用于现场摩尔渗透压浓度测试的方法和装置的制作方法

专利名称：用于现场摩尔渗透压浓度测试的方法和装置的制作方法
技术领域：
本发明通常涉及用于测量相对小体积流体的摩尔渗透压浓度的装置的 领域，具体而言，涉及一种用于体内测量人眼泪的摩尔渗透压浓度的方法 和装置，
背景技术：
干眼综合症(DES)，是由于泪膜缺失水分而发生情况，这在验光师 看来，是一种最为普通的疾病。研究发现，对于超过50岁的人，其中约有 15。/。普遍患有DES，并且随年龄的增长而更为普遍。 一般来说，干眼是由
的。对一些患者而言，由于眼睛较大，导致了蒸发的增加。归因于较大的 表面面积以及水分的缺失，较大的眼睛会引起更多的蒸发。任何降低角膜 知觉的条件，也会减少眼泪的产生，长期佩戴接触镜、LASIK眼睛手术、 第五神经损伤以及某些病毒感染都会导致角膜知觉的降低。DES的治疗依 赖情况的严重程度。 一些患者通过使用在市场上获得的各种人造眼泪以寻 求减轻DES症状。此外， 一些患者得到含有Omega-3的补剂。存在这样 的情况，需要插入"泪小管栓子(punctual plugs )，，以阻止眼泪的排出。
摩尔渗透压浓度Usmolarity)就是测量溶液中渗透性活性粒子的浓 度，其可以量化为每升溶液的溶质渗摩(osmole)。众所周知，当泪膜失 去水分时，相对于水的量，盐和蛋白质的浓度就会增加。当盐和蛋白质的 浓度相对于水的量增加时，摩尔渗透压浓度就会增加。因此，为了诊断并 治疗DES患者，希望治疗师能够量化眼泪流体样本的摩尔渗透压浓度。目 前， 一些可以得到的测量摩尔渗透压浓度的方法和装置包括渗透压力测
量、冰点测量以及蒸汽压力测量。在一种方法中，使用渗压计以测量溶液跨半透膜施加的渗透压力。在 该方法中，只允许溶剂分子通过的半透膜分离了溶剂与溶液。通过测量过 压来确定溶液的渗透压力，其中该过压是必须施加于溶液以阻止溶剂进入 溶液的压力。
在另一方法中，可以通过称为"冰点降低，，的体外(exvivo)技术确定 样本流体(例如眼泪)的摩尔渗透压浓度。在该技术中，溶剂(即水)中 的溶质或者离子导致流体的冰点低于该流体没有离子时的情况。在冰点降 低的分析期间，通过检测容器(例如试管)中的一定量的样本(典型为约 几毫升的量级)首次开始凝固时的温度来获得电离样本流体的冰点。为了 测量冰点，将一定体积的样本液体收集到容器例如试管中。接下来，将温 度探测器浸入样本液体，然后将容器放入冷冻浴器或者Peltier冷却装置中 并与其接触。不断地搅动样本以便在其冰点之下获得超冷液体状态。基于 机械诱导，样本凝固，归因于热力学的溶解热升高至其冰点。样本冰点与 0。C的偏差正比于样本流体中的溶质水平(即摩尔渗透压浓度值)。
另 一个测试摩尔渗透压浓度的体外技术是测量蒸汽压力。在该方法中， 将小片的圆形滤纸放在患者的眼睑下，直至吸收到足够的液体为止。将滤 纸片方t^密封的容器内，用冷却的温度感应器测量其表面上的蒸汽凝结。 最后升高温度感应器至样本的露点。然后，将与水成正比的露点的减小转 换为摩尔渗透压浓度。然而，由于诱发的反射性流泪，摩尔渗透压浓度的 读取并不准确。类似的，体内(in vivo)技术试图通过直接在患者的眼睑 下设置电极来测量摩尔渗透压浓度，这可能会诱发反射性流泪。结果，对 于眼科医生的临床操作而言，上述方法既不方便也不准确。
因此需要一种临床上可行、纳升尺度的摩尔渗透压浓度测量装置，其 具有减少蒸发的容量，不会遇到上述相关技术的问题。

发明内容
公开了一种用于对体液的摩尔渗透压浓度进行测试的装置和方法。公 开了一种装置，其具有通过其自身的流体通路以接收和测试样本流体。本发明允许样本流体的摩尔渗透压浓度测试，其中样本流体的体积小于约
lmL，优选体积为小于30nL，以及实现了一种方法和装置以在临床应用中 快速和准确地测量流体的摩尔渗透压浓度，同时还减少了流体的蒸发。
本发明的第一方面涉及一种样本接收芯片，包括村底，其具有用于 接收样本液体的通过所述衬底的流体通路，所述流体通路包括第一端口 、 至少一个第二端口以及凹进的沟道，所述凹进的沟道被包含在所述衬底中； 以及至少两个电极，所述至少两个电极位于所述衬底中并接触所述凹进的 沟道中的所述样本流体以便测量所述样本流体的特性。
本发明的笫二方面是涉及一种用于摩尔渗透压浓度测试的装置，包括 基础构件；设置在所述基础构件上用于接收样本流体的样本接收芯片；以 及设置在所述基础构件上用于在所述样本接收芯片上沉积所述样本流体的 导管，所述导管包括第一端和第二端。
本发明的第三方面涉及一种用于确定样本流体的摩尔渗透压浓度的方 法，包括以下步骤通过被安装至基础构件的导管将样本液体直接传导至 样本接收芯片；以及确定所述样本流体的摩尔渗透压浓度。
通过下列更具体的本发明的实施例的描述，本发明的上述和其他特征 将显而易见。


下面通过实例并参考附图详细描述本发明的实施例，其中相同的名称 表示相同的元素
图1A-B示出了根据本发明的一个实施例的样本接收芯片的截面视图； 图2A-B示出了图1的样本接收芯片的第一衬底层的两个实施例的平 面视图3示出了图1的样本接收芯片的第二衬底层的平面视图； 图4示出了图1的样本接收芯片的第三衬底层的平面^L图； 图5示出了电极窗口的截面浮见图，该电极窗口提供了到用于摩尔渗透 压浓度测试的电极的入口；图6A-B示出了位于图1中的样本接收芯片的不同表面上的电极接触 的截面-见图7示出了摩尔渗透压浓度测试装置的平面视图，其用于收集样本流 体并测试样本流体的摩尔渗透压浓度；
图8示出了摩尔渗透压浓度测试装置的平面视图，其用于收集样本流 体并测试样本流体的摩尔渗透压浓度；以及
图9示出了摩尔渗透压浓度测试装置的平面视图，其用于收集样本流 体并测试样本流体的摩尔渗透压浓度。
具体实施例方式
下面描述了用于测量样本流体的摩尔渗透压浓度的示例性实施例。配 置实施例为相对小体积的流体提供快速而准确的测试。
参照图1-4,示出了根据本发明的一个实施例的用于测试样本流体的 摩尔渗透压浓度的样本接收芯片。应当理解，虽然在本实施例中示出了三 个衬底层，但是同样可以使用任何数目的衬底层。而且，尽管一开始单独 地讨论了样本接收芯片2,但是在操作期间，如下文进一步的描述，样本 接收芯片2可以耦合到这样的装置，该装置包括基础构件；设置到基础构 件的用于接收样本流体的样本接收芯片2;以及设置于基础构件上的导管， 该导管用于在样本接收芯片2上沉积样本流体。将接收芯片2耦合至装置， 会使现场(point of care )测试更为方^f更有效。
当组合图l-4中示出的各种衬底层时，样本接收芯片2包括村底4， 其具有经过衬底4用于接收样本流体的流体通路6。流体通路6包括第一 端口 8、至少一个第二端口 10 (此后简称为"第二端口 10")、以及凹进的 沟道12。如图1所示，凹进的沟道12被包在衬底4内。样本接收芯片2 还包括至少两个电极14，其位于村底4内以接触凹进的沟道内的样本流体 来测量样本流体的特性。为清楚起见，电极窗口 18被示于图2A、 3、 5、 7、 8中，而没有被示于图l中。然而，应当注意，衬底4包括电极窗口8。
参照图2A-B，示出了第一衬底层16的平面视图。如图1所示，第一衬底层16形成芯片2的上层。如图2A所示，第一端口 8、第二端口 10 以及电极窗口 18是通过例如机械冲孔(punching-out)部分的第一衬底层 16而在第一村底层16中形成的开口。然而，应当理解，可以使用用于在 衬底层内产生开口的任何技术。正如下面进一步详细描述的，至少两个电 极窗口 18提供了到至少两个电极14的入口。在可选的实施例中，如图2B 所示，第一衬底层16包括第一端口 8以及第二端口 10，但是没有电极窗 口。正如下面将进一步详细描述的，当衬底4不包括电极窗口 18时，衬底 4包括被连接到位于衬底4的外表面上的接触20的至少两个电极(未示 出)。虽然图2B中所示的接触20是圆形的，但是应当理解，接触20可 以是任何适合的几何形状。
参照图3，示出了第二衬底层22的平面视图。如图1所示，笫二村底 层22构成芯片2的中间层。在该实施例中，第二衬底层22包括用于第一 端口8、第二端口 10以及凹进的沟道12的开口。此外，第二衬底层22包 括用于电极窗口 18的开口。例如，通过机械冲孔第二衬底层22的预期的 部分以形成第一端口 8、第二端口 10以及凹进的沟道12。在优选的实施例 中，第二衬底层22位于第一衬底层16之下。
图4示出了第三衬底层24的平面视图。如图1所示，第三衬底层24 构成芯片2的底层。第三衬底层24包括至少两个电极14，该至少两个电 极在凹进的沟道中接触样本流体，并接触连接到测试电路50的接触20以 测量样本流体的特性。在优选的实施例中，第三衬底层24分别位于第一衬 底层16以及第二衬底层22之下。如图3所示，电极14位于凹进的沟道之 下以便接触样本流体，并优选共烧结(cosinter)电极14与多层陶瓷。
归因于陶瓷衬底的传统制造方法，在接合并固化衬底所需的较高温度 下，传统金属电极开始劣化。在烧结期间，陶瓷颗粒和金属颗粒在不同的 温度范围下聚结，并以不同的速率聚结。因此，具有相似的致密化速率的 合理的匹配的金属与陶瓷有助于得到可控的部件尺寸(外部和特征尺寸)， 以及无缺陷(开裂/破损等等)的装置。在本发明中，优选基于堇青石 (cordierite)的玻璃陶瓷作为基础装置材料，并且优选铜+镍+玻璃陶瓷作为导体材料。镍和铜的组合有助于避免在使用和存放芯片期间的腐蚀， 如化学反应，例如腐蚀，其会对测量产生不利的影响。此外，在优选的实
施例中，最大烧结温度小于约1000。C。
重新参照图l-4，更具体地描述样本接收芯片2的操作。在操作期间， 将相对少量的样本流体沉积到第一端口 8中。在优选的实施例中，流体样 本体积小于约30nL时可获得可靠的摩尔渗透压浓度测量。样本流体通过 分别形成在衬底层16和22中的第一端口 8以及凹进的沟道12。伴随着样 本流体通过第一衬底层16以及第二衬底层22，第一端口8变窄。通过排 出第二端口 10,引导流体通过第一端口 8和凹进的沟道12。应当理解，只 要第一端口 8可以使样品流体进入凹进的沟道12和经由第二端口 10排出 凹进的沟道12，样本接收芯片2的第一端口 8和第二端口 IO可以为不同 的几何配置。然而，第一端口 8、第二端口 10以及凹进的沟道12的几何 结构可以影响流体流动。可以设计第二端口 10以控制样本流体流动通过凹 进的沟道12的速率。如图1B所示，可以增加附加的第二端口 IO(或者任 何数目的附加的第二端口 )以进一步影响通过凹进的沟道12的流体流动。 在优选的实施例中， 一旦样本流体通过毛细作用被吸引通过凹进的沟道 12，样本流体将部分地填充第二端口 10，样本流体由表面张力支持。而且， 优选使用亲水衬底表面以促使流体流动通过凹进的沟道12。使用这样的表 面化学、沟道几何结构以及出口几何结构的组合以控制流动均匀性、速率 以及滞留时间。
参照图5，示出了包括电极窗口 18的村底4的一个实施例的截面视图。 在该实施例中，包含样本流体的凹进的沟道12，沿垂直于电极14的方向。 然而，应当理解，只要样本流体可以接触电极，可以使用不同的电极配置。 同样如图5所示，至少两个电极窗口 18提供了到至少两个电极14的入口。 可以将外部测量装置(未示出)插入由电极窗口 18形成的开口中以通过接 触20来接触电极14。作为结果，便可以确定样本流体的电导率。在可选 的实施例中，如图6A-B所示，至少两个电极14被连接到接触20,其延伸 至衬底4的外表面并位于其上。比较图6A-B所示出的情况，只要电极14可以接触流经凹进的沟道12的样本流体，接触20便可以位于衬底4的各 种夕卜表面上。
参照图7，其示出了现场摩尔渗透压浓度测试装置26。在一个实施例 中，用于测试摩尔渗透压浓度的装置26包括基础构件28、用于接收样 本流体的安装至基础构件28的样本接收芯片2;以及安装至基础构件28 的用于在样本接收芯片2上沉积样本流体的导管30。导管30包括第一端 31和第二端33。应当注意，除了任何所需的支承结构之外，样本接收芯片 2与上述结构基本上相同。在一个实施例中，如图7所示的摩尔渗透压浓 度测试装置26还包括毛细管容器32，毛细管容器32包括基础单元34， 该基础单元34包括用于将导管30安装至基础单元34的紧固件36以及用 于接收导管30的第一端31的腔38。包含样本流体的导管30,可以紧固在 毛细管容器32上。腔38包括基本上挠性的隔板40。装置26还包括施加 外部压力的机构42以将外部压力施加到基本上挠性的隔板40，用于改变 腔压力以将样本流体从导管30的第二端33放出。例如，机构42包括这样 的结构泵浦空气以提供压电改变的结构，该结构使挠性隔板40在受控的 方式下膨胀和收缩，或可以将力施加到M上挠性的隔板40的任何其他的 现在公知或今后开发的结构。
重新参照图7，将更为详细地描述一种用于确定样本流体的摩尔渗透 压浓度的优选方法。在一个实施例中，用于确定样本流体的摩尔渗透压浓 度的方法包括以下步骤通过安装至基础构件28的导管30传导样本流体； 以及确定样本流体的摩尔渗透压浓度。通过导管30传导样本流体包括在人 眼上接触体液的体内样本，由此样本流体通过毛细作用力进入导管30。典 型地，治疗师打开患者的下眼睑并使用导管30接触泪腔中的眼泪。眼泪通 过毛细作用力进入导管30并通过表面张力保持。在使用导管30收集样本 流体之后，将导管30放入毛细管容器32内。容器包含紧固件36以隔离延 伸到腔38内的导管30的第一端31。在该实施例中，传导的步骤还包括施 加外部压力42到基础单元34，基础单元34包括用于接收导管30的第一 端31的腔38,其中腔38包括基板上挠性的隔板40。将正外部压力42，例如低压空气，施加到基板上挠性的隔板40。隔板40将压力传递到腔38 并迫使样本流体滴出导管30的第二端33。
接下来，通过测试电路50来确定样本流体的摩尔渗透压浓度。通过读 出样本流体的能量传递特性来测量样本流体的摩尔渗透压浓度。例如，能 量传递特性包括电导率，以便在给定传入样本流体的特定电流时测量样本 流体的阻抗。跨样本接收芯片2的电极，测试电路50施加电流源。可以通 过使用电导率测量装置52测量样本流体的电导率值并使用转换系统54 (例如，通过校准知识库)将电导率的值转换为对应的摩尔渗透压浓度值， 来确定样本流体的摩尔渗透压浓度。在该情况下，测试电路50包括电导率 测量电路56以确定样本流体的摩尔渗透压浓度。例如，测量电路56以特 定的波形(例如从函数发生器)将电能提供到通过样本流体桥连的至少两 个电极。
此外，如图7所示，基础构件28包括用于向用户传达结果的装置例如 显示装置142,其用于显示摩尔渗透压浓度值的视觉表征。可选地，以任 何公知的形式，摩尔渗透压浓度结果可以被远程传送和显示。
在另一实施例中，如图8所示，治疗师可以将导管130预先安装到摩 尔渗透压浓度测试装置126的基础构件128。除了导管130被安装至用于 在样本接收芯片102上沉积样本流体的基础构件128之外，装置126与装 置26 (图7)类似。然后，从患者处收集眼泪并通过毛细作用力将眼泪引 入导管130。导管130的第一端131提取样本流体，而导管130的第二端 133用于在样本接收芯片102上沉积样本流体。因此，用于确定样本流体 的摩尔渗透压浓度的方法包括通过安装至基础构件128的导管130将样 本流体直接传导至样本接收芯片102;以及确定样本流体的摩尔渗透压浓 度。此外，摩尔渗透压浓度测试装置133包括绞接盖144以保护导管130 并使装置126的操作更加方便。在另一实施例中，如图9所示，导管130 被紧固至绞接盖44。应当注意，摩尔渗透压浓度测试装置126可以是手持 装置，使现场处理方便并有效。
虽然结合上述概述的特定实施例对本发明进行了描述，但是显然，很多替换、修改以及变化对本领域的技术人员将是显而易见的。因此，上述 本发明的实施例是示例性的而不是限制性的。可以进行各种改变而不背离 根据下列权利要求的本发明的精神和范围。
权利要求
1. 一种样本接收芯片，包括衬底，具有用于接收样本流体的通过所述衬底的流体通路，所述流体通路包括第一端口、至少一个第二端口以及凹进的沟道，所述凹进的沟道被包含在所述衬底中；以及至少两个电极，位于所述衬底中，接触在所述凹进的沟道中的所述样本流体以测量所述样本流体的特性。
2. 根据权利要求l的芯片，其中所述衬底还包括下列之一a) 至少两个电极窗口，提供至所述至少两个电极的入口；以及b) 接触，所述至少两个电极被连接至所述接触，所述接触位于所述 衬底的外表面上。
3. 根据权利要求1的芯片，其中所述衬底是多层的。
4. 根据权利要求1的芯片，其中所述衬底是堇青石基的玻璃陶瓷以及 所述至少两个电极是由铜、镍以及玻璃陶瓷共烧结的。
5. 根据权利要求l的芯片，其中所述样本流体的体积小于约30nL。
6. 根据权利要求l的芯片，其中所述第一端口将所述样本流体引入凹 进的腔，以及所述至少一个第二端口将所述样本流体排出所述凹进的沟道。
7. 根据权利要求l的芯片，其中将所述芯片耦合到这样的装置，所述 装置包括基础构件；用于接收样本流体的被安装至所述基础构件的样本接 收芯片；以及用于在所述样本接收芯片上沉积所述样本流体的被安装至所 述基础构件的导管，所述导管包括第一端和第二端。
8. —种用于摩尔渗透压浓度测试的装置，包括 基础构件；样本接收芯片，被安装至所述基础构件，用于接收样本流体；以及 导管，净皮安装至所述基础构件，用于在所述样本接收芯片上沉积所述 样本流体，所述导管包括第一端和第二端。
9. 根据权利要求8的装置，还包括毛细管容器，其包括基础单元，包括用于将所迷导管安装至所述基础单元的紧固件，以及用于接收所述导管的所述第一端的腔，所述腔包括基本上挠性的隔板；以 及机构，用于将外部压力施加到所述基本上挠性的隔板以改变腔压力从 而从所述导管的所述第二端放出所述样本流体。
10. 根据权利要求8的装置，其中所述样本接收芯片包括村底，具有用于接收样本流体的通过所述衬底的流体通路，所述流体 通路包括第一端口、至少一个第二端口以及凹进的沟道，所述凹进的沟道 被包含在所述衬底中；以及至少两个电极，位于所述衬底中，接触在所述凹进的沟道中的所述样 本流体以测量所述样本流体的特性。
11. 根据权利要求10的装置，其中所述村底还包括下列之一a) 至少两个电极窗口，提供至所述至少两个电极的入口；以及b) 接触，所述至少两个电极被连接至所述接触，所述接触位于所述衬 底的外表面上。
12. 根据权利要求10的装置，其中所述衬底是堇青石基的玻璃陶瓷以 及所述至少两个电极是由铜、镍以及玻璃陶瓷共烧结的。
13. 根据权利要求10的装置，其中所述第一端口将所述样本流体引入 所述凹进的腔，以及所述至少一个第二端口将所述样本流体排出所述凹进 的沟道。
14. 根据权利要求10的装置，其中所述导管的所述第一端提取所述样 本流体，以及所述导管的所述第二端在所述样本接收芯片上沉积所述样本 流体。
15. 根据权利要求8的装置，其中所述^出构件还包括电导率测量电 路，配置所述电导率测量电路以确定所述样本流体的摩尔渗透压浓度。
16. —种用于确定样本流体的摩尔渗透压浓度方法，包括以下步骤 通过被安装至基础构件的导管将样本流体直接传导至样本接收芯片；以及确定所述样本流体的摩尔渗透压浓度。
17. 根据权利要求16的方法，其中所述样本接收芯片包括村底，具有用于接收样本流体的通过所述衬底的流体通路，所迷流体 通路包括第一端口、至少一个笫二端口以及凹进的沟道，所述凹进的沟道 被包含在所述衬底中；以及至少两个电极，与所述衬底中的多层陶瓷共烧结，接触在所述凹进的 沟道中的所述样本流体以测量所述样本流体的特性。
18. 根据权利要求16的方法，其中所述传导步骤包括将外部压力施 加到基础单元，所述基础单元包括用于接收所述导管的第一端的腔，其中 所述腔包括基本上挠性的隔板。
19. 根据权利要求16的方法，其中确定所述样本流体的摩尔渗透压浓 度的所述步骤包括测量所述样本流体的所述电导率以获得电导率值，以 及将所述电导率值转换为对应的摩尔渗透压浓度值。
20. 根据权利要求16的方法，其中所述传导步骤包括接触人眼上的 体液的体内样本，由此通过毛细作用力将所述样本流体引入所述导管。
全文摘要
公开了一种装置和方法，用于提供体液摩尔渗透压浓度的现场测试。公开了一种装置(26)，其具有样本接收芯片(2)，所述芯片具有通过其自身的流体通路以接收和测试样本流体。本发明允许样本流体的摩尔渗透压浓度测试，其中所述样本流体的体积小于约30nL，以及实现了一种方法和装置以在临床应用中快速和准确地测量流体的摩尔渗透压浓度，同时还减少了流体的蒸发。
文档编号G01N13/00GK101287979SQ200680038026
公开日2008年10月15日 申请日期2006年10月12日 优先权日2005年10月14日
发明者G·纳塔拉詹, J·胡梅尼克, S·帕汀顿, S·莱迪 申请人:国际商业机器公司