用于测量流体性质的系统与方法

专利名称：用于测量流体性质的系统与方法
技术领域：
0002本发明一般涉及测量流体性质(例如流体悬浮性质)的方法。 更为具体的是，在一个实施例中，本发明涉及测量血小板功能。
背景技术：
0003当前，在美国每年有超过两百万住院治疗和近一千万门诊治 疗与冠心病相关的疾病。这些病人中的大多数接受一些抗血小板治疗 的方式，例如阿司匹林(Aspirin)、波立维(Plavix)等，以防止与诸 如血管成形术的心血管介入术或者诸如冠状动脉支架的植入物相关的 急性栓塞与凝块。过大剂量的抗血小板药物因为血小板功能被过分抑 制而可导致出血并发症，而剂量不足又无法防止由于对血小板功能抑 制不足而引起的急性栓塞与凝块。因此，在特定的护理现场评估病人 体内的血小板功能并将抗血小板药物剂量调节到每一个病人个体的具 体需要，将是有价值的。在具有短半衰期(典型地约1小时)的血小 板GP Ilb/IIIa拮抗剂例如阿昔单抗(Abciximab)、替罗非班(Tirofiban)、 埃替菲巴肽(Eptifibatide)等的情况下，可被仔细快速地调节以满足每 一位病人需要的现场护理方法的关联变得日益重要。因此，使治疗方 案可进行的有效现场护理的血小板功能化验具有相当大的临床价值。
0004血小板凝聚计(aggregometer)是可评估血小板功能的某些方 面的仪器。这样的装置以血小板悬浮液例如血液或富含血小板的血浆 而开始使用，这可以从病人采集，并被分配到血小板凝集计的一次性 样本保持器中。化学刺激剂(例如胶原蛋白)可被添加到在样本保持器中的血小板悬浮液中，并且随后搅拌/混合血小板悬浮液与刺激剂可 导致血小板凝聚。这样凝聚的特性可通过所属技术领域的技术人员所 知的各种方法而测量，且被测量的凝聚程度可直接对应于血小板功能。
0005当前在血小板凝聚计领域可使用的方法包括采样保持器，该 采样保持器提供对血小板悬浮液的彻底混合和搅动以导致血小板凝 聚。然而，大多数这些方法与装置产生流动，所述流动无助于进行血 小板凝聚模态的特定检测，尤其是对于光散射方法。
0006许多方法利用经常损坏或改变流体特性的机械混合。例如， 使用滚子泵己成为用于移动血液的所提议的方法。然而，借助滚子挤 压包含血液的流动管道经常损坏血小板凝聚的外形、损坏红细胞并且 改变它们的特性。因此，这样设计的生物工程学可能是不期望的，并 且导致血小板凝聚的血液样本和/或化学刺激剂的装载可能是笨重的。 这些限制对血小板凝聚的质量与一致性产生不利影响，而这反过来对 血小板功能测量的重复性与可靠性产生不利影响。其他方法包括提出 利用光散射技术用于测量的相当好的流动方式的设计，但所述设计不 提供引发更为彻底和一致的血小板凝聚的重要混合。

发明内容
0007已经认识到的是，需要开发提供好的混合性质而基本不损害 要被测量的血液凝聚或其他流体特性的系统与方法。同时，这样的系 统还可在用于准确测量流体性质的特定区域内提供流线型流动。本发 明解决以前方法的限制并提出流体测量的装置与方法，其中该流体测 量的装置与方法能够更为可靠地评估血小板功能，或者在其他流体的 情况下，更为可靠地评估所需流体性质。
0008在第一个实施例中，用于测量自由流微粒的流体性质测量系 统可包括设置在流体容器内以使流体沿流体流动路径在流体容器内流 动的流体运动装置。该流体运动装置通常可以是转子，但其他装置也 可以是适合的。所述系统还可包括沿流体流动路径的压縮区域，该压 縮区域在压縮区域内产生集中的流线型流动区域，并在压縮区域外产 生流体混合。性质测量装置还可功能性地相对于压縮区域而被放置以
9测量在流线型流动区域内的流体性质。在本发明的一个具体方面，压 縮区域可由狭窄挡板系统形成。压縮区域与流体运动装置可有利地被 构造成提供材料的自由流凝聚以使凝聚的测量可取决于自由流的性 质。
0009在本发明的另一个实施例中，测量流体的自由流性质的方法 可包括在容器内放置一定量流体并在流体中引发流动。被引发的流动 通过压縮流动在容器的至少一个测量区域内可以是基本上流线型的。 此外，流体可通过测量区域再循环。可以产生独立于测量区域的混合 区域，该混合区域足以基本混合流体，并且流体的性质可在测量区域 内被测量。本发明的系统与方法提供生物流体的改进的凝聚测量，而 且也将对流体性质例如血小板功能的不利影响降到最低。
0010本发明其他的特性与优点将在详细说明中变得明显，所述详 细说明连同一起说明的附图，通过示例，展示本发明的特性。


0011图1A是根据本发明的一个实施例的流体测量装置的透视图。
0012图1B是根据本发明的另一个实施例的流体测量装置的透视 图，该透视图示出了替换的转子与离解构件。
0013图2A、 2B以及2C是根据本发明的实施例的各种转子的透视 图，该透视图示出流体容器的侧壁的剖视图。
0014图3是根据本发明的实施例所使用的若干代表性的离解构件。
0015图4A和4B示出根据本发明的受迫流动实施例的剖视图。
0016图5A是根据本发明的一个实施例的具有狭窄挡板系统的流体 性质测量系统的剖视图。
0017图5B是图5A中所示的实施例移除转子后的剖视图。
0018图5C是图5A中所示的实施例移除盖后的俯视图。
0019附图旨在说明本发明的多个具体实施例而无意于不必要地限 制本发明。同样的，可以具有不同的尺寸、材料以及结构，但上述不 同仍属于本发明的范围内。
具体实施例方式
0020参照附图中说明的示意性实施例，在此运用具体语言对其进 行描述。然而，需要理解的是，在此无意限制本发明的范围。在此说 明的本发明结构的改变与迸一步改型以及在此说明的本发明原理的其 他应用(相关技术领域的技术人员和拥有本公开的人将会遇到以上这 些情况)将被视为在本发明范围内。
0021在本发明的说明与权利要求中，将要使用以下术语。
0022单数形式"一"、"一个"以及"所述"包括复数对象，除非 文中有明确的其他规定。因此，例如，涉及"一个转子"包括涉及一 个或更多个这样的结构，以及涉及"一个刺激剂"包括涉及一个或更 多个这样的因素。
0023如同在此所使用的，"再循环(recirculating)"、"再循环的 (recirculated)"或者"再循环(recirculation)"指的是流体沿主要涉及 流体再循环出现的测量区域的路径流动，尽管再循环也可在其他非测 量区域出现。通过在测量区域内的再循环，在预定时间内可以采集到 关于流体性质的更好的测量样本。例如，在一个实施例中，可通过圆 周向再循环实现再循环，而在另一实施例中，可通过双向再循环实现 再循环。
0024如同在此所用的，"流体(fluid)"指的是可流动成分且可包 括液体、气体、悬浮固体或其他可流动物质。流体可呈悬浮液、乳状 液、溶液、混合物等形式。
0025如同在此所用的，"混合(mixing)"指的是流体的受扰流动或 分离流动。在一个实施例中，化学刺激剂的添加可伴随有混合以便于 剌激剂的分布足以影响流体的整体性质。如同在此所用的，混合不包 括仅仅为以下结果的混合即只是在基本流线型流动下流体内的分子 之间、细胞之间或所施加的结构力的结果，或者仅是由于浓度梯度而 扩散的结果。
0026如同在此所用的，"流线型(streamlined)"指的是流体流动状 态，即比在混合区域中作用在相同流体上所呈现的状态更为流线型。此外，流线型流动能够提供这样的流体流动动力学，即至少可进行基 本准确的测量，例如通过使用光散射装置或其他流体性质测量装置。 此外，流线型流动典型地是指可主要为层流的最小干扰流动，包括在 圆筒形容器情况下的弓形流动。这样的流动适于利用诸如光散射等方 法进行测试。虽然术语"流线型"的普通定义可限定一条或多条路径， 所述一条或多条路径具有在流体中以如下方式移动微粒的特性，即在 路径每一点上的切线都是在速度流动的方向内，但是如同在此所用的， 该术语旨在更宽范围内以包括被最小扰动的流动从而可以利用流体测 量装置进行更为准确的读数，例如，利用光散射微粒检测装置。
0027如同在此所用的，"自由流微粒"指的是在流体中所包含的非 液体材料的物质，且所述非液体材料的物质不附连到诸如容器壁或其 他固体构件的固定结构上。自由流微粒可包括，但不限于，血小板凝 聚体、固体碎片、气泡、凝块等。
0028如同在此所用的，"狭窄"指的是流体流动路径的任何压縮或 变窄。典型地，狭窄挡板可具有逐渐变窄的部分，该逐渐变窄的部分 导致具有基本上不变的横截面积的流动路径部分以及随后横截面积逐 渐增加到无阻碍流动的面积的扩展部分。
0029如同在此所用的，当涉及流线型流动时术语"集中"表示与 根据本发明实施例的系统的其他区域内出现的单位面积流线数量相 比，单位面积内存在更多流线数量。在具有"集中"流线型流动的区 域之外的区域可从流线型(尽管较少集中)变到混乱(chaotic)。
0030如同在此所用的，"流体动态聚焦(fluid dynamic focus)"、"流 体动态聚焦的(fluid dynamic focused)"等，指的是流体状态，即在该 流体状态中，流体元素可变得集中于受控的流动体积的更小横截面积 中。
0031集中度、数量以及其他数值数据可在此以范围的形式出现。 要理解的是，这样的范围形式仅为了便利与简洁而被使用，并应当被 灵活地解释为不仅包括清楚地记作范围限制的数值，也包括所有在该 范围内所包含的单独数值或子范围，就像每一个数值与子范围都被清 楚记载一样。此外，这样的解释应该运用于不论范围的宽度还是正在说明的特性上。
0032如图1A所示，根据本发明的实施例的系统(一般以10a表示) 被示出用于测量流体性质。多种流体适合使用本发明的方法进行测量。 适合的流体包括但不限于生理流体，例如血小板悬浮液、富含血小板 的血浆、全血、白细胞悬浮液、红细胞悬浮液、血浆、红血球悬浮液、 尿液、胆汁等。此外，根据需要，例如生理盐水的生理相容流体或例 如石油(连同水基流体)的不溶混流体可被添加到待测量流体。在一 个实施例中，这些或其他流体可包含外来添加剂例如聚合物微光束、 细胞、粉末或其组合。这些添加剂可便于测量流体或对流体产生其他 影响从而改进处理和/或测量。也可利用在此描述的样本保持器来容纳 和评估其他非生理流体，例如煤和其他泥浆。以下说明与示例利用血 小板悬浮液或例如全血的其他包含血液成分的流体进行描述。出于便 利性的原因，已经进行了这样的操作，并且只是被用于本发明的一个 流体类型的示例。
0033根据本发明的一个方面，流体容器12被构造成用于再循环流 体。流体容器可被成形为允许流体在容器内递归地循环。流体以图1A、 1B以及5A-5C中的基本上循环的方式单向流动，然而可根据本发明的 实施例使用任何再循环的流动，例如，如同在以下将要讨论的图4A与 4B中所描述的双向再循环流动。在本发明的一个方面中，流体容器可 提供基本上的批量处理，其中流体以一次填充或逐渐加量的形式注入 到容器中。在任一个实施例中，在容器内的流体流动一般跟随着穿过 一个或多个相同区域的再循环路径。
0034回到图1A的讨论，根据本发明的一个方面，流体容器12可 由与待混合的所选流体以及被测量的性质相容的任何材料组成。此外, 流体容器12可被构造成利用已知方法便于各种性质的测量。例如，如 果要将流体容器用于光散射全血血小板凝聚计(LSWBPA)，则保持流 体的容器可由允许光线通路穿过容器壁而进入流体的透明或半透明材 料制成。多种塑料例如，但不限于，满足这些标准的聚碳酸酯、聚丙 烯酸酯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚亚氨酯以及其他聚合材料。也可接 受玻璃，这取决于流体和暴露于流体的时间。典型地，当流体是包含
13血液成分的流体时，流体容器可被形成为能够处理很少容量流体的相
当小的尺寸。在本发明的一个方面中，流体容器具有少于10ml的容积，而小于约2ml的内部容积是足够的。本发明的一个当前实施例具有从约0.05ml至0.5ml的内部流体容量。 一般地，流体容器可具有从约0.02ml至约30ml的容积。
0035在本发明的另一个方面，测量区域或流线型流动区域28被设置成不同于混合区域26。测量区域28被构造成提供在流体容器12内的流体的基本流线型流动。在容器12内的流体流动可通过对流体或其性质的非破坏性方法而引发。这样的方法包括使用转子20a、其他混合器(未示出)、搅拌棒(未示出)、受迫流动装置(未示出)或外部驱动器(未示出)。用于引发流动的这些以及其他方法也可适于在本发明中使用，但应提供流线型区域28，且不应对流体性质产生不利影响。用于在包含血液成分的流体中引发流动的优选方法将不损害凝聚体、不破坏凝结块或者没有对血液成分的其他不利影响，例如导致明显的溶血。
0036在该实施例中，转子20a是在底端具有圆锥形部分的圆筒形本体。可以使用轴22a与空腔22b系统来旋转并固定转子。轴22a可连接到等速或变速电机24，该电机24可用于基于例如黏度或脆性等流体性质来调整旋转速度。根据流体的黏度，转子速度可从一种变到另一种，而转子20a是被不变的力驱动。在一些情况中，所期望的是将转子速度保持在具体数值。这可通过使用大驱动力来驱动转子20a或者通过提供配备有反馈控制的转子24以便通过监控转子速度而增加或者减小转子驱动力来实现。该实施例产生系统内的流体的大体圆周向再循环。
0037如同已提及的，流体容器12包括被构造成用于在流体容器中基本混合流体的混合区域26。混合区域26是在容器12内混合流体的区域，且该区域与测量区域或流线型流动区域28相分离。可在混合区域26内发生的混合在操作中可以是汹涌的(turbulent)或更为温和，但应当足以使全部流体的成分基本混合或均质化。因此，在单独的测量区域28内流体性质的测量可以代表流体的整体性质。将混合区域26与测量区域28进行分离是考虑到对流体流动环境的增加的控制，并提高了防止损害流体的能力。混合区域26可用各种离解构件14a、 14b和/或14c，例如静止障碍物、可移动障碍物、旋转混合器、漫游物或者其组合而形成。这些离解构件可导致在流体的流线型流动中足以混合流体的局部离解或湍流。
0038在本发明的一个方面，离解构件14a、 14b、 14c从流体容器12的内表面16上凸出。该离解构件14a、 14b、 14c可被模制为容器的一体部分，或可以是单独形成的构件。此外，离解构件14a、 14b、 14c可以以永久或可移动的方式被连接到内表面16。图1A示出离解构件14a与14c作为静止障碍物而固定到流体容器12内表面16的侧壁上。还示出离解构件14c，其中挡板被固定到细长杆状构件18。该杆状构件18可以是旋转轴或固定轴，或用于将流体或其他材料引入流体容器的空心管。离解构件14b是固定到流体容器12内表面16底部的静止障碍物。
0039
一个或更多个离解构件14a、 14b、 14c可影响一个或更多个构件14a、 14b、 14c附近的混合区域26内的混合。仅仅出于示意性的目的示出三种不同的离解构件。典型地， 一个离解构件足以提供受扰流动或甚至湍流，尽管在一些实施例中在混合区域26内或附近存在多于一个的离解构件。
0040混合区域26在尺寸上的变化取决于诸如接近离解构件时的流体流动速度、流体黏度以及一个或多个离解构件的具体形状等的这些变量。通常单一离解构件与混合区域足以产生流体的基本混合。但是，如图1A所示，可存在多个混合区域。
0041在一个实施例中，接触流体的表面即转子20a和/或内表面16，可被构造成与被引入流体高度相容，且也可被构造成避免流体污染和/或表面变质。例如，如果被制成用于血小板悬浮液，流体容器12可由与血小板悬浮液大体相容的材料制成。此外，理想的是，凝聚体不粘附到设备或系统10a内的表面上，例如流体容器12的内表面16、转子20a、 一个或多个离解构件14a、 14b、 14c或设备的其他部分。这可通过在设备中使用光滑几何形状和/或使用涂层(例如在设备部件上光滑的、亲水性的或疏水性的涂层)而实现。这样的涂层，如果被使用，则可增加生物相容性和/或减少摩擦以及与被涂覆表面相关的粘附。适于在本发明中使用的涂层可包括，但不限于，亲水性的、疏水性的、
光滑的、肝素的、金刚石的(carbon-diamond)或陶瓷的涂层。
0042除了上面的部件，流体容器12还可具有盖34以保持在流体容器12内的流体并防止内容物溢出。盖34可由与流体容器12特性相似的材料制成，例如具有足够的机械强度以及流体相容性。盖34也可作为流体容器12的一体部分而被形成。可选地，盖也可包含自密封端口，通过该自密封端口可以引入流体和/或附加材料(例如刺激剂)。在一个实施例中，流体可通过入口路线36，或通过在固定盖34之前将流体沉积到流体容器12内而被引入。该入口线路36可被构造成如图1A所示，或可以是流体容器壁内的孔口 (未示出)。可选地，入口可在离解构件上的开口中，如关于离解构件14c (入口线路18)中所示出的。在一个替换实施例中，超过所期望的流体容量可被分配进入容器，从而当盖34被放置到流体容器12上时， 一部分介质从容器12溢出以实现容器12内期望的介质容量。可替换地，流体容器12可预抽空具体容量从而血小板悬浮液或其他流体可通过真空被吸入容器12而形成期望的容量。
0043在本发明的另一个方面中，性质测量装置32可被可操作性地与测量区域相关联。性质测量装置32可以是光散射全血血小板凝聚计
(LSWBPA)，或另一个已知的光散射装置、光学装置、超声、电磁装置或机械装置。
0044以上描述的装置可被用于测量各种流体性质，例如，但不限于，血小板与白细胞凝聚、凝结程度、微粒计数、密度、黏度、温度、血细胞比容、化学成分、荧光性、折射率、吸水性、不透明度、弹性、压縮性、电介质强度、电阻、回声性(echogenecity)、比热、热传导性、摩尔渗透压浓度、扩散性和/或pH值。本发明当前已被认识的使用是包含血液成分的流体的血小板凝聚的测量。在这个实施例中，包含血液成分的流体可通过入口 36 (或入口 18)被引入流体容器12。可以将剌激剂(例如凝聚剂)引入到包含血液成分的流体中，这可导致包含血液成分的流体性质的变化。可使用性质测量装置32测量与记录期望的流体性质，该性质测量装置32典型地可操作地与流体的测量区域28相关联。此外，为了量化刺激剂在流体上所产生的效果，可在引入剌激剂之前或之后立刻对感兴趣的性质进行基线测量。带有其内容物的流体容器12然后可被丢弃或回收以供将来使用。
0045图1B描述了一个可替代实施例， 一般用10b说明，其中一组挡板14d被用于提供在混合区域26内的单独流动。此外，转子20b具有平的顶部并可以由设置在容器12下方的电机24控制。可替换地，转子20b可由布置在上方或下方(未示出)的转动式磁铁控制。示出可替换的盖34具有两个入口 36而没有轴孔，不过可存在更多或更少入口。示出光散射装置32可操作地与测量区域或流线型流动区域28连通。本发明的实施例利用在流体中这样的或其他的转子引发运动的装置，从而可在流体中产生更小的剪切应力。在恰当的旋转速度下，这种或其他相似的构造可提供混合与流线型流动而不导致对流体与微粒例如血小板凝聚的显著损害，且不会有害地改变流体的性质。
0046考虑以上及其他实施例，至于可使用的刺激剂，被引入到流体内以引发响应的刺激剂可以是机械、电磁、生物、化学或其他刺激剂。例如，在血小板悬浮液中，在流体容器内血小板可经受一定的流体动力以通过机械刺激剂使它们活跃。可替代地，流体可经受利用电磁场引发响应的电磁刺激剂。又在另一个替换实施例中，流体可经受诸如细菌、病毒、其他血小板或白细胞等导致流体中可测量的生物响应的生物剂。在流体中刺激剂的响应通常是凝聚、凝集、凝结或血小板的其他聚集类型。虽然引入单一刺激剂通常是足够的，但是多个刺激剂也可被同时或顺序引入。当在引入刺激剂之前的初始时间，在容器内的流体中引发流动时，可进行血小板悬浮液的预刺激剂基线测量。
0047可用于流体的具体类型的具体刺激剂包括如下所示的示例。如果包含血小板的流体被用于测量血小板功能，则各种活化剂/凝聚剂可被单独或组合使用，包括腺苷二磷酸盐(ADP)、胶原蛋白、凝血酶、肾上腺素、瑞斯西丁素、钙离子载体、凝血酶受体激动剂蛋白质
(TRAP)、花生四烯酸以及其组合。如果要测量白细胞功能，则有效数量的白细胞凝聚剂可被添加到包含白细胞的流体中。这样的白细胞凝聚剂可包括钙离子载体、甲酰-甲基-l-苯基丙氨酸或其组合。血浆或血液活化剂可包括凝血酶、硅藻泥、高岭土、寅式盐、玻璃微粒、胰
岛素、pepane、磷脂或其组合。
0048与本发明相一致，有几种机构可用于将刺激剂引入流体。化学刺激剂和/或生物刺激剂可通过滴管、针或其他类型注射装置被注入流体。可替换地，刺激剂可预分配(例如，通过涂覆)到容器内的内侧表面上，例如被分配到离解构件、挡板、转子或容器内表面上。与本发明相一致，也可在将流体引入容器之前将刺激剂分配到流体容器内，在这样的情况下，在发生响应前就可快速建立基线。在又一个可选实施例中，可在将流体放入容器中后将刺激剂引入流体。
0049流体响应可作为流体成分对刺激剂的反应而被测量。这样的响应可改变流体的黏度、荧光、传导性或其他流体性质。例如，使用包含血小板的流体，当最小尺寸的血小板凝聚体形成与分解时，被测量的响应是该最小尺寸的血小板凝聚体数。这些血小板凝聚体的尺寸也能作为另一响应类型而被测量。其他数目与尺寸的组合也可被测量。此外，在散射光下总变化可被测量以反映整体性质的变化。这些响应可被记录并随后被分析以评估在研究中的血小板功能。当测试完成时，流体与流体容器可被丢弃。可替换地，设备的各部分可被废物利用以及回收。对于引入刺激剂与目标性质的最终测量之间的时段而言，本发明的过程也可基本看作批量处理或闭合系统。
0050现在转到图2A、 2B以及2C，多个可替换的转子结构被示出，不过其他结构也适于使用。图2A示出转子20c，该转子20c包括通过轴连接的两个盘状构件。待混合与测量的流体可存在于两盘之间。扰动构件(未示出)可在转子20c的两盘之间，提供混合区域内的分离流动。转子20c可在盘边缘与流体容器12的内表面16之间留出或不留出足够空间以允许流体从中流过。
0051图2B示出另一个可替换转子20d，该可替换转子20d包括连接到轴的单一盘。转子20d可在盘边缘与流体容器12的内表面16之间留出或不留出足够空间以允许流体从中流过。
180052图2C又示出另一个可替换转子20e，该转子20e包括在每一 端具有圆锥形状的大致圆筒形构件。转子20e的长度可大致对应于流 体容器12的高度，从而转子20e的尖端21对应于且连接到流体容器 12的内表面16或盖(未示出)上相关联的空腔或其他保持构件(未示 出)。转子20e可包括在转子内形成的磁性响应元件以能够类似磁力搅 拌棒的操作基于磁场而旋转。典型地，具有圆筒型或圆锥型的转子提 供了好的流动结果且相对容易制造。
0053本发明的转子方面所使用的其他适合的形状包括，但不限于， 球型、椭圆形、四边形以及这些形状的组合。可替换地，可利用磁性 搅拌棒或可产生适于本发明所使用的测量区域的其他已知搅拌器而引 发流体的流动。与本发明的方法相一致的各种方法可被用于引发流体 中的流动。用于包含血小板的流体的适合方法将使流体处于相对低的 剪切应力并最小化和/或避免对流体成分的损害。可替换地，旋转可由 电磁力提供动力。如果转子被电磁驱动，则可使用磁力搅拌棒或者可 将由诸如铁的磁性材料制成的棒嵌入转子内。
0054在图3中，示出了具有多种形状与轮廓的多个离解构件的若 干非限制示例。所示出的每一个离解构件14以及其他离解构件可包括 单一的直杆、磁性搅拌棒、挡板、更为复杂的鳍状设计、非连接的漫 游物或用于混合流体的其他器具。
0055在本发明的一个可替换实施例中，也可利用受迫流动来引发 流体的流动。图4A与4B说明了根据本发明原理的受迫流动结构。具 体地，两个相似的实施例(一般以40a与40b表示)示出由细长流线 型流动路径或测量区域36连接的两个混合区域34a与34b。利用活塞 30a与30b，强迫流体经由流动路径36从混合区域34a朝向混合区域 34b流动。当活塞30a朝流动路径36移动时，流体在混合区域34a内 被混合，而当流体离开测量区域36并进入混合区域34b时，流体被进 一步混合。在这样的运动过程中，活塞30b背离测量区域36移动以增 加混合区域34b的容积。沿一个方向的受迫流动完成后紧接着是将活 塞30b朝向测量区域36移动并强迫流体沿测量区域36回到左侧而实 现的相反过程。虽然示出与描述了两个活塞，但是并不需要存在两个活塞。这样在每个混合区域34a与34b内实现了混合。如同在前面实 施例中所描述的，测量区域36提供了适用于利用测量装置32的本发 明的流线型流动。在本发明的这一个实施例中，流动通过设备以双向 的方式再循环，例如，在测量区域内流体沿交替流动的方向横穿相同 的路径。
0056除了以上所描述的，混合区域可采用与本发明的方法相一致 的各种形状与尺寸。例如，在混合区域内变窄的几何形状区域，是形 成涡旋的区域，在该变窄的几何形状区域处，混合区域朝向测量区域 36开始变窄。这里，足够的混合可发生以便于流体的凝聚与均质化。 会聚的几何形状区域也是显著的血小板间碰撞的区域，而这也有助于 凝聚与准确测量。如图4A所示，根据需要，搅拌棒38a、 38b也可被 并入储液池的变窄区域以进一步提高混合度。细长的测量区域36是便 于检测凝聚或其他流体性质的流线型流动的区域，尤其是通过如上所 述的光散射时。细长的测量区域36可由与混合区域26a与26b相似的 材料制成。优选地，管道的至少一部分必须允许电磁信号的通过。如 果本实施例打算使用LSWBPA，则流动路径的至少一部分应是透光的。 活塞与混合区域的壁之间的界面一般将形成密封并基本上是流体不渗 漏性的。
0057在本实施例的另一个方面，流线型流动可由外部驱动器在流 体中引发，例如通过转动流体容器而保持转子静止(或者以不同速率 或方向旋转)，或者通过其他移动流体容器的方法以导致流体流动在容 器内具有上述混合与测量区域特征。
0058在与以上描述相一致的本发明的又一方面中，图5A示出流体 性质测量系统50。流体容器52可包括诸如在流体容器内放置的转子 54的流体运动装置。流体运动装置可构造成沿期望的流体流动路径在 容器内产生流体的流动，例如导致圆周向再循环。在图5A的情况中， 当转子在流体容器内旋转时，流体流动路径是环形的再循环流动。盖 55可被构造成适配在流体容器内的转子的上方，正如示出的，以提供 密封并防止使用期间内容物的流失或污染。流体容器与盖可选地包括 螺纹表面以允许两者之间进行配合。可替代地，盖可通过过盈配合0059测量区域可以是压縮区域，在该区域流体流动穿过具有比沿 流体流动路径附近空间更小横截面积的空间。图5B是图5A的系统50 将转子移除后的剖视图。压縮区域56可被形成为一般在压缩区域内产 生流线型流动区域，其大体由三条流动线57示出。因此，压縮区域可 导致在流体流动路径的一部分上流体速度增加。流体速度的增加可改 进基于光散射的微粒测量结果。压缩也可便于将待测量的微粒在检测 区域内集中的流体动态聚焦。此外，增加的流体速度可减少流体流动 路径的结块或阻塞。这样的方法随流体流动增加而获益于增加的分辨 率与减小的信噪比。当流体离开压縮区域时，至少一定的混合在流体 从压缩区域外部扩展进入混合区域58内时出现。有利地，压縮区域与 在混合区域发生的随后的扩展因此用以提供流线型流动并利用例如狭 窄挡板的单一特征来混合。这样的扩展混合也通过减少对血小板以及 其他易脆材料的损坏而实现本发明的一些目的。
0060在图5B中示出的压縮区域是包括顶挡板60的狭窄挡板系统， 在本实施例中所述顶挡板60设置在盖55上以形成用于压縮区域56的 上侧流线型流动表面。底挡板64也可沿流体容器的下侧内表面66而 被形成，以形成压縮区域的下侧流线型流动表面。在图5B中示出的实 施例中，虽然顶挡板设置在盖上，但是顶挡板可替换地被连接到流体 容器上或形成为流体容器的一体部分。应注意的是，虽然不必要，但 是例如图1A、图1B以及图3中所示出与描述的次级离解构件也可被 相关地用于在此描述的狭窄挡板实施例中。次级离解构件可被设置在 除压縮区域内(因为它会破坏流线型流动)以外的任何地方，但优选 地设置在跟随在流线型狭窄挡板后的混合区域58处或其附近。
0061图5C是将盖移除后的流体性质测量系统50的俯视图。从此 图观察，可见底挡板64具有几乎覆盖全部流体路径宽度的宽度。在一 个实施例中，转子与挡板之间的距离可被仔细选择以防止对经过其间 的流体的损害，且还最大化狭窄挡板系统的压縮效果。典型地，狭窄 挡板系统可具有一宽度，该宽度是内壁与转子之间最短距离的约50% 到约95%，且优选地约75%到约95%。此外，底挡板可被定向为邻近
21透光窗68，该透光窗68也沿至少一部分压縮区域放置。压縮区域，或 测量区域，可允许使用透光窗以通过光散射装置或以上描述的其他性 质测量装置来测量凝聚或其他微粒。透光窗可替换地是半透明的，只 要功能上所用的光波长可穿过该窗。压縮区域可替换地通过使用单一 狭窄挡板而被形成。在本发明的另一个实施例中，压縮区域可被形成 为具有圆锥形凹槽入口点与出口点。在一个实施例中，挡板或挡板组 件设计可产生导致径向、圆周和/或垂直方向混合的三维速度矢量。
0062在以上描述的每一个实施例中，流体容器包括一个(或多个) 区域，在该区域流体的局部流动模式是这样的，即流体基本混合。而 且，流体容器包括与一个(或多个)混合区域相分离的其他一个(或 多个)区域，在该其他一个(或多个)区域流动特性基本上是流线型 的。这样的流线型流动是足够稳定的，以致流体中承载的感兴趣实体
(例如在包含血液成分的流体中的血小板凝聚体)可通过如光散射的 特定检测方法而被更准确地检测。由于再循环在测量区域内出现，则 也可测量更完全的流体样本。而且，使用如下方法来引发以上混合与 流线型流动特性，即最小化对感兴趣实体(例如血小板凝聚体与凝块) 的损害或者改变。此外，本发明可被并入小型的、 一次性的和人机工 程学的设计，该设计还能够对血小板功能进行更可靠的评估。
0063此外，本发明的系统与装置被设计为测量例如血小板凝聚体 的自由流微粒。流体流动速度、例如压缩区域或挡板的离解构件设计 以及其他变量可被调整以促进血小板在流体中凝聚而不在装置内表面 上碰撞与结块。例如，为了防止血小板凝聚体粘到壁或挡板上，可保 持相当高的剪切率，例如，200 s-'至2000 s-1 。因此，在一个实施例 中，本发明的系统可通过显著减少的关于堵塞和阻塞的关系与影响而 测量自由流凝聚，当大块材料在移动部件或其他表面上阻塞可出现上 述堵塞和阻塞。
示例
0064以下的示例说明当前己知的本发明实施例。因此，这些示例
不应被视为对本发明的限制，而仅仅是适当教导基于当前试验数据如 何制作本发明所知最好的系统与方法。同样，系统与方法的代表性数字在这里公开。 示例l
0065实现一种圆筒形流体容器，该流体容器具有llmm的内直径、 20mm的高度以及2mm的壁厚。该流体容器由聚碳酸酯形成，并在内 表面上涂覆有非粘着涂层以增加与血液的相容性。具有Umm内直径 与20mm高度的圆筒形盖由DELRINtm材料制成，该圆筒形盖适于基 本密封流体容器的内直径。盖在中心具有4mm直径的孔，该孔完全伸 过盖的高度，即20mm，并且该盖包括测量为5mmX5mm的侧槽(也 伸过盖的全长)。转子包括长度为24mm且直径为4mm的圆柱形轴， 以及直径为6mm且长度为6mm的转子体。转子体的底部包括与图1A 中所示的转子20a相似的呈30。角的尖头。使用的离解构件包括测量为 直径3mm且长度2mm的圆柱形凸出部，该圆柱形凸出部被模制成容 器壁内侧的一部分。离解构件设置于距离侧壁底部3mm处并具有沿容 器的径向方向定向的圆柱形轴线。该圆柱体在面对容器中心的侧壁上 具有45。斜切。
0066该设备然后如下所示被用于测量全血的血小板凝聚血液 (0.2ml)被注入流体容器内。为转子设定转速约为600RPM。差分光 散射检测器被外部地放置在与离解构件相对的侧面上。使用检测器持 续5秒时段以测量血液基线从而设定血小板凝聚阈值。在测量基线与 建立阈值后，lOpl ADP溶液的血小板凝聚剂被注入到移动血液中从而 导致在血液中的ADP最终浓度为50pM。在刺激剂ADP以及由转子及 离解构件引发的流动与混合的作用下形成了血小板凝聚物。在检测器 所在的与混合器相对的区域内，即流线型流动或测量区域内，血液流 动基本上是流线型的。其后，检测器测量血小板凝聚物，其中当区别 峰值信号高于或低于基线时该凝聚物被输送到血液流动中。当这些信 号增大超过阈值时，则记录这些信号。2分钟的测量后，记录终止且里 面带有血液的全部流体容器被丢弃。
示例0067形成包括两个相同储液池的流体容器，该两个储液池通过细 长的管道连接，与图4A中示出的实施例相似。每一个储液池的基座直径为20mm而每一个储液池的长度为30mm。在每一个基座下方20mm 处，直径逐渐减小到顶部处的3mm。储液池由聚丙烯制成，且涂覆有 非粘着涂层以增加与血液的相容性。在每一个储液池的基座处有直径 为20mm且长度为10mm的活塞。活塞在每一个对应的储液池内的上 下移动由线性致动器推进。储液池的窄端与内直径3mm、壁厚1.5mm 且长度40mm的聚氯乙烯的管状管道相连。 一个储液池包含2mm的圆 形注入端口以及5mm的从顶部自密封的橡胶隔膜。
0068在连接活塞之前，lml容量的全血被送入两个储液池中的一个。 然后活塞被连接到该储液池的基座以在血液中密封。两个活塞同步上 下相反移动以使血液通过管道在两个储液室之间被传送。在管道内的 平均流动速度是每秒20mm。建立基线与阈值之后，血小板凝聚剂通过 自密封隔膜端口被注入一个储液室。在试剂的刺激作用以及通过血液 流动的压缩-扩展所导致的混合的帮助下，血小板凝聚体在样本保持器 内形成。由于这些血小板凝聚体通过管道被血液承载，则由沿管道放 置的检测器来测量并记录。在2分钟测量之后，停止记录，且整个样 本保持器被回收以再利用。
示例0069形成内直径10mm、高8mm且壁厚lmm的圆筒形流体容器。 该流体容器由聚碳酸酯形成，在内表面涂覆有非粘着涂层以增加血液 相容性。具有10mm内直径以及4mm高的圆筒形盖由DELRANtm材 料制成，该圆筒形盖适于基本密封流体容器的内直径。转子包括长度 为24mm且直径为4mm的圆柱形轴24，以及直径为6mm且长度为6mm 的转子体。与图5A中所示的转子54相似，转子体的底部包括插塞尖 端，该插塞尖端配合到流体容器底部的凹陷内。具有狭窄挡板系统， 该狭窄挡板系统包括全长为7mm的顶挡板、呈60。倾斜超过2mm的倾 斜部分以及长度为3mm的平的下部分。具有与上挡板相同尺寸的相应 的下挡板被形成。组件的每一个狭窄挡板在它们中心处宽约为3mm而 转子与内壁之间的环形空间约为1.5mm。狭窄挡板由聚碳酸酯与 DELRANtm形成。侧量尺寸为3mmX3mm的透明窗作为邻近狭窄挡板 系统的流体容器壁的一部分而被形成。
20070该设备然后如下所示被用于测量全血的血小板凝聚将血液 (0.2ml)放入流体容器。为转子设定约600RPM的转速。差分光散射 检测器被外部地设置在与离解构件相对的一侧上。通过检测器持续3 秒时段来测量血液基线从而设定血小板凝聚阈值。在测量基线与建立 阈值后，0.2mM溶液的血小板凝聚剂被注入到移动血液中导致ADP在 血液中的最终浓度为10pM。血小板凝聚体在刺激剂ADP以及由转子 与压縮区域引发的流动与混合的作用下形成。在压缩区域、检测器所 处的流线型流动或测量区域内，血液流动基本上是流线型的。因此， 检测器测量血小板凝聚物，当区别峰值信号高于或低于基线时该凝聚 物被输送到血液流动中。当这些信号增大超过阀值时，则记录这些信 号。2分钟的测量后，记录终止且里面带有血液的全部流体容器被丢弃。
0071以上的说明与示例仅旨在说明本发明的特定可能应用。相关 技术领域的技术人员将容易理解，本发明能有广阔的效用与应用。不 同于在此已被说明的，本发明的许多实施例与适用性，以及多个变化、 改型、以及相等配置将明显的来自于或本发明或被本发明合理地建议 且此前的说明并不脱离本发明的实质。因此，当本发明在此与它的优 选实施例相联系而被详细说明时，要理解的是，本公开仅是本发明的 说明与示例且仅出于提供本发明的全部以及开放的公开的目的而完 成。前面的公开旨在或被解释为不限制本发明或不排除任何这样的其 他实施例、适用性、变化、改型以及相等配置，本发明经由所附的权 利要求等进行限制。
权利要求
1. 一种用于测量自由流微粒的流体性质测量系统，其包括a)位于流体容器内的流体运动装置，所述流体运动装置被设置成使流体沿流体流动路径在所述流体容器内流动；b)沿所述流体流动路径的压缩区域，所述压缩区域在该压缩区域内产生集中的流线型流动区域并在该压缩区域外产生流体的混合；以及c)相对于所述压缩区域设置的性质测量装置，所述性质测量装置用于测量在所述流线型流动区域内的流体性质。
2. 根据权利要求1所述的流体性质测量系统，其中在所述系统中 存在的所述流体是选自由血液、血小板悬浮液、白细胞悬浮液、红血 球悬浮液、血浆以及其混合物所组成的组。
3. 根据权利要求1所述的流体性质测量系统，其中所述流体存在于 所述系统中并且还包括刺激剂。
4. 根据权利要求3所述的流体性质测量系统，其中所述刺激剂是 凝聚剂。
5. 根据权利要求3所述的流体性质测量系统，其中当所述流体被 分配到所述流体容器内之后，所述刺激剂被分配到所述流体容器内。
6. 根据权利要求3所述的流体性质测量系统，其中当所述流体被 分配到所述流体容器内之前，所述剌激剂被分配到所述流体容器内。
7. 根据权利要求3所述的流体性质测量系统，其中当混合物被引 入所述流体容器之前，所述刺激剂与所述流体混合。
8. 根据权利要求3所述的流体性质测量系统，其中所述刺激剂与 所述流体被同时引入所述流体容器。
9. 根据权利要求3所述的流体性质测量系统，其中所述刺激剂选 自由气体、液体、固体以及其混合物组成的组。
10. 根据权利要求1所述的流体性质测量系统，其中所述流体存在 于所述系统内并且包含外部的添加剂。
11. 根据权利要求1所述的流体性质测量系统，其中在操作时所述 流体流动路径是连续的再循环路径。
12. 根据权利要求11所述的流体性质测量系统，其中所述流体容 器具有内部圆筒形形状并且所述流体运动装置是在所述流体容器内定 向的转子，从而在操作时形成环形流体流动路径。
13. 根据权利要求1所述的流体性质测量系统，其中所述流体运动 装置是转子、搅拌棒、柱塞、滚子泵、真空或气动驱动。
14. 根据权利要求13所述的流体性质测量系统，其中所述流体运 动装置是转子。
15. 根据权利要求14所述的流体性质测量系统，其中所述转子被 设置成可变转速。
16. 根据权利要求14所述的流体性质测量系统，其中所述转子具 有从由圆筒形、圆锥形、球形、椭圆形、四边形以及其组合所组成的 组中所选择的形状。
17. 根据权利要求1所述的流体性质测量系统，还包括有助于混合 所述流体的次级离解构件。
18. 根据权利要求17所述的流体性质测量系统，其中所述次级离 解构件是连接到所述流体容器的内表面或在所述流体容器的内表面上的障碍物。
19. 根据权利要求1所述的流体性质测量系统，其中所述性质测量 装置是基于光散射的。
20. 根据权利要求1所述的流体性质测量系统，其中所述压縮区域 导致在所述流体流动路径的一部分上所述流体的速度增加。
21. 根据权利要求1所述的流体性质测量系统，其中在操作时所述 压縮区域导致流体在所述压缩区域内变为流体动态聚焦的。
22. 根据权利要求1所述的流体性质测量系统，其中所述容器是抽 真空的。
23. 根据权利要求1所述的流体性质测量系统，其中所述压縮区域 由狭窄挡板系统形成。
24. 根据权利要求23所述的流体性质测量系统，其中所述狭窄挡 板系统包括沿所述流体容器或流体容器盖的内表面的顶挡板从而形成 在所述压缩区域内的上侧流线型流动表面，所述狭窄挡板系统还包括 沿所述流体容器下侧内表面的底挡板从而形成在所述压縮区域内的下 侧流线型流动表面。
25. 根据权利要求1所述的流体性质测量系统，其中所述系统产生 能在三维空间内进行混合的三维速度矢量。
26. 根据权利要求1所述的流体性质测量系统，其中所述压縮区域 便于流体动态聚焦，即在集中的流线型流动区域内将待测量的微粒集 中。
27. 根据权利要求1所述的流体性质测量系统，其中所述压縮区域 与所述流体运动装置被设置成提供材料的自由流凝聚。
28. 根据权利要求1所述的流体性质测量系统，其中所述系统被设 置成产生流体的圆周向再循环。
29. 根据权利要求1所述的流体性质测量系统，其中所述系统被设 置成产生流体的双向再循环。
30. —种流体性质测量方法，其包括如下步骤a) 在容器内放置一定量流体；b) 在所述流体中引发流动，其中通过压縮流动，所述流动在所述 容器的至少一个测量区域内基本上是流线型的，并且其中所述流体再 循环通过所述测量区域；c) 产生从所述测量区域分离出来的混合区域，所述混合区域足以 基本混合所述流体；以及d) 在所述测量区域内测量所述流体的性质。
31. 根据权利要求30所述的方法，还包括在测量所述流体的性质 之前将刺激剂引入所述流体的步骤。
32. 根据权利要求31所述的方法，还包括在将刺激剂引入之前在 初始时间测量所述流体的性质的步骤。
33. 根据权利要求31所述的方法，其中所述刺激剂选自由凝聚剂、 机械、生物、化学以及其组合所组成的组。
34. 根据权利要求30所述的方法，其中引发流动与产生混合区域 的步骤不有害地改变所述流体的性质。
35. 根据权利要求30所述的方法，其中所述流体选自由血液、血 小板悬浮液、白细胞悬浮液、红血球悬浮液、血浆以及其混合物所组 成的组。
36. 根据权利要求30所述的方法，其中所述流体是非生理流体。
37. 根据权利要求30所述的方法，其中引发流动与产生混合区域 的步骤在发生材料的自由流凝聚的情况下出现。
38. 根据权利要求30所述的方法，其中引发流动的步骤通过转子 实现。
39. 根据权利要求30所述的方法，其中引发流动的步骤通过受迫 流动实现。
40. 根据权利要求30所述的方法，其中产生混合区域的步骤通过 狭窄挡板系统实现。
41. 根据权利要求30所述的方法，其中引发流动的步骤产生所述 流体的圆周向再循环。
42. 根据权利要求30所述的方法，其中引发流动的步骤产生所述 流体的双向再循环。
43. 根据权利要求30所述的方法，其中步骤a)至d)按顺序进行。
44. 一种测量血小板凝聚的方法，包括如下步骤a) 在容器内放置一定量流体，其中所述流体包括血液成分与凝 聚剂；b) 在所述流体中引发流动，其中所述流动通过压縮流动在所述容 器的至少一个测量区域内基本上是流线型的，并且其中所述流体再循 环通过所述测量区域；c) 产生从所述测量区域分离出来的混合区域，所述混合区域足以 基本混合所述流体并有助于所述血液成分的自由流凝聚；以及d) 利用光散射装置在流线型区域内测量所述流体的血小板凝聚。
45. —种测量流体性质的系统，包括a) 流体容器；b) 在所述流体内引发流动的装置，其中所述流动通过压縮流动在所述容器的至少一个测量区域内是基本流线型的，且其中所述流体通过所述测量区域而再循环；c) 产生从所述测量区域分离出来的混合区域的装置，所述混合区 域足以基本混合所述流体；以及d) 可操作地与所述测量区域相关联的性质测量装置。
46. 根据权利要去45所述的系统，其中用于引发流动的所述装置 是放置在所述容器内的转子。
47. 根据权利要去45所述的系统，其中用于引发流动的所述装置 是放置在所述容器外并被设置成导致所述容器运动的运动驱动器。
48. 根据权利要去45所述的系统，其中用于产生所述混合区域的 所述装置是固定到所述容器的内表面的狭窄挡板系统。
49. 根据权利要去45所述的系统，其中所述流体选自由血液、血 小板悬浮液、白细胞悬浮液、红血球悬浮液、血浆以及其混合物所组 成的组。
全文摘要
一种测量流体性质的方法，包括在容器内放置一定量的流体；在流体中引发流动，其中所述流动通过压缩流动从而在容器的至少一个测量区域内基本上是流线型的，并且其中所述流体穿过所述测量区域而再循环。足以用于基本混合所述流体的混合区域可独立于测量区域而被产生。所述流体中的自由流微粒可在流线区域内被测量。本发明的具体兴趣在于血小板功能的评估。所述方法提供彻底混合的具体局部区域，该彻底混合的具体局部区域使可再生的血小板凝聚，并且所述方法还提供流线型流动的具体局部区域，该流线型流动的具体局部区域使要评估的某种模态凝聚。这两种流动区域以如下的方式被引发，即最大程度地减少对血小板凝聚体与其它血液成分的损坏以及在装置表面上不期望的结块。
文档编号G01N15/00GK101512346SQ200780032930
公开日2009年8月19日 申请日期2007年8月15日 优先权日2006年8月15日
发明者J·罗德斯, R·泰凯德特, S·苏卡文内什沃尔 申请人:斯鲁姆博达因公司