专利名称：有机化合物的制作方法
有机化合物
背景技术：
肿瘤坏死因子a(TNF-a)是主要由响应于免疫刺激剂的炎症和单核巨 噬细胞释放的细胞因子。TNF-a能够促进大多数细胞过程，诸如分化、募 集、增殖作用和蛋白降解作用。在低水平时，TNF-a给予对抗传染物、肿 瘤、和组织损伤的保护。但是，TNF-a亦在许多疾病中有作用。当施用于 哺乳动物诸如人类时，TNF-a引起或加剧炎症、发烧、心血管作用、出血、 凝血、和在急性感染和休克状态期间所见相似的急性期响应。提高或上调 的TNF-a生成已牵涉到许多疾病和医学病症，例如，癌症，诸如实体瘤和 来自血液的肿瘤；心脏病、诸如充血性心力衰竭；和病毒、遗传、炎性、 过敏、和自身免疫性疾病。
已发现在对作为单一活性剂的化合物(抑制Smac蛋白与IAP结合)(下 文的"IAP抑制剂化合物")高度敏感(IC5(^500nM)的肿瘤细胞系中，抗肿瘤 活性来自于阻断促凋亡自分泌TNF-a信号环路的释放。释放该阻断的协调 结果是TNF-a生成的增加及TNF-a介导的细胞凋亡的促进。本发明范围 内的增殖性疾病是TNF-a信号组成型打开(constitutivdy on )的那些疾病。
目前不了解IAP抑制剂化合物是如何调控TNF-a水平的。但是，因 为细胞因子IL-B响应于TNF-a而生成，在循环血中的细胞因子水平(即 IL-B)可影响IAP抑制剂化合物的治疗作用并因此可用作生物标记物。
本发明亦涉及预测患有TNF-a响应性疾病的患者对IAP抑制剂化合 物的响应性的方法。特别地，本发明涉及通过测定TNF-a水平预测IAP 抑制剂化合物的患者响应，测定可能在治疗前和治疗后。
发明概述
本发明，如本文以下所述通过提供测定以组成型TNF-a信号传导为特征的疾病的个体响应于IAP抑制剂化合物的方法，克服了在IAP抑制剂化 合物在使用中的缺陷。
在另一个实施方案中，本发明涉及抑制Smac蛋白质与IAP("IAP抑 制剂")结合的化合物用于以组成型TNF-a信号传导为特征的疾病治疗的用 途，和制备用于治疗以组成型TNF-a信号传导为特征的疾病的药物的方 法，以及用于治疗温血动物、包括人类的治疗方法，其中IAP抑制剂被施 用于患有以组成型TNF-a信号传导为特征的疾病、特别是受细胞因子生成 影响的增殖性疾病，诸如癌症、关节炎、脓毒症、癌症相关的恶病质、克 罗恩病及其他炎性障碍的温血动物。
图1显示(a)在一系列肿瘤细胞系内对化合物II与TNF mRNA水平灵 敏度之间的相关性。(b)作为它们的响应的一部分，对IAP抑制剂化合物敏 感的肿瘤细胞系诱导提高TNF mRNA水平。
图2显示在SKOV-3细胞中，与化合物II和III相关的TNFot mRNA 的以剂量依赖方式的升高。
发明详述
本发明的一个实施方案提供了预测患者将对IAP抑制剂化合物有响应 的方法，其中患者患有以组成型TNF-a信号传导为特征的疾病，预测方法 包括
a) 给患者施用IAP抑制剂化合物，和
b) 测定所述患者中的TNF-a和/或IL-8水平。
如果患者中的TNF-a水平随着IAP抑制化合物的施用而升高，这是该 化合物正在起作用的指征。
在另一个实施方案中，本发明涉及抑制Smac蛋白质与IAP("IAP抑制 剂，，)结合的化合物制备治疗以组成型TNF-a信号传导为特征的疾病的药物 的用途。本发明亦涉及通过施用与TNF-a、 ot干扰素、y干扰素或调节TNF-oc信号传导的其它药物组合的抑制化合物组合的IAP抑制剂治疗以组成型 TNF-a信号传导为特征的疾病的方法。
在本发明中使用的IAP抑制剂的实例包括式I化合物或其药物可接受 的盐
其中
R,为H、 C广Ct烷基、C2隱C4链烯基、C2-C4炔基或C3陽do环烷基，其
中R可为未取代或取代的；
R2为H、 C广Q烷基、C2画C4链烯基、C2画Ct炔基、C3画Cu)环烷基，其
中R2可为未取代或取代的；
R3为H、 CF3、 C2F5、 d画Ci烷基、QrC4链烯基、<:2画<:4炔基、CH2-Z
或R2和R3与它们连接的氮原子合在一起形成杂环，其中烷基、链烯基、
炔基或het环可以是未取代或取代的；
Z是H、 OH、 F、 Cl、 CH3、 CH2C1、 CH2F或CH2OH;
R4为Co-Q。烷基、Qrd。环烷基，其中Co-C^烷基、或环烷基基团为 未取代或取代的；
A为het，其可以是取代或未取代的；
D为C广C7亚烷基、C2-C9亚链烯基、C(O)、 O、 NR7、 S(O)r、 C(O)-C广do 烷基、O-d-do烷基、S(O)r-d-d。烷基、C(O)Q-do芳基烷基OCo-C10 芳基烷基、或S(O)rQrdo芳基烷基，其中烷基和芳基基团可为未取代或 取代的；
r为0、 l或2;
&为取代的芳基或未取代或取代的het，其芳基和het上的取代基为卤素、低级烷氧基、NRSR6、 CN、 N02或SRs;
每个Q独立地为H、 d-do烷基、d-d。烷氧基、芳基C广do烷氧基、 OH、 O-C广do烷基、(CH2V6-C3-C7环烷基、芳基、芳基CVC10烷基、 0-(CH2)o-6-芳基、(CH2)L6誦het、 he" CHCH^het,画ORu、 C(O)Ru、 誦C(O)翠u)(Ru)、 N(R )(R12)、 SR 、 S(O)R"、 S(0)2Ru、 S(O)萍")(Ru) 或NR『S(0)2-(Ru)，其中烷基、环烷基和芳基为未取代或取代的；
n为0、 1、 2或3、 4、 5、 6或7;
het为包含l-4个选自N、 O和S的杂环原子的5-7元单环杂环，或包 含一个含l、 2或3个选自N、 O和S的杂环原子的5-7元单环杂环的8-12 元杂环稠合环体系，其中het是未取代的或取代的；
R"和R12独立地为H、 Q-do烷基、(CH2)。.6-C3-C1()环烷基、
(CH2)o—6-(CH)(M(芳基)L2、 C(O)曙C广do烷基、-C(0)-(CH2)L6國C3國C7环烷基、
國c(o)-o画(cH2)。—6画芳基、-(:(0)-((:112)().6-0画药基、c(o)-nh画(ch2)。《芳基、
C(0)-(CH2V6-芳基、C(0)-(CH2)whet 、 -C(S)画C广do烷基、
-c(s)-(CH2)L6陽C3-C7环烷基、-<:(8)-0國(<:112)0-6-芳基、画c(s)-(CH2V6-o画芴
基、C(S)-NH-(CH2V6-芳基、-<:(8)-(<:112)().6-芳基或C(S)-(CH2)^-het、 C(O)R"、 C(0)NR函2、 C(O)ORn、 S(0)nR"、 S(0)mNR函2， m=l或2、 C(S)Rn、 C(S)NRuR12 、 C(S)OR"，其中烷基、环烷基和芳基为未取代或 取代的；或Ru和Ru是促进分子跨细胞膜转运的取代基，或者Rn和Ru 连同氮原子形成het;
其中Ru和Ru的烷基取代基可以为未取代的，或被一个或多个选自CVdo 烷基、卣素、OH、 0画C广C6烷基、S-C广C6烷基、CF3或NR R12的取代基
取代；
Rn和Ru的取代的环烷基取代基被一个或多个选自C2-do亚烷基、CVC6 烷基、面素、OH、 0-d-C6烷基、S-d-C6烷基、CF3、或NRnRu的取代 基取代；且
Ru和Ru的取代的het或取代的芳基被一个或多个选自卤素、羟基、Cj-C4 烷基、d-Q烷氧基、硝基、CN、 0-C(0)-d-C4烷基和C(0)-0-CrC4烷基的取代基取代；
R5、 R6和R7独立地为氢、低级烷基、芳基、芳基低级烷基、环烷基、 或环烷基低级烷基；且
其中Ri、 R2、 R3、 R4、 Q和A和Ai基团上的取代基独立地为卣素、羟基、 低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷酰基、低级烷氧基、芳基、芳 基低级烷基、氨基、M低级烷基、二低级烷基氨基、低级烷酰基、 低级烷氧基、硝基、氰基、M低级烷基、羧基、低级烷氧羰基、低级烷 酰基、芳酰基、低级芳基烷酰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二低级烷基 氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酸酯、脒基、胍基、脲基、巯基、磺基、低 级烷硫基、磺基氨基、磺酰胺、苯并磺酰胺、磺酸盐或酯、硫烷基低级烷 基、芳基磺酰胺、面素取代的芳基磺酸盐或酯、低级烷基亚磺酰基、芳基 亚磺酰基、芳基-低级烷基亚磺酰基、低级烷基芳基亚磺酰基、低级烷基磺 酰基、芳基磺酰基、芳基-低级烷基磺酰基、低级芳基烷基低级烷基芳基磺 酰基、卤素-低级烷基巯基、卤素-低级烷基磺酰基、膦酰基(-P(-0)(OH)2)、 羟基-低级烷氧基磷酰基或二低级烷氧基磷酰基、(R9)NC(0)-NR1()R13、低 级烷基氩基甲酸酯或氣基甲酸酯或-NR8R"，其中Rs和R"可以是相同的 或不同的，且独立地为H或低级烷基，或者Rs和Ri4连同N原子形成包 含氮杂环原子的3至8元杂环，且可任选地包含一个或两个另外的选自氮、 氧和疏的杂环原子，其杂环可为未取代的或被以下基团取代低级烷基、 卤素、低级链烯基、低级炔基、羟基、低级烷lL&、硝基、M、低级烷 基、氨基、二低级烷基氨基、氰基、羧基、低级烷氧羰基、甲酰基、低级 烷酰基、氧代、氨基曱酰基、N-低级或N，N-二低级烷基氨基甲酰基、巯基、 或低级烷-克基，且
R9、 Rn)和R^独立地为氢、低级烷基、囟素取代的低级烷基、芳基、 芳基低级烷基、卣素取代的芳基、卣素取代的芳基低级烷基。式(I)范围内 的化合物及其制备的方法公开于US 60/835,000，在此引入本申请中作为参 考。优选的化合物选自以下及其药学上可接受的盐(S)-N-((S)-l-环己基 -2-KS)-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基
17絲-丙酰胺(化合物II); (S)-N-(S)-环己基-(乙基-((S)-l-5-(4-氟-苯甲酰基)-吡啶-3-基-丙基}氨基甲酰基)-甲基]-2-曱基氨基-丙酰胺(化合物III); (S)-N-[(S)-l-环己基-2-KS)-2—[5-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基絲-丙酰胺；和N-l-环己基-2-(2-(2-[(4-氟苯基)-甲基-絲]-吡咬-4-基)吡咯烷-l画基)画2-氧代誦乙基]-2-甲基猛画丙酰胺。
其他IAP抑制剂的实例包括2005年10月20日出版的WO 05/097791 中公开的化合物，其被引入本申请中作为参考。式(I)范围内优选的化合物 为N-[l-环己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3《吡啶-1-基-乙基卜2-甲基M-丙酰胺，下文中称为化合物II。
另外的IAP抑制剂包括公开于WO04/005284、 PCT/US2006/013984、 PCT/US2006/021850中的化合物，本申请引用其中的全部化合物作为参考。
本申请中使用的其他IAP抑制剂化合物包括公开于WO 06/06卯63 、 WO05/069888 、 US2006/0014700 、 WO04/007529 、 US2006/0025347 、 WO06/010118 、 WO05/069894 、 WO06/017295 、 WO04/007529 、 WO05/094818的化合物。
在任何引用上面给出的专利申请的情况下，关于化合物的主题整体引 入本申请作为参考。同样也包括其中公开的它们的药学上可接受的盐、相
应的消旋体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体，以及(如果存在) 以上公开的化合物相应的晶体修饰产物，例如，溶剂合物、水合物及多晶 型。在本发明的组合中用作活性剂的化合物可分别按照所引用文件中描述 的方法进行制备和施用。在本发明范围内的还有超过上述的2种单独活性 成分的组合，即，在本发明范围内的药物组合可包括三种或更多种活性成 分。
术语"治疗"(treatment)或"治疗"(therapy)(特别是酪氨酸蛋白激酶依 赖性疾病或障碍)是指所述疾病、特别是下述疾病的预防性或优选的治疗性 处理(包括但不限于緩和、治愈、症状-緩解、症状-减轻、激酶调控和/或激 酶-抑制)。
温血动物(或患者)优选为哺乳动物，特别是人类。在下文或上文中提及术语"用途，，(作为动词或名词)(涉及IAP抑制剂的 用途)处，这(如果在上下文中未指明为不同或提示为不同)分别包括任何一 种或多种本发明以下的实施方案(除非另有说明)在疾病(特别是由过量 TNF-a介导或加重的疾病或以组成型TNF-a信号传导为特征的疾病)治疗 中的用途，用于制备治疗由过量TNF-a介导或加重的疾病或以组成型 TNF-a信号传导为特征的疾病的药物组合物的用途，在由过量TNF-a介导 或加重的疾病或以组成型TNF-a信号传导为特征的疾病治疗中的一种或 多种IAP抑制剂的使用方法，包含用于由过量TNF-a介导或加重的疾病 或以组成型TNF-a信号传导为特征的所述疾病治疗的一种或多种IAP抑 制剂的药物制剂，及在由过量TNF-a介导或加重的疾病或以构成TNF-a 信号传导为特征的所述疾病治疗中的一种或多种IAP抑制剂，以适当和有 利的形式，除非另有陈述。特别地，将要治疗的疾病及因此对IAP抑制剂 "用途，，优选的疾病选自由过量TNF-a介导或加重的疾病或以组成型 TNF-a信号传导为特征的疾病。
优选的是增殖性障碍(特别是以组成型TNF-a信号传导为特征的)的治 疗(包括预防)的IAP抑制剂的用途，所述增殖性障碍选自肿瘤或癌症疾病， 特别优选对抗良性肺瘤或特别是恶性肿瘤或癌症疾病，更优选实体瘤，例 如脑、肾、肝、肾上腺、膀胱、乳房、胃(特别是胃部肿瘤)、卵巢、结肠、 直肠、前列腺、胰、肺(例如，小细胞或大细胞肺癌)、阴道、甲状腺、肉 瘤、胶质母细胞瘤、多发性骨髄瘤(MM)或胃肠癌，特别是结肠癌或结直肠 腺瘤、或头和颈部肿瘤，例如头和颈鳞癌，包括新生物，特别是上皮特征， 例如，乳腺癌的情况；表皮过度增殖(而非癌症)，特别是银屑病；前列腺 肥大；或白血病，特别是急性粒细胞白血病(AML)和慢性粒细胞白血病 (CML)。
所使用的IAP抑制剂化合物的精确剂量取决于数种因素，包括宿主、 所治疗的病症的属性与严重性、施用模式。IAP抑制剂化合物可通过任何 途径施用，包括口服、肠胃外，例如J^内、静脉、肌肉、皮下、肿瘤内、 或直肠、或肠内的任何途径。优选IAP抑制剂化合物口月Mfe用，优选每日剂量l-300mg/kg体重，或，对于大多数较大的灵长类动物，每日剂量 50-5000，优选地500-3000mg。优选的每日口服剂量为l-75mg/kg体重， 或对于大多数较大的灵长类动物，每日剂量10-2000mg，以单次剂量或分 割为多个剂量、诸如每日两次给药。
通常，初始以小剂量施用，并且剂量逐渐增加直至所确定的治疗的宿 主的最佳剂量。剂量上限是有副作用的剂量，可通过所治疗的宿主的试验 确定。
剂量方案必须针对患者的具体适应症、年龄、体重和总体身体条件、 和所需的响应逐步确定，但一般的剂量为从约10至约500mg/日，按需要 每日施用一次或多次。 一般地，初始治疗方案可由已知对干扰TNF-a活性 有效的本发明化合物用于其他TNF-a介导的疾病状态的治疗方案复制而 得。所治疗的个体将规则地检查T细胞数、和T4/T8比值和/或病毒血症的 测定诸如逆转转录酶或病毒蛋白的水平、和/或用于与诸如恶病质或肌肉退 行性变化相关问题的细胞因子-介导的疾病的逸艮。如果在一般治疗方案之 后起效不迅速，那么增加施用的细胞因子活性干扰活性剂的量，例如每周 百分之五十。
IAP抑制化合物可与一种或多种药物可接受的载体、和任选一种或多 种其他常规药物辅剂组合，并肠内施用，例如口服，以片剂、胶嚢、嚢形 片等的形式，或肠胃外，例如，^M内或静脉内，以无菌可注射溶液或混 悬液的形式。肠内和肠胃外组合物可由常规方法制备。
TNF-a与IAP抑制剂化合物的制备可方便地使用抗-TNF-a抗体进行 测定。例如，在4。C下板(Nunc Immunoplates， Roskilde，丹麦)用5ng/mL 的纯化兔抗-TNF-a抗体处理12至14小时。板然后在25'C下用包含 5mg/mLBSA的PBS/0.05。/。吐温阻断2小时。清洗后，使用lOO^L的未知 物以及对照，JU1在4。C下孵育12至14小时。清洗所逸板并用过氧化物 酶(辣根)和鼠抗-TNF-a单克隆抗体的结合物测定，用在磷酸盐-枸橼酸盐緩 冲液中包含0.012%过氧化氢的邻苯二胺形成颜色并在492nm读数。
以下实施例以说明的方式提供，且不是为了限制本发明的范围。
20实施例1
N國l誦环己基-2-(2-(2-(4-氟苯基)誦甲基-氨基-吡啶誦4-基)吡咯烷國l曙 基)-2-氧代-乙基-2-甲基^J^-丙酰胺，下文称之为化合物II，在如图1中所 示的许多细胞系中试验。所示的肿瘤细胞系的每个用luM的化合物II处理 18小时。使用Qiagen，sTurboCapturemRNA分离试剂盒收获mRNA。使 用BioRad iScript cDNA合成试剂盒合成cDNA。
对cDNA编码TNF-a特异的引物，然后被用于PCR扩增来自每一样 品的TNF cDNA， 4吏用Applied Biosystems TaqMan Universal PCR Master Mix。数据被归一化为B-肌动蛋白(Actin) mRNA并表示为TNF mRNA的 相对水平。
图1显示敏感细胞系(72小时IC5(XluM)表达较高基线水平的TNF mRNA,并通过提高TNF mRNA的表达响应于化合物II的处理。这些试验 所见暗示的是TNF水平可用于预测对Smac模拟化合物的敏感性，并且升 高TNF水平的评价可能具有用于监察治疗性响应策略的潜力。
图2显示化合物II和III如何以剂量依赖性方式诱导在SKOV-3细胞中 的TNFamRNA。 TNFa诱导要求蛋白体活性，因为其被MG132(PI)抑制。 TNFa诱导不要求半胱天冬酶活性(不被ZVAD阻断)但要求自分泌TNFa 信号传导，因为其,皮可溶性TNFa受体(STR)阻断。
描绘由化合物II的TNF诱导作用的图包括相对于未处理细胞TNF的 倍数增加相关的九个棒图。从左到右读起，第一个棒图表示未处理的细胞 (约0-1倍)。第二个棒图表示lOOOnM的化合物II(约UO-l30倍增加)。第 三个棒图表示lOOnM的化合物II(约50倍增加)。第四个棒图表示lOOOnM 化合物II+PI(约25-30倍增加)。第五个棒图表示lOOnM的化合物II+PI(约 15-20倍增加)。第六个棒图表示lOOOnM的化合物II+ZVAD(约125-130倍 增加)。第七个棒图表示100nM的化合物II+ZVAD(约95-100倍增加)。第 八个棒图表示lOOOnM的化合物II+sTNFR(约0-5倍增加)。第九个棒图表 示100nM的化合物II+sTNFR(约0-1倍增加)。描绘通过化合物III的TNF诱导作用的图包括与相对于未处理细胞的 TNF倍数增加相关的九个棒图。从左到右读起，第一个棒图表示未处理的 细胞(约0-1倍)。第二个棒图表示1000nM的化合物III(约105-115倍增加)。 第三个棒图表示100nM的化合物III(约85-95倍增加)。第四个棒图表示 1000nM化合物III+PI(约30-40倍增加)。第五个棒图表示100nM的化合物 HI+PI(约15-20倍增加)。第六个棒图表示1000nM的化合物III+ZVAD(约 75-80倍增加)。第七个棒图表示100nM的化合物III+ZVAD(约85-95倍增 加)。第八个棒图表示1000nM的化合物III+sTNFR(约0-1倍增加)。第九 个棒图表示100nM的化合物III+sTNFR(约0-31倍增加)。
对本领域的普通技术人员来说，将发生本文所述的变体、改动、及其 他实施，而不偏离本发明教导的精神与基本特性。相应地本发明的范围， 不受前面阐释性说明的限制，而受以下权利要求限制，并且在权利要求的 等效性的含义和范围内能带来的全部变化意欲被包含在权利要求书中。
权利要求
1.预测患者将对IAP抑制性化合物有响应的方法，包括a)给患者施用IAP抑制剂化合物，和b)测定TNF-α和/或IL-8水平。
2. 根据权利要求l的方法，其包括额外步骤 D)如果相关系数低于…-,确定所述的患者为无响应患者。
3. 权利要求1的方法，其中所述的IAP抑制性化合物具有式I的结构:<formula>formula see original document page 2</formula>或其药学可接受的盐，其中R为H、 C广d烷基、CVC4链烯基、QrC4炔基或C3-do环烷基，其 中R,可为未取代或取代的；R2为H、 d國d烷基、QrC4链烯基、C2画C4炔基、<:3國<:10环烷基，其中R2可为未取代或取代的；R3为H、 CF3、 C2F5、 d-d烷基、C2画d链烯基、C2-C4炔基、CH2-Z或R2和R3与它们连接的氮原子合在一起形成杂环，其中烷基、链烯基、炔基或het环可以是未取代或取代的；Z是H、 OH、 F、 Cl、 CH3、 CH2C1、 CH2F或CH2OH;Rt为C。-do烷基、C3-do环烷基，其中Co-do烷基、或环烷基基团为 未取代或取代的；A为het，其可以是取代或未取代的；D为d-C7亚烷基、C2-C9亚链烯基、C(O)、 O、 NR7、 S(O)r、 C(O)-C广do 烷基、O國C广do烷基、S(O)r-C广do烷基、C(O)C0-C10芳基烷基OC0-C10 芳基烷基、或S(0)rCo-C1()芳基烷基，其中烷基和芳基基团可为未取代或取代的；r为0、 1或2;A,为取代的芳基或未取代或取代的het,其芳基和het上的取代基为卣 素、低级烷氧基、NRSR6、 CN、 N02或SRs;每个Q独立地为H、 d-do烷基、d-do烷氧基、芳基d-do烷氧基、 OH、 O画d-do烷基、(CH2)0-6-C3-C7环烷基、芳基、芳基C广do烷基、 O國(CH2)06國芳基、(CH2)l6-het、 het、 0-(CH2)16het、画ORu、 C(0)Ru、 -C(0)N(R )(R12)、 N(R )(R12)、 SRn、 S(0)R 、 S(0)2R 、 S(0)2N(Rn)(R12) 或NR -S(0)2-(R12),其中烷基、环烷基和芳基为未取代或取代的；n为0、 1、 2或3、 4、 5、 6或7;het为包含l-4个选自N、 0和S的杂环原子的5-7元单环杂环，或包 含一个含l、 2或3个选自N、 O和S的杂环原子的5-7元单环杂环的8-12 元稠合环体系，其中het是未取代的或取代的；R"和Ri2独立地为H、 d画do烷基、(CH2)0—6-C3-C10环烷基、 (CH2)o—6画(CH)(m(芳基)l2、 C(O)画d國do烷基、-CXOXCHOwCrC 环烷基、 画(:(0)-0-(<:112)。.6-芳基、-C(0)-(CH2V6-0誦药基、C(0)-NH-(CH2)。-6画芳基、 C(0)-(CH2)o-6-芳基、C(OHCH2)whet 、 -C(S)画C广do烷基、-c^shch^kCVC 环烷基、-(:(8)-0-(<:112)0_6誦芳基、-c(s)-(CH2)o-6-o-芴基、C(S)-NH-(CH2)。-6-芳基、-<:(8)-( 12)()-6-芳基或C(S)-(CH2)l6-het 、 C(O)Ru、 C(0)NR函2、 C(O)ORu、 S(0)nRu、 S(0)mNR"R，2， m=l或2、 C(S)R 、 C(S)NRuR12、 C(S)ORn，其中烷基、环烷基和芳基为未取代或 取代的；或Rn和Ru是促进分子跨细胞膜转运的取代基，或者R"和Ru 连同氮原子形成het;其中Rn和Ru的烷基取代基可以为未取代的，或被一个或多个选自C广Cu) 烷基、卤素、OH、 0-d-C6烷基、-S-d-C6烷基、CF3或NRuRu的取代 基取代；Rn和Ri2的取代的环烷基取代基被一个或多个选自C2-do亚烷基、d-C6 烷基、卣素、OH、 0-d-C6烷基、S-C广C6烷基、CF3、或NRuRu的取代基取代；且Rn和Ru的取代的het或取代的芳基被一个或多个选自g素、羟基、d-C4 烷基、d-C4烷氧基、硝基、CN、 0-C(0)-C广C4烷基和C(0)-0-C广C4烷 基的取代基取代；R5、 R6和R7独立地为氢、低级烷基、芳基、芳基低级烷基、环烷基、 或环烷基低级烷基；且其中R" R2、 R3、 R4、 Q和A和A基团上的取代基独立地为卤素、羟基、 低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷酰基、低级烷氧基、芳基、芳 基低级烷基、氨基、M低级烷基、二低级烷基氨基、低级烷酰基、M 低级烷氧基、硝基、氰基、氰基低级烷基、羧基、低级烷氧g、低级烷 酰基、芳酰基、低级芳基烷酰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二低级烷基 氨基曱酰基、低级烷基氨基甲酸酯、脒基、胍基、脲基、巯基、磺基、低 级烷硫基、磺基氨基、磺酰胺、苯并磺酰胺、磺酸盐或酯、硫烷基低级烷 基、芳基磺酰胺、囟素取代的芳基磺酸盐或酯、低级烷基亚磺酰基、芳基 亚磺酰基、芳基-低级烷基亚磺酰基、低级烷基芳基亚磺酰基、低级烷基磺 酰基、芳基磺酰基、芳基-低级烷基磺酰基、低级芳基烷基低级烷基芳基磺 酰基、卤素-低级烷基巯基、卤素-低级烷基磺酰基、膦酰基(-P^O)(OH)2)、 羟基-低级烷氧基磷酰基或二低级烷氧基磷酰基、(R9)NC(0)-NR1GR13、低 级烷基氨基甲酸酯或氨基曱酸酯或-NR8R"，其中Rg和R"可以是相同的 或不同的，且独立地为H或低级烷基，或者Rs和R"连同N原子形成包 含氮杂环原子的3至8元杂环，且可任选地包含一个或两个另外的选自氮、 氧和硫的杂环原子，其杂环可为未取代的或被以下基团取代低级烷基、 卣素、低级链烯基、低级炔基、羟基、低级烷fL&、硝基、M、低级烷 基、氨基、二低级烷基氨基、氰基、羧基、低级烷氧羰基、甲酰基、低级 烷酰基、氧代、氨基甲酰基、N-低级或N，N-二低级烷基氨基甲酰基、巯基、 或低级烷硫基，且R9、 Rw和Ru独立地为氢、低级烷基、卣素取代的低级烷基、芳基、 芳基低级烷基、囟素取代的芳基、卣素取代的芳基低级烷基。
4. 确定患有以组成型TNF-a信号传导为特征的疾病的个体对用IAP 抑制性化合物治疗的响应性的方法，包括a) 给患者施用IAP抑制剂化合物，和b) 测定TNF-a或IL-8水平。
5. 治疗以组成型TNF-a信号传导为特征的疾病的方法，包括a) 施用IAP抑制剂化合物，和b) 测定TNF-a水平。
6. 权利要求4或5的方法，其中所述的IAP抑制性化合物具有式I的 结构或其药学上可接受的盐，其中R为H、 d-Ct烷基、C2-d链烯基、C2-C4炔基或C3-do环烷基，其中Ri可为未取代或取代的；R2为H、 C广C4烷基、QrC4链烯基、QrC4炔基、<:3-(:10环烷基，其 中R2可为未取代或取代的；R3为h、 cf3、 c2fs、 c广C4坑基、C2-C4链蹄基、(:2画<:4块基、ch2-z或R2和R3与它们连接的氮原子合在一起形成杂环，其中烷基、链烯基、炔基或het环可以是未取代或取代的；Z是H、 OH、 F、 Cl、 CH3、 CH2c1、 CH2F或CH2OH;R4为C()-do烷基、C3-do环烷基，其中C()-do烷基、或环烷基基团为未取代或取代的；A为het，其可以是取代或未取代的；D为C，-C7亚烷基、C2-C9亚链烯基、C(O)、 O、 NR7、 S(O)r、 C(O)-C广Ck) 烷基、O-C广do烷基、S(O)r國C广Cn)烷基、C(O)C0-C10芳基烷基OC0-C10芳基烷基、或S(0)rCo-C1()芳基烷基，其中烷基和芳基基团可为未取代或 取代的；r为0、 1或2;A,为取代的芳基或未取代或取代的het，其芳基和het上的取代基为卤 素、低级烷氧基、NR5R6、 CN、 N02或SRs;每个Q独立地为H、 C广do烷基、d-do烷氧基、芳基C广do烷氧基、 OH、 O画C，画do烷基、(CH2)0-6-C3-C7环烷基、芳基、芳基d-do烷基、 0画(CH2)o-6國芳基、(CH2)L6曙het、 het、 0-(CH2)^het 、 -ORu、 C(0)R 、 画C(O,n)(Ru)、 N(R )(R12)、 SR 、 S(O)R"、 S(0)2Ru、 S(0)2N(Rn)(R12) 或NRn-S(0)2-(R12)，其中烷基、环烷基和芳基为未取代或取代的；n为0、 1、 2或3、 4、 5、 6或7;het为包含l-4个选自N、 0和S的杂环原子的5-7元单环杂环，或包 含一个含l、 2或3个选自N、 0和S的杂环原子的5-7元单环杂环的8-12 元稠合环体系，其中het是未取代的或取代的；R"和Ru独立地为H、 烷基、(CH2)。-6-C3-C1()环烷基、(CH2)o-6画(CH)(M(芳基)12、 C(O)-C广do烷基、-C(0)-(CH2)L6-C3-C7环烷基、-C(0)-0陽(CH2)o扁6曙芳基、-C(0)-(CH2V6國0画芴基、C(0)國NH曙(CH2)o—6國芳基、 C(0)-(CH2)。_6-芳基、C(0)-(CH2)L6-het 、 -C(S)-C广do烷基、 -C(S)-(CH2)L6-C3腸C7环烷基、-C(S)-0-(CH2V6-芳基、-C(S)-(CH2)0—6誦0画芴 基、C(S)-NH-(CH2)。—6-芳基、-<:(8)-(<:112)()_6-芳基或C(S)-(CH2)w-het、 C(0)Ru、 C(0)NR R12、 C(O)ORn、 S(0)nRu、 S(0)mNRuR12， m=l或2、 C(S)Rn、 C(S)NRuR12 、 C(S)ORn，其中烷基、环烷基和芳基为未取代或 取代的；或Ru和Ru是促进分子跨细胞膜转运的取代基，或者Rn和Ru 连同氮原子形成het;其中Rn和Ru的烷基取代基可以为未取代的，或被一个或多个选自C广do 烷基、卤素、OH、 0-CVC6烷基、S-C广C6烷基、CF3或NRuR,2的取代基 取代；Ru和Ru的取代的环烷基取代基被一个或多个选自Crdo亚烷基、d-C6烷基、卤素、OH、 0-C广C6烷基、S-C广C6烷基、CF3、或NRnRu的取代 基取代；且Rii和Ri2的取代的het或取代的芳基被一个或多个选自卤素、羟基、CrC4 烷基、d-C4烷H&、硝基、CN、 O画C(O)-d誦Cj烷基和C(0)國0-C广C4烷 基的取代基取代；R5、 R6和R/独立地为氢、低级烷基、芳基、芳基低级烷基、环烷基、 或环烷基低级烷基；且其中Rp R2、 R3、 R4、 Q和A和A，基团上的取代基独立地为卤素、羟基、 低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷酰基、低级烷氧基、芳基、芳 基低级烷基、氨基、氨基低级烷基、二低级烷基氨基、低级烷酰基、M 低级烷氧基、硝基、氰基、H^低级烷基、羧基、低级烷氧羰基、低级烷 酰基、芳酰基、低级芳基烷酰基、氨基曱酰基、N-单-或N，N-二低级烷基 氨基曱酰基、低级烷基氨基甲酸酯、脒基、胍基、脲基、巯基、磺基、低 级烷硫基、磺基氨基、磺酰胺、苯并磺酰胺、磺酸盐或酯、硫烷基低级烷 基、芳基磺酰胺、卣素取代的芳基磺酸盐或酯、低级烷基亚磺酰基、芳基 亚磺酰基、芳基-低级烷基亚磺酰基、低级烷基芳基亚磺酰基、低级烷基磺 酰基、芳基磺酰基、芳基-低级烷基磺酰基、低级芳基烷基低级烷基芳基磺 酰基、卤素-低级烷基巯基、卤素-低级烷基磺酰基、膦酰基(-PeO)(OH)2)、 羟基-低级烷氧基磷酰基或二低级烷氧基磷酰基、(R9)NC(0)-NR1GR13、低 级烷基氮基甲酸酯或氨基曱酸酯或-NR8R"，其中Rs和R"可以是相同的 或不同的，且独立地为H或低级烷基，或者Rs和Rw连同N原子形成包 含氮杂环原子的3至8元杂环，且可任选地包含一个或两个另外的选自氮、 氧和硫的杂环原子，其杂环可为未取代的或被以下基团取代低级烷基、 囟素、低级链烯基、低级炔基、羟基、低级烷lt^、硝基、^、低级烷 基、氨基、二低级烷基氨基、氰基、羧基、低级烷氧羰基、甲酰基、低级 烷酰基、氧代、M曱酰基、N-低级或N，N-二低级烷基氨基甲酰基、巯基、 或低级烷硫基，且R9、 R，。和R^独立地为氢、低级烷基、面素取代的低级烷基、芳基、芳基低级烷基、卣素取代的芳基、囟素取代的芳基低级烷基。
7. 根据权利要求1、 4或5的方法，其中所述的IAP抑制剂化合物选 自N-l-环己基-2-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基-吡咯烷-1-基}-2-氧代画乙 基)-2-甲基氨基-丙酰胺；N-[环己基-(乙基-{1-5-(4-氟-苯甲酰基)-吡啶-3-基-丙基}氨基甲酰基)-曱基-2-甲基氨基-丙酰胺；^(1-环己基-2-{2-[5-(4-氟-苯氧基)-吡咬-3-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；和 ]\-[1-环己基-2-(2-{2-[(4-氟苯基)-甲基-氨基-吡啶-4-基}吡咯烷-1-基)-2-氧 代画乙基-2-曱基tt画丙酰胺及其药学上可接受的盐。
8. IAP抑制剂化合物在以组成型TNF-ot信号传导为特征的增殖性疾 病的治疗中的用途。
9. 式I化合物或其N氧化物或药学可接受的盐在以组成型TNF-oc信 号传导为特征的疾病的治疗中的用途，其中所述的式I化合物具有下列的 结构<formula>formula see original document page 8</formula>或其药学上可接受的盐，其中R，为H、 d-C4烷基、C2-Q链烯基、C2-Cj炔基或C3-do环烷基，其 中R，可为未取代或取代的；R2为H、 C广C4烷基、C2-Ct链烯基、C2-Cj炔基、C3-do环烷基，其中R2可为未取代或取代的；R3为H、 CF3、 C2F5、 C广C4烷基、C2-d链烯基、C2画d炔基、CH2-Z或R2和R3与它们连接的氮原子合在一起形成杂环，其中烷基、链烯基、炔基或het环可以是未取代或取代的；Z是H、 OH、 F、 Cl、 CH3、 CH2C1、 CH2F或CH2OH;R4为Co-do烷基、C3-do环烷基，其中Co-do烷基、或环烷基基团为 未取代或取代的；A为het，其可以是取代或未取代的；D为d-C7亚烷基、C2-C9亚链烯基、C(O)、 O、 NR7、 S(O)r、 C(O)-C广d。 烷基、O誦d-do烷基、S(O)r-C广do烷基、C(O)Q-C10芳基烷基OC0-C10 芳基烷基、或S(O)rCo-do芳基烷基，其中烷基和芳基基团可为未取代或 取代的；r为0、 l或2;A,为取代的芳基或未取代或取代的het，其芳基和het上的取代基为卤 素、低级烷ltj-、 NR5R6、 CN、 N02或SRs;每个Q独立地为H、 d-do烷基、C广do烷氧基、芳基C广d。烷氧基、 OH、 O-C广do烷基、(CH2)0_6-C3-C7环烷基、芳基、芳基C广do烷基、 0-(CH2)o—6画芳基、(CH2),—6-het、 he" CKCH^het 、 -ORn 、 C(O)R"、 -C(0)N(R )(R12)、 N(R )(R12)、 SR"、 S(O)R"、 S(0)2R 、 S(0)2N(Ru)(R12) 或NR -S(0)2-(R12)，其中烷基、环烷基和芳基为未取代或取代的；n为0、 1、 2或3、 4、 5、 6或7;het为包含l-4个选自N、 0和S的杂环原子的5-7元单环杂环，或包 含一个含l、 2或3个选自N、 0和S的杂环原子的5-7元单环杂环的8-12 元稠合环体系，其中het是未取代的或取代的；Ru和R12独立地为H、 CrC1()烷基、(CH2)o_6-C3-C1()环烷基、 (CH2)。-6画(CH)(m(芳基)l2、 C(O)画d-do烷基、-CXOHCH^w-CVC^环烷基、 画C(0)-0-(CH2V6画芳基、-C(OHCH2)o.6画0國芴基、C(0)-NH-(CH2)o—6-芳基、 C(0)-(CH2)o.6-芳基、C(0)-(CH2)w-het 、 -C(S)-C广Cio烷基、-c(s)-(ch2)l6-C3-C7环烷基、-(:(8)-0-((:112)0.6-芳基、-(:(8)-((:112)0.6-0-芴基、C(S)-NH-(CH2)。—6画芳基、-<:(8)-(012)。_6-芳基或C(S)-(CH2),-6-het 、 C(O)Rn、 C(0)NR R12、 C(O)ORu、 S(O)JR"、 S(0)mNR函2， 01=1或2、 C(S)Rn、 C(S)NR R12 、 C(S)ORu，其中烷基、环烷基和芳基为未取代或 取代的；或Ru和Rn是促进分子跨细胞膜转运的取代基，或者R"和Ri2 连同氮原子形成het;其中Ru和Ru的烷基取代基可以为未取代的，或被一个或多个选自C广do烷基、卤素、OH、 0-d國C6烷基、S-C广C6烷基、CF3或NR R12的取代基取代；R"和Ri2的取代的环垸基取代基被一个或多个选自CVdo亚烷基、d-Ce 烷基、卣素、OH、 0-C广C6烷基、S-C广C6烷基、CF3、或NRnRu的取代 基取代；且Rn和R，2的取代的het或取代的芳基被一个或多个选自卤素、羟基、d-C4 烷基、d-Ct烷氧基、硝基、CN、 0-C(0)-d-C4烷基和C(0)-0-d-C4烷 基的取代基取代；R5、 R6和R7独立地为氢、低级烷基、芳基、芳基低级烷基、环烷基、 或环烷基低级烷基；且其中Rp R2、 R3、 R4、 Q和A和Ai基团上的取代基独立地为卤素、羟基、 低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷酰基、低级烷氧基、芳基、芳 基低级烷基、氨基、M低级烷基、二低级烷基氨基、低级烷酰基、 低级烷氧基、硝基、氰基、氰基低级烷基、羧基、低级烷氧羰基、低级烷 酰基、芳酰基、低级芳基烷酰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二低级烷基 氨基曱酰基、低级烷基氨基曱酸酯、脒基、胍基、脲基、巯基、磺基、低 级烷硫基、磺基氨基、磺酰胺、苯并磺酰胺、磺酸盐或酯、硫烷基低级烷 基、芳基磺酰胺、卣素取代的芳基磺酸盐或酯、低级烷基亚磺酰基、芳基 亚磺酰基、芳基-低级垸基亚磺酰基、低级烷基芳基亚磺酰基、低级烷基磺 酰基、芳基磺酰基、芳基-低级烷基磺酰基、低级芳基烷基低级烷基芳基磺 酰基、卤素-低级烷基巯基、卤素-低级烷基磺酰基、膦酰基(-PeO)(OH)2)、 羟基-低级烷氧基磷酰基或二低级烷氧基磷酰基、(R9)NC(0)-NR1QR13、低 级烷基氨基甲酸酯或氨基甲酸酯或-NRsR"，其中Rs和R"可以是相同的 或不同的，且独立地为H或低级烷基，或者Rs和Rm連同N原子形成包 含氮杂环原子的3至8元杂环，且可任选地包含一个或两个另外的选自氮、 氧和硫的杂环原子，其杂环可为未取代的或被以下基团取代低级烷基、 卣素、低级链烯基、低级炔基、羟基、低级烷氧基、硝基、M、低级烷 基、氨基、二低级烷基氨基、氰基、羧基、低级烷氧羰基、曱酰基、低级烷酰基、氧代、氨基甲酰基、N-低级或N，N-二低级烷基氨基甲酰基、巯基、 或低级烷硫基，且R9、 RK)和R^独立地为氢、低级烷基、卣素取代的低级烷基、芳基、 芳基低级烷基、卣素取代的芳基、卣素取代的芳基低级烷基。
10. 根据权利要求9的式I化合物或其药学上可接受的盐用于制备治 疗以组成型TNF-ot信号传导为特征的药物组合物的用途。
11. 以组成型TNF-a信号传导为特征的疾病的治疗方法，包括给需要 这类治疗的温血动物、特别是人类施用药物有效量的根据权利要求9的式 I化合物或其药学上可接受的盐。
12. 根据权利要求9的用途，其中所述的式I化合物选自N-l-环己基 -2-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基1-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-曱基氨 基-丙酰胺；N-[环己基-(乙基-{1-[5-(4-氟-苯甲酰基)-吡咬-3-基-丙基}氨基曱 酰基)-曱基-2-甲基氨基-丙酰胺；N-(l-环己基-2-{2-5-(4-氟-苯氧基)-吡啶 -3-基-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-曱基氨基-丙酰胺；和N-[l-环己基 -2画(2-{2-[(4-氟苯基)-甲基-氨基卜吡啶-4-基}吡咯烷-1-基)-2-氧代國乙基-2-曱 基M-丙酰胺及其药学上可接受的盐。
13. 根据权利要求10的用途，其中所述的式I化合物选自N-(l-环己 基_2-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基 狄-丙酰胺；N-[环己基-(乙基-U國5國(4-氟-苯曱酰基)誦吡咬-3-基画丙基)絲 甲酰基)-曱基卜2-甲基M-丙酰胺；N-(l-环己基-2-{2-[5-(4-氟-苯|^)-吡啶 -3-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；和N-[l-环己基 -2-(2-{2-[(4-氟苯基)-甲基-氨基-吡咬-4-基}吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基-2-甲 基M-丙酰胺及其药学上可接受的盐。
14. 根据权利要求11的方法，其中所述的式I化合物选自N-(l-环己 基-2-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基 M-丙酰胺；N-[环己基-(乙基-U-5-(4-氟-苯曱酰基)-吡咬-3-基-丙基》^^ 甲酰基)-甲基]-2-甲基JL^-丙酰胺；N-(l-环己基-2-口-[5-(4-氟-苯氧基)-吡啶 -3-基-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；和N-[l-环己基 -2-(2-{2-[(4-氟苯基)-甲基-氨基]-吡啶-4-基}吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基-2-甲基M-丙酰胺及其药学上可接受的盐。
15. 根据权利要求9的用途，其中所述的疾病为增殖性疾病。
16. 根据权利要求9的用途，其中所述的疾病选自癌症，诸如实体瘤 和来自血液的胂瘤；心脏病、诸如充血性心力衰竭；和病毒、遗传、炎性、 过敏、和自身免疫性疾病。
全文摘要
预测患者将对IAP抑制性化合物有响应的方法，包括a)给患者施用IAP抑制剂化合物，和b)测定TNF-α和/或IL-8水平。
文档编号G01N33/574GK101529254SQ200780038451
公开日2009年9月9日 申请日期2007年10月17日 优先权日2006年10月19日
发明者C·S·斯特劳布, D·A·波特, L·A·该赛, L·扎维, M·A·拉博, V·尤格恩科, 珧 姚 申请人:诺瓦提斯公司