图1A的色谱芯片的简化侧面图。
图2A图示了色谱系统一种可能实施例的侧面图。
图2B图示了根据一种可能的实施例可以作为图2B所示系统的元件的转子。
图3图示了色谱芯片一种可能实施例的定子侧的视图。
图4图示了在脱盐处理的一种可能实施例过程中，流体流经的部分路径。
图5图示了在脱盐处理的一种可能实施例过程中，流体流经的另一部分路径。
图6图示了在脱盐处理的一种可能实施例过程中，流体流经的再一部分路径。
图7图示了色谱芯片的一种可能实施例的定子侧的视图。
图8图示了在色谱过程的一种可能实施例过程中，流体流经的部分路径。
图9图示了在色谱过程的一种可能实施例过程中，流体流经的部分路径。
具体实施例方式
下面将参考附图对本发明的各种实施例进行详细说明，其中在几幅图中相同的标号表示同样的零件或组件。参考各种实施例并不是限制发明的范围，发明的范围仅由此处的权利要求的范围来限定。另外，此说明书中列出的任何示例并不表示限制，而仅仅是列出要求保护的发明的许多可能的实施例中的一些。
图1A图示了液相色谱装置100的一种实施例。图1B图示了该液相色谱装置投影到垂直于线102方向上的简化局部侧视图。为了简单起见，图1B中只示出了图1A中在标有标号的端口之间延伸的那些通道。色谱装置100可以以薄晶片或芯片的形式实现，此处称为“色谱芯片”。
在示例性实施例中，色谱芯片100是聚合材料，但是它也可以由其他材料制成。例如，除了其他可能性以外，色谱芯片还可以由聚酰亚胺制成。色谱芯片100具有图1A中示出的上表面104，以及图1A中不可见、但在图1B中示出了的相反的下表面106。示出的上表面104和下表面106是矩形的。原则上，上表面104和下表面106的形状是由设计来决定的，可以采用任何形状。
在示例性实施例中，色谱芯片100是薄的。例如，根据一种实施例，色谱芯片厚度约为30mil(即上表面104和下表面106之间彼此分开30mil)，并可以以多个叠层色谱芯片的形式实现。根据另一种实施例，色谱芯片宽约1英寸，长度为大约2英寸到大约6英寸。色谱芯片的上述尺寸是由设计来决定的。因此，色谱芯片的各种实施方式可以更宽和/或更长，取决于是否使用叠层的实施例，或者芯片是否包括多个样品处理通道等。
此处给出的附图，包括图1A和图1B，不是按比例绘制的。为了便于说明，某些本来可能很小的特征被图示夸大了。例如，色谱芯片100的厚度被夸大了，以便可以更好地看到色谱芯片100的某些特征。出于相同的原因，其他特征的尺寸也不是真实尺寸。
色谱芯片100的上表面104限定了一组孔或者称为端口，其中一个由标号108表示。芯片的下表面106也限定了一组端口，其中两个由标号110和112表示。在图1A中，上表面104限定的端口(例如端口108)用实线示出。另一方面，下表面106限定的端口(例如端口110和112)用虚线示出。
端口是由色谱芯片100的表面104和106限定的孔穴。根据一种实施例，端口的直径约为2微米。当然，如本领域技术人员所知，上述直径是由设计来决定的，因此可以改变。从各个端口可以接触通道。例如，对于端口108的情况，可以接触通道114，所述通道114从上表面104延伸到下表面106，终止于芯片100的下表面106中限定的端口116。因此，与端口108流体连通的器件例如管子或导管，通过在端口108和端口116之间延伸的通道114，也与端口116流体连通。对于另一个示例，端口110的情况，可以接触通道118，所述通道118沿着一条分成三部分的路径(1)从端口110开始，向上表面104延伸；(2)经过芯片主体100延伸，部分沿宽度方向，部分沿长度方向；(3)再向下表面延伸并终止于端口112。这样，与端口110流体连通的器件通过通道118也与端口112流体连通。
每个通道可以终止于两个端口。通道可以终止于同一表面限定的两个端口(即两个端口都在下表面106上或两个端口都在上表面104上)，在此情况下，通道在回到其起始表面前沿长度方向和/或宽度方向经过芯片主体延伸。或者，通道可以终止于相反表面上的端口。例如，这样的通道可以象通道114所示那样，沿芯片100的z轴延伸，将相反面的相对端口直接连接。另一方面，这样的通道可以在延伸到相反表面上的端口之前沿长度方向或宽度方向穿过芯片主体延伸。在色谱芯片的某些示例性实施例中，一个或多个通道可以是直的。在其他实施例中，一个或多个通道可以不是直的。
色谱芯片，例如图1A和图1B所示的色谱芯片，可以与系统一起使用，例如图2A和图2B所示的系统。系统包括定子200、色谱芯片202和转子204。
在图2A中，色谱芯片202的示例性实施例是从侧面示出的，其上表面206与定子200相邻，其下表面208与转子204相邻。因此，色谱芯片202的上表面此处可以称为“定子侧的表面”，下表面208此处可以称为“转子侧的表面”。
图2A所示的色谱芯片包含上表面206上的两个端口210和212，以及下表面208上的两个端口214和216。如下所述，实际买到的色谱芯片实例可以包含多得多的端口。为了便于说明定子200、色谱芯片202和转子204相结合的功能，对图2A所示的色谱芯片202进行了简化。
定子200耦合到芯片206的上表面，并作为输入歧管。将要引入色谱芯片202上表面206上的端口210的流体可以注入定子200的端口218。然后，流体流经沿长度方向穿过定子200延伸的通道220到达端口210。在到达端口210时，流体流经通道222，并到达色谱芯片202的下表面208上的端口214。
转子204用于在色谱芯片202的下表面208上的端口之间选择性地提供流体连通关系。图2B示出了转子204在芯片一侧的表面的视图。由图2B可见，转子204包括刻蚀到色谱芯片表面中的槽224。根据一种实施例，槽224的深度可以在0.001英寸量级。尽管图2B中未示出，但是转子204可以由促动装置例如伺服电动机来转动。转子204的转动使槽224随之转动。通过将转子204转到特定角度，可以对槽224进行定向，使槽224的一个末端226对准端口214，另一个末端228对准端口216。当这样定位时，槽224在端口214与216之间提供流体连通关系。转子204转到另一个角度可以使端口214与色谱芯片202的下表面208上的另一个端口流体连通，或者使端口214终止(即不与任何其他端口流体连通)。
如图2A所示，槽224定向为在端口214与216之间提供流体连通。因此，到达端口214的流体流经槽224，并在端口216处再次被引入色谱芯片。此后，流体流经通道230并被传送到沿长度方向穿过色谱芯片主体202延伸的通道232。通道232可以由填充材料例如氧化硅小球填充，使通道232作为分析柱。这样，到达通道232的流体被分成其组成物的分子，所述分子作为时间的函数经过通道234传送到端口212。之后，柱232的排出物经过定子通道236离开系统，到达定子200上表面上的输出端口238。
管子或导管240可以连接到端口238。根据一种实施例，管子240可以形成为熔石英导管或其他适当的导管，所述导管的内直径在约2-1000微米量级。如本领域所知，管子240的上述直径是由其他因素决定根据设计来决定的，因此可以改变。管子240可以向任何期望的器件提供流体连通。例如，管子240可以用喷雾尖端提供流体连通，所述喷雾尖端嵌入质谱仪的离子源或其他装置，例如馏分收集器、基质辅助激光解吸(MALDI)板、紫外室等。因此，图2A(以及此处其他图中)所示的色谱芯片不包括喷雾尖端。这样，图2A所示的系统用作独立的色谱单元，可以经由管子240耦合到任何期望的装置。这样的装置可以包括但不限于质谱仪、紫外室、馏分收集器或MALDI板等。
再回到图1A，色谱芯片100的某些特征很重要但不是必需的。如其中所示的，色谱芯片100包括捕获柱120和分析柱122。如下所述，色谱芯片100可以与转子配合，使流体携带的被分析物在捕获柱的头部被捕获并脱盐(desalt)。此后，转子可以转动以使被分析物通过捕获柱120，并进入分析柱122，于是被分析物被分成其组成物，所述组成物作为时间的函数离开分析柱122。此后，柱的排出物被导向与定子连通的端口，于是由管子导向期望的装置，如前所述。
为了简单地通过转子的转动即可实现前述操作，色谱芯片100的下表面106(即转子侧的表面)上的端口可以沿一个或多个同心圆路径布置，如图1A所示。这样，如图1A所示，色谱芯片100下表面106上的端口沿两个同心圆路径布置。
同样重要的是在图3中，色谱芯片300具有多个既不通向捕获柱、也不通向分析柱的端口。提供这些端口可以使定子、转子和色谱芯片的组合共同用作切换装置，例如将流体从设备的一个单元导向另一个。或者，这些端口可以用于提供这样的机构，多个泵可以由所述机构耦合到其中的各个柱。
图3图示了示例性色谱芯片300(俯视图)，它设置为进行初始的脱盐然后分离被分析物。与图3-9相关的讨论是关于这样的一个例子，其中定子、转子和色谱芯片共同作用，使一个泵开始耦合到给定的柱，后来使另外的泵耦合到所述的柱。图3示出的包括三个粗虚线302、304和306。这些粗虚线表示转子提供的流体路径(或槽)，所述转子靠近色谱芯片306的下表面，所以在图3中不可见。对于图3中给定的转子方向，发送到芯片300的被分析物受到脱盐处理或清洗，如下所述。
开始，带有被分析物的流体被泵(例如毛细泵)的力推动经过定子上的输入端口，所述输入端口与色谱芯片300上表面上的端口308流体连通。(为了便于说明，假设携带被分析物的流体是水。当然，如本领域技术人员所知，可以使用其他流体。)毛细泵是流速从皮升/分到微升/分量级的各种泵。流体流经端口308，并通过耦合到它的通道400(参见图4)，到达色谱芯片300的下表面上的端口402。槽302在端口402与端口310之间提供流体连通，因此流体行进到端口310。
端口310与通道312流体连通，所述通道312填充有疏水填充材料或化学处理中所用方法需要的其他(多种)材料。因此，水从柱312通过，而被分析物留在柱的头部。因此，通道312被称为“捕获柱”(被分析物在柱的头部被“捕获”留下)。随着水从柱312通过，它带走了可能与被分析物混合的污染物，这种处理称为“脱盐”。水和溶于其中的盐构成废液，所述废液被送到色谱芯片300下表面上的端口314，在捕获柱上留下吸附的疏水材料。
槽304在端口314与色谱芯片300下表面上的端口500(图5)之间提供流体连通。因此，废液从端口314流到端口500。通道600(图6)将芯片300下表面上的端口500耦合到色谱芯片300上表面上的端口316，因此废液通过端口316离开芯片300并进入延伸穿过定子的通道602。管子或导管604在端口606处耦合到定子。因此，废液经过管子604从定子排出，并被送到废液容器(未示出)。
前述脱盐处理可以持续几分钟，直到确定被分析物已经得到足够的提纯或脱盐。此后，转子可以沿顺时针方向转动，使槽形成图7所述的耦合关系。
由图7可见，端口308不再与端口310流体连通。反之，端口700与端口310流体连通。如图8所示，端口700(经过通道802)与定子的端口800流体连通。泵(例如纳升泵)可以驱动亲水流体(例如乙腈)经过端口800，并从而经过通道802，意味着亲水流体经过端口700进入色谱芯片300。纳升泵是流速从每分钟几微升到几纳升量级的各种泵。通道803将端口700耦合到芯片下表面上的端口804。因此，亲水流体经过端口804离开芯片300。
槽302在端口804与端口310之间提供流体连通。因此，亲水流体在端口310处再次进入芯片。在亲水流体再次进入时，它经过捕获柱312的头部，从而溶解疏水的被分析物并携带其通过捕获柱312，柱的排出物由此经过芯片300下表面处的端口314离开色谱芯片。
通过转子的定向，槽304提供了与端口701的流体连通。这样，排出物经过端口701再次进入芯片300，并流经通道702。通道702填充有填充材料(例如经过处理的氧化硅小球)，从而将排出物-被分析物溶液分离成其组成物的分子，所述分子以随时间变化的组分离开柱702。
或者，参考图8和图7，在从分析柱702离开时，柱的排出物通过通道704，并经过端口706离开芯片300。转子上的槽306在色谱芯片下表面上的端口706和端口900之间提供流体连通。因此，排出物在端口900处再次进入色谱芯片300，并流经通道902，在色谱芯片300上表面上的端口708处离开色谱芯片。
在离开色谱芯片时，排出物经过通道904到达定子上的输出端口906。此后，排出物被经过管子或导管送到与之耦合的装置，例如喷雾尖端，所述喷雾尖端嵌入质谱仪的离子源或其他分析装置，包括MALDI板等。
上述各种实施例只是为了说明而提供的，不应当理解为限制本发明。本领域技术人员易于想到对本发明进行的虽然不符合此处图示并说明的示例性实施例和应用方式，但是并未脱离权利要求所述本发明的真正精神和范围的各种改变和变化。
此外，在前述详细说明中，各个特征在一个实施例中临时组合在一起以简化所公开的内容。这种公开方法不应解释为反映了下述意图，即本发明主题要求的实施例需要的特征比各个权利要求中所明确列出的更多。相反，如权利要求所反映的，发明主题的特征少于单个公开的实施例的全部特征。因此，特此将权利要求结合在详细说明中，每个权利要求自身都作为单独的优选实施例。
权利要求
1.一种液相色谱装置，包括带有主体的芯片，所述主体具有第一表面和相反设置的第二表面；其中，所述主体限定了具有输入端和输出端的第一通道，所述第一通道含有化学处理过的材料；其中，所述芯片主体的所述第二表面限定了第一孔穴，所述第一孔穴与所述第一通道的所述输入端流体连通；其中，所述主体限定了第二通道，所述第二通道与所述第一通道的所述输出端流体连通，所述第二通道与由所述芯片主体的所述第二表面限定的第二孔穴流体连通；并且其中，所述液相色谱装置提供了到第二下游装置的柔性连接。
2.根据权利要求1所述的液相色谱装置，其中，所述第一表面还限定了多个孔穴。
3.根据权利要求2所述的液相色谱装置，其中，所述多个孔穴中至少一个延伸到所述芯片主体的所述第二表面，从而所述至少一个孔穴在所述第二表面中限定。
4.根据权利要求2所述的液相色谱装置，其中，所述所述多个孔穴中的第一孔穴与第三通道流体连通，所述第三通道包含化学处理过的材料并与所述芯片主体的所述第二表面上限定的第三孔穴流体连通。
5.根据权利要求2所述的液相色谱装置，其中，所述多个孔穴排列为基本圆形的图样。
6.根据权利要求1所述的液相色谱装置，其中，所述芯片主体没有喷雾尖端。
7.根据权利要求1所述的液相色谱装置，其中，所述芯片主体包括聚合物。
8.一种液相色谱系统，包括带有主体的芯片，所述主体具有第一表面和相反设置的第二表面，其中，所述主体限定了具有输入端和输出端的第一通道，所述第一通道包含化学处理过的材料，并且所述第一通道与由所述芯片主体的所述第二表面限定的第一孔穴流体连通；耦合到所述芯片的所述第一表面的定子；转子，所述转子具有耦合到所述芯片的所述第二表面的芯片侧的表面，所述芯片侧的表面在其上具有槽；耦合到所述转子的致动器，所述致动器使所述转子转动，使所述转子转动中在某些点处，所述转子上的槽与所述芯片的所述第二表面上的所述第一孔穴流体连通。
9.根据权利要求8所述的系统，其中，所述芯片主体限定了第二通道，所述第二通道在由所述芯片的所述第二表面限定的第二孔穴与由所述芯片的所述第一表面限定的第三孔穴之间延伸，并且其中，所述转子上的所述槽布置为使所述转子转动过程中某些点处，所处槽在所述芯片的所述第二表面上的所述第一孔穴与所述第二孔穴之间产生流体连通。
10.根据权利要求9所述的系统，其中，所述定子限定了经过所述定子延伸的孔穴，其中，经过所述定子延伸的所述孔穴与所述芯片的第一表面上的所述第三孔穴流体连通。
11.根据权利要求10所述的系统，还包括管子，所述管子耦合到延伸经过所述定子的所述孔穴。
12.根据权利要求11所述的系统，其中，所述管子将所述芯片连接到质谱仪。
13.根据权利要求8所述的系统，其中，所述芯片主体没有喷雾尖端。
14.根据权利要求8所述的系统，其中，所述芯片的第一表面限定了多个空缺。
15.一种液相色谱方法，包括将携带了被分析物的移动相泵浦到延伸经过定子的多个通道中一个；在芯片限定的多个通道中一个中接收携带了所述被分析物的所述移动相流体；驱动所述移动相流体经过路径，所述路径经过由所述芯片限定的至少一个通道延伸，所述至少一个通道包含化学处理过的材料，其中，从所述至少一个通道产生排出物，所述排出物的成分随时间变化；以及将所述排出物发送到管子。
16.根据权利要求15所述的方法，其中，将所述排出物发送到管子的包括将所述排出物发送到延伸经过所述定子的多个通道中的第二通道，所述多个通道中的所述第二通道耦合到管子。
17.根据权利要求15所述的方法，还包括使耦合到所述芯片的转子转动，以便确定所述移动相流体经过所述芯片的路径。
18.根据权利要求15所述的方法，其中，所述管子与质谱仪中的离子源流体连通。
19.根据权利要求15所述的方法，其中，所述管子与样品收集装置流体连通。
20.根据权利要求15所述的方法，其中，所述管子与基质辅助激光解吸板流体连通。
全文摘要
本发明公开了一种液相色谱芯片，它可以包括分析柱。在被分析物行进经过由色谱芯片限定的分析柱后，本分析物直接或间接地传送到由色谱芯片限定的端口而不是装在色谱芯片上的喷雾尖端。端口可以与管子或导管流体连通，所述管子或导管可以接着耦合到另外的装置。这样的结构提供了色谱芯片到另外的装置的柔性接口。
文档编号G01N30/02GK1900712SQ20061010333
公开日2007年1月24日 申请日期2006年7月18日 优先权日2005年7月22日
发明者保罗·C·古得勒 申请人:安捷伦科技有限公司