安沙霉素(ansamycin)调配物及其使用方法

专利名称：：安沙霉素(ansamycin)调配物及其使用方法
技术领域：
：本文尤其提供固体形式的格尔德霉素类似物、包含格尔德霉素类似物和结晶抑制剂的医药组合物、及制造和使用所述组合物的方法。在一些实施例中，提供治疗癌症和/或过度增殖性病症的方法、和抑制热激蛋白卯("Hsp90")的方法。
背景技术：
：Hsp90是高丰度蛋白质，其在细胞生存中起作用且展示双重蛋白伴侣功能(细胞生物学期刊C/Ce//5/o/.)，(2001)154:267-273;生物化学科学趋势(7)^"c&历oc^m.Sc/.)(1999)24:136-141)。其通过在许多蛋白质于多种环境应激(例如热激)下改变天然构象后与所述蛋白质相互作用、确保充分蛋白质折叠并防止非特异性聚集而在细胞应激反应中起作用(药理学综述(泡画co/og/ca/iev.)，(1998)50:493-513)。最近结果表明，Hsp90也可在缓解突变效应中起作用，推测此是通过改正突变蛋白的不合适折叠而达成(自然(iVa&re),(1998)396:336-342)。在正常生理学条件下，Hsp90也具有调控作用且负责多种特异性客户蛋白(clientprotein)的构象稳定性和成熟(参见生物疗法专家评论CEx/7eW.編7Tzer.)，(2002)2(1):3-24)。当前在多种生物学背景下探究Hsp卯拮抗剂，其中可通过抑制Hsp90活性的一或多个方面来获得对于病况或病症的治疗效应。格尔德霉素是含有安沙霉素家族天然产物的大环内酰胺，其是苯醌成员。格尔德霉素杀死肿瘤细胞的纳摩尔效能和表观选择性、以及其在哺乳动物细胞中的主要靶标是Hsp卯的发现已激起研发其作为抗癌药物的兴趣。然而，其溶解性极低且投与格尔德霉素会伴随肝脏毒性，导致研发可批准用于治疗应用的药剂较为困难。具体来说，格尔德霉素具有较差水溶性，此使其难于以治疗有效剂量递送。近来，注意力集中在格尔德霉素的17-氨基衍生物("格尔德霉素类似物")上，尤其为17-AAG，其展示降低的肝脏毒性，同时保持Hsp卯结合。参见美国专利第4,261,989号；第5,387,584号；及第5,932,566号。与格尔德霉素一样，所述17-氨基衍生物也具有有限的水溶性。因此，研发格尔德霉素类似物(例如17-AG和17-AAG)、和其固体形式的其它医药组合物的需要仍未得到满足。
发明内容在一个实施例中，本文提供可用作Hsp90拮抗剂的固体形式格尔德霉素类似物。本文也尤其提供包含格尔德霉素类似物的医药组合物、制造具有增强的生物利用度的所述组合物的方法、使用格尔德霉素类似物来治疗癌症和/或过度增殖性病症的方法、和抑制Hsp90的方法。本文已发现，格尔德霉素类似物和结晶抑制剂的混合物可显著改良格尔德霉素类似物的生物利用度。可达成此改良的调配物实例包括(但不限于)所述组份的固体分散物、固体分子分散物、和物理掺合物。在一些实施例中，格尔德霉素类似物是以非晶型状态、微晶状态、纳米晶状态、或其任何组合状态存在。在某些实施例中，本文提供含有格尔德霉素类似物与至少一种结晶抑制剂的固体分散物的医药组合物，其中格尔德霉素类似物基本上以非晶型存在。在其它实施例中，提供制备非晶型格尔德霉素类似物的方法。本文所提供的一种制造非晶型格尔德霉素类似物的固体分子分散物的方法涉及溶剂喷雾干燥。可用于制备非晶型格尔德霉素类似物的固体分子分散物的其它技术包括(但不限于)(1)研磨；(2)挤出；(3)熔融过程，包括高熔融-凝结过程和熔融-凝结过程；(4)溶剂改良的融合；(5)溶剂过程，包括喷雾涂布、冻干、溶剂蒸发(例如，旋转蒸发)和喷雾干燥；和(6)非溶剂沉淀。在另一实施例中，提供非晶型格尔德霉素类似物，其以纯净相形式、以均质分配于结晶抑制剂中的格尔德霉素类似物的分子分散物形式、或介于所述状态之间的所述状态的任何组合形式存在于固体非晶型分散物中。在一些实施例中，分散物基本上均质，由此非晶型格尔德霉素类似物均匀分散于分散物或调配物中。在再一实施例中，提供以多种固体形式存在的格尔德霉素类似物。在某些实施例中，17-AG以一种以上多晶型存在。所提供的17-AG组合物包括以下形式纯净多晶型状态或与任何其它材料(包括例如17-AG的另一多晶型)的混合物。图1绘示非晶型17-AG的XRPD图谱。图2绘示17-AG的形式I的XRPD图谱。图3绘示17-AG的形式I的DSC图谱。图4绘示17-AG的形式I的&NMR谱。图5绘示17-AG的形式II的XRPD图谱。图6绘示17-AG的形式III的XRPD图谱。图7绘示17-AG的EtOAc溶剂合物的XRPD图谱。图8绘示17-AG的EtOAc溶剂合物的DSC图谱。图9绘示17-AG的EtOAc溶剂合物的'HNMR谱，其展示17-AG与乙酸乙酯的比率。图10a绘示17-AG浓度水平(ng/ml)随时间(小时)而变化的图形，表明与结晶17-AG相比在雄性比格犬中投与非晶型17-AG具有较高相对生物利用度(i)在PVP固体分散物调配物中含有17-AG(12%载量)的未涂布HPMC的胶囊(第1时段)；(ii)含有结晶17-AG的未涂布HPMC的胶囊(第3时段)；和(iii)在PVP固体分散物调配物中含有17-AG(12%载量)的涂布HPMC的胶囊(第4时段)。图10b绘示图lOa的PK参数的汇总表。图lla绘示17-AG浓度水平(ng/ml)随时间(小时)而变化的图形，表明与结晶17-AG相比在雌性比格犬中投与非晶型17-AG具有较高相对生物利用度(i)在PVP固体分散物调配物中含有17-AG(12%载量)的未涂布HPMC的胶囊(第1时段)；(ii)含有结晶17-AG的未涂布HPMC的胶囊(第3时段)；和(iii)在PVP固体分散物调配物中含有17-AG(12%载量)的涂布HPMC的胶囊(第4时段)。图llb绘示图lla的PK参数的汇总表。图12绘示存于利用自t-BuOH/水(3:l)冻干制得的PVPK-30固体分散物调配物中的17-AG(12%载量)的DSC扫描。图13绘示的图显示多种17-AG/聚合物分散物的活体外溶解研究的结果，其绘制为mg/ml随时间(分钟)而变化的图形。13图14绘示17-AG浓度水平(ng/ml)随时间(小时)而变化的图形，其展示使用通过两种不同方法制得的固体分散物调配物在雌性比格犬中的相对生物利用度，其绘制为ng/ml随时间(小时)而变化的图形(图14a)在通过旋转蒸发制得的PVP固体非晶型分散物调配物中含有17-AG(20%载量)的未涂布HPMC的胶囊；和(图14b)在通过喷雾干燥制得的PVP固体非晶型分散物调配物中含有17-AG(20%载量)的未涂布HPMC的胶囊。图14c绘示图14a和图14b中数据的汇总表。图15绘示利用旋转蒸发自PVP产生的一系列安沙霉素类似物的非晶型分散物在SIF中的活体外溶解研究，其绘制为mg/ml随时间(分钟)而变化的图形。图16绘示通过旋转蒸发制得的17-AG加上PVP(20%，于K-30中)非晶型分散物的XRPD图谱。图17绘示掺杂0.1%结晶形式I的17-AG加上PVP非晶型分散物的XRPD图谱。图18绘示掺杂1%结晶形式I的17-AG加上PVP非晶型分散物的XRPD图谱。图19绘示掺杂5%结晶形式I的17-AG加上PVP非晶型分散物的XRPD图谱。图20绘示掺杂10%结晶形式I的17-AG加上PVP非晶型分散物的XRPD图谱。图21绘示的图显示含有不同量形式I17-AG(0%、1%和10%)的17-AG/PVP分散物的活体外溶解研究结果，其绘制为mg/ml随时间(分钟)而变化的图形，其展示不同量的形式I对过饱和溶液稳定性的影响。图22绘示的图显示含有不同量形式II17-AG(0%、1%和10%)的17-AG/PVP分散物的活体外溶解研究结果，其绘制为mg/ml随时间(分钟)而变化的图形，其展示不同量的形式II对过饱和溶液稳定性的影响。图23绘示的图显示含有不同量形式m17-AG(0%、1%和10%)的17-AG/PVP分散物的活体外溶解研究结果，其绘制为mg/ml随时间(分钟)而变化的图形，其展示不同量的形式III对过饱和溶液稳定性的影响。图24绘示的图显示来自不同片剂和胶囊的17-AG的溶解分布(平均值，在SIF中活体外溶解)，其表明使用不同组成的片剂可得到不同溶解/释放分布。图25:左边绘示在含有0%、0.5%、1.5%和5%PVP的多种SIF溶液中使用0.5mg/ml17-AG的活体外溶解研究的三维条形图(50mg/ml存于DMSO中的17-AG以1:100稀释到SIF中)；且右边绘示在含有0%、0.5%、1.5%禾口5%PVP的多种SIF溶液中使用1.0mg/ml17-AG的活体外溶解性研究的三维条形图(100mg/ml存于DMSO中的17-AG以1:100稀释到SIF中)；其一致表明不同量的PVP均可达成17-AG的过饱和水平并通过阻止17-AG成核/沉淀来稳定过饱和溶液。图26绘示的三维条形图展示SIF中含有不同量的PVP会改变17-AG在SIF中的过饱和程度，g卩，较大量PVP导致较高的17-AG过饱和水平。图27绘示17-AG在含有不同量PVPK-30(0%、0.5%、1%、2.5%和5%)的SIF中的平衡溶解度图，其绘制为mg/ml随时间而变化的图形，表明添加PVP会增加17-AG在人工肠液(SIF)中的平衡溶解度。图28a绘示的图展示不同17-AG载量(12%、20%和30。/。载量(w/w)，于PVPK-30中)对17-AG在雌性比格犬中的血浆水平浓度的影响，其绘制为ng/ml随时间(分钟)而变化的图形。图28b是图28a中数据的汇总表。图29a绘示的图展示不同17-AG载量(12%、20%和30。/。载量(w/w)，于PVPK-30中)对17-AG在雄性比格犬中的血桨水平浓度的影响，其绘制为ng/ml随时间(分钟)而变化的图形。图29b绘示图29a中数据的汇总表。图30a绘示在投与含有17-AG的EtOAc溶剂合物和乳糖的物理掺合物的未涂布HPMC的胶囊(不存在结晶抑制剂)后17-AG的犬血浆水平浓度图，其绘制为ng/ml随时间(小时)而变化的图形。图30b绘示在投与含有17-AG的EtOAc溶剂合物和结晶抑制剂(PVP)的物理掺合物的未涂布HPMC的胶囊后17-AG的犬血浆水平浓度图，其绘制为ng/ml随时间(小时)而变化的图形，其表明添加结晶抑制剂可使血浆水平浓度增加。图30c绘示图30a和图30b的PK参数的汇总表。图31a绘示在投与含有非晶型17-AG和乳糖的未涂布HPMC的胶囊(不存在结晶抑制剂)后17-AG的犬血浆水平浓度图，其绘制为ng/ml随时间(小时)而变化的图形，其表明即使不存在结晶抑制剂，相对于结晶17-AG血浆水平浓度仍然较高。图31b绘示在投与含有非晶型17-AG和结晶抑制剂(PVP)的未涂布HPMC的胶囊后17-AG的犬血浆水平浓度图，其绘制为ng/ml随时间(小时)而变化的图形，其表明添加结晶抑制剂可使血浆水平浓度增加。图31c绘示图31a和图31b的PK参数的汇总表。图32绘示在经由口服管饲法投与溶液(85%丙二醇、5%乙醇和10%DMSO)形式的17-AG(不存在结晶抑制剂)后的犬血浆水平浓度图，其绘制为ng/ml随时间(小时)而变化的图形。图33绘示在经由口服管饲法投与溶液(85%丙二醇、5%乙醇和10%PVP)形式的17-AG(含有结晶抑制剂(PVP))后的犬血浆水平浓度图，其绘制为ng/ml随时间(小时)而变化的图形。图34绘示在经由口服管饲法投与溶液(20%聚乙二醇-羟基硬脂酸酯、5%DMSO，于生理盐水中)形式的17-AG(含有结晶抑制剂(PEG-HS))后的犬血浆水平浓度图，其绘制为ng/ml随时间(小时)而变化的图形。图35绘示在经由口服管词法投与溶液(20%聚乙二醇-羟基硬脂酸酯、5%DMSO，10%PVP，于生理盐水中)形式的17-AG(含有结晶抑制剂(PEG-HS))后的犬血浆水平浓度图，其绘制为ng/ml随时间(小时)而变化的图形。图36绘示在经由口服管词法投与溶液(非离子型2%吐温-80、5%DMSO，于注射用无菌水中)形式的17-AG(含有结晶抑制剂(非离子型吐温-80))后的雌性犬血浆水平浓度图，其绘制为ng/ml随时间(小时)而变化的图形。图37绘示在经由口服管饲法投与溶液(非离子型2%吐温-80、5%DMSO、10%PVP，于注射用无菌水中)形式的17-AG(含有结晶抑制剂(PVP和非离子型吐温-80))后的犬血浆水平浓度图，其绘制为ng/ml随时间(小时)而变化的图形。图38绘示在37。C下使用不同等级PVP(K-15、K-30和K-卯)的固体分散物中非晶型17-AG(12%载量)的相对活体外溶解研究图(SIF，37。C)，其绘制为靶标百分比(2mg/ml)随时间(分钟)而变化的图形。PVPK-90较PVPK-15或PVPK-30等级达成较低的17-AG过饱和水平的趋势始终如一，与17-AG载量无关。图39绘示使用不同17-AG载量水平(12%、20%、30%和50%)的非晶型17-AG加上PVP分散物的相对活体外溶解研究图(SIF，37°C)。17-AG的过饱和水平与载量逆相关(即具有较高17-AG载量水平和较低结晶抑制剂(PVP)水平的分散物具有较低的17-AG过饱和水平)的趋势始终如一，与PVP等级无关。图40a绘示在雌性比格犬中于经口投用(10mg/kg)17-AG(20%载量)加上PVP的固体分散物调配物[小(<50nM)和大(〉800nM)颗粒大小两种]后的血浆浓度图，其绘制为ng/ml随时间(分钟)而变化的图形，表明颗粒大小不会极大影响活体内暴露。图40b绘示图40a的PK参数的汇总表。图40c绘示在雄性比格犬中于经口投用(IOmg/kg)17-AG(20%载量)加上PVP的固体分散物调配物[小(小于50微米)和大(大于800微米)颗粒大小两种]后的血浆浓度图的PK参数的汇总表，所述血浆浓度图绘制为ng/ml随时间(分钟)而变化的图形。图41a绘示在雌性比格犬中于经口投用(15mg/kg)使用不同等级PVP(K-15、K30和K-卯)的非晶型17-AG分散物后17-AG(12%载量)的血浆浓度图，其绘制为ng/ml随时间(小时)而变化的图形，所述图呈现一个趋势。自所述数据可知，PVP等级K-30提供较PVPK-15为大的暴露，而PVPK-15提供较PVPK-90为大的暴露。图41b绘示图41a的PK参数的汇总表。图42a绘示在雄性比格犬中于经口投用(15mg/kg)使用不同等级PVP(K-15、K30和K-卯)的非晶型17-AG分散物后17-AG(12%载量)的血浆浓度图，其绘制为ng/ml随时间(小时)而变化的图形。与来自雌性犬投用的数据类似，PVP等级K-30提供较PVPK-15为大的暴露，而PVPK-15提供较PVPK-90为大的暴露。图42b绘示图42a的PK参数的汇总表。图43绘示在投与单次胶囊剂量的非晶型分散物(12%17-AAG，在未涂布HPMC的胶囊中含有结晶抑制剂PVP)后比格犬中的血浆水平图，其表明在投用除17-AG之外的安沙霉素类似物非晶型分散物时可达成良好的活体内暴露。图44绘示使用偏振光显微镜获得的实例性图像(A)固态17AG/PVP非晶型分散物的4X透射光图像；(B)存于水中的17AG/PVP非晶型分散物的10X偏振光图像；(C)溶解于水中的掺杂0.01%结晶形式I的17-AG/PVP非晶型分散物的IOX偏振光图像;(D)溶解于水中的掺杂0.1%结晶形式I的17-AG/PVP非晶型分散物的IOX偏振光图像；和(E)溶解于水中的掺杂1.0%结晶形式I的17-AG/PVP非晶型分散物的10X偏振光图像。图45绘示自3:1t-BuOH/水冻干制得的溶解于水中的17-AG/PVP分散物的透射光显微图。图46绘示以下悬浮液和乳液的实例性照片图像(A)存于1%羧甲基纤维素中的2%17-AG悬浮液；和(B)存于10。/。PGHS、2.5%DMSO、5%吐温-80、50%橄榄油(于NS中)中的2mg/ml17-AG。图47绘示的图显示当使用存于20%PG-HS、5%DMSO和75%生理盐水中的17-AG溶液投药时使用小鼠异种移植物模型H1975的肿瘤体积随时间(天)的变化曲线。图48绘示的图显示当使用存于15%PVP、5%乙醇和80%丙二醇中的17-AG溶液投药时使用小鼠异种移植物模型H1650的肿瘤体积随时间(天)的变化曲线。具体实施例方式(1)定义和縮写本文所用的术语定义意欲涵盖每一术语在化学及医药领域中经认可的当前技术水平定义。适当时提供举例。当在整篇说明书中术语单独或作为较大基团的一部分使用时所述定义适用于所述术语(除非其在特定情况中另有限制)。在未明确指出立体化学情况下，本文所提供本发明化合物的所有立体异构体(作为纯净异构体以及作为其混合物)都包括在本揭示内容范围内。除非另外说明，否则各对映异构体、非对映异构体、几何异构体、及其组合和混合物都涵盖于本揭示内容内。多晶型结晶形式和溶剂合物也涵盖在本揭示内容范围内。术语"酰基氨基"及"酰胺"是指可由以下通式代表的部分O-N-"-R51IR50其中R50和R51各自独立地代表氢、垸基、烯基或-(CH2)m-R61;其中R61代表芳基、环烷基、环烯基、杂环或多环；且m是零或在1至8范围内的整数；或R50与R51连同其所连接的N原子一起构成在环结构中具有4个至8个原子的杂环。术语"垸基"是指饱和脂肪族基团，包括直链垸基、具支链烷基、环烷基(脂环族基团)、经烷基取代的环垸基、及经环垸基取代的烷基。在某些实施例中，直链或具支链垸基在其主链中具有30个或更少碳原子(例如，对于直链为CrC3Q，对于具支链为C3-C3Q)、20个或更少碳原子。在一些实施例中，某些环烷基具有3-10个碳原子。在一些实施例中，烷基在其主链中含有1-10个碳原子，且可经取代。在一些实施例中，某些环烷基在其环结构中具有3-10个碳原子，且其它在环结构中具有5、6或7个碳。除非对碳数量另外说明，否则"低碳数烷基"是指在其主链结构中仅含有1个至约10个碳、或者1个至约6个碳原子的如上文所定义的烷基。在一些实施例中，"低碳数烯基"与"低碳数炔基"在其主链结构中具有2个至约10个碳、或者2个至约6个碳原子的类似链长度。术语"垸硫基"是指与硫基团连接的如上文所定义的烷基。在某些实施例中，"垸硫基"部分可由-S-垸基、-S-烯基、-8-炔基及各(012)^61之一代表，其中m和R61是如上文所定义。代表性烷硫基包括甲硫基、乙硫基和其类似物。术语"芳烷基"己为业内所熟知且是指经芳基(例如，芳族或杂芳族基团)取代的垸基。芳垸基实例是苄基、对甲氧基苄基、和苯基乙基。术语"烯基"和"炔基"是指长度及可能取代与上文所述烷基类似的不饱和脂肪族基团，但其分别含有至少一个双键或三键。烯基和炔基可经适宜在烷基上作为取代基的相同基团取代，条件是可达到的化合价容许。在某些实施例中，烯基和炔基在主链结构中含有2-10个碳。术语"垸氧基"("alkoxyl"或"alkoxy")是指与氧基团连接的如上文所定义的垸基。在一个实施例中，垸氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基和其类似物。垸氧基的烷基部分大小类似于垸基，且可经适宜在烷基上作为取代基的相同基团取代，条件是可达到的化合价容许。术语"酰胺基"及"酰胺"己为业内所熟知为经氨基取代的羰基且包括可由以下通式代表的部分其中R50及R51是如上文所定义。术语"胺"及"氨基"已为业内所熟知且是指未经取代及经取代的胺二者，例如可由以下通式代表的部分其中R50、R51和R52各自独立地代表氢、烷基、烯基、-(CH2)m-R61，或R50与R51连同其所连接的N原子一起构成在环结构中具有4个至8个原子的杂环；R61代表芳基、环烷基、环烯基、杂环或多环；且m是零或在1至8范围内的整数。在其它实施例中，R50和R51(及任选地R52)各自独立地代表氢、烷基、烯基、或-(CH2)m-R61。因此，术语"烷基胺"包括与经取代或未经取代的烷基连接(即，R50和R51中至少一者是垸基)的如上文所定义的胺基团。在本文中单独或作为基团名称(例如，芳烷基氧基)一部分使用的术19语"芳垸基"是指经本文所述芳基(例如，芳族或杂芳族基团)取代的本文所述烷基。每一芳烷基的芳基部分可任选地经取代。在一个实施例中，芳烷基包括例如通式Ar-(CH2)t基团，其中Ar代表芳族或杂芳族环且t是1-6的整数。在本文中单独或作为另一名称(例如"芳基氧基")一部分使用的术语"芳基"是指包括0至4个选自N、0及S的杂原子的5-、6-及7元单环芳族基团，例如苯、萘、蒽、嵌二萘、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、恶唑、噻唑、三唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪及嘧啶、和其类似物。所述在环结构中含有杂原子的芳基也可称为"芳基杂环"或"杂芳族化合物"。芳环可在一或多个环位置上经上文阐述的所述取代基取代，例如卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环垸基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚胺基、酰胺基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮、醛、酯、杂环基、芳族或杂芳族部分、-CF3、-CN、或其类似物。术语"芳基"也包括具有两个或更多个环的多环环系统，其中两个或更多个碳为两邻接环(环是"稠合环")所共有，其中至少所述环之一是芳族环，例如，其它环可为环垸基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基。本文所用的术语"苯醌安沙霉素"(也称为"格尔德霉素化合物")意指含有以下的大环内酰胺环系统(a)—个酰胺键结；及(B)苯醌部分，其中所述苯醌部分具有0-2个在大环内酰胺环系统外部的氮取代基、和苯醌部分本身。天然存在的苯醌安沙霉素的具体实例包括(但不限于)格尔德霉素和除莠霉素(herbimycin)。短语"特征性XRPD峰"或"特征性峰系列"意指取自XRPD谱的单峰或峰系列，其通过比较来自不同形式的XRPD图谱来区分所识别相同化合物的多晶型与另一已知多晶型。术语"结晶抑制剂"意指可基本上抑制化合物自非晶型转化成一或多种固态或存于溶液中的结晶形式的医药上可接受的赋形剂。结晶抑制剂也可基本上抑制胃肠道中的晶体生长达足够长时间(例如，约1至6小时)，使得化合物至血流中的吸收较常规递送增强至少50%。术语"格尔德霉素类似物"是指除格尔德霉素之外的苯醌安沙霉素，例如，17-氨基-格尔德霉素(17-AG)、7-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-AAG)或17-(2-二甲基氨基乙基)氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17隱DMAG)。术语"杂环烷基"是指如上所述的环垸基，其中烷基或环垸基部分的至少一个碳原子被选自N、O及S的杂原子置换。术语"杂原子"已为业内所熟知且是指除碳或氢之外的任何元素原子。例示性杂原子包括硼、氮、氧、磷、硫和硒。术语"杂环基"、"杂芳基"、"杂环"或"杂环基团"已为业内所熟知且是指环结构中包括1个至4个杂原子的3元至约10元环结构、或者3元至约7元环。杂环也可为多环。杂环基团包括(例如)噻吩、噻蒽、呋喃、吡喃、异苯并呋喃、色烯、咕吨、吩恶噻(phenoxathiin)、吡咯、咪唑、吡唑、异噻唑、异恶唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲嗪、异刚哚、吲哚、口引唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、吠嗪、萘啶、喹恶啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、嘧啶、菲咯啉、吩嗪、菲胂嗪、吩噻嗪、呋咕、吩恶嗪、吡咯烷、四氢呋喃、硫岡、恶唑、哌啶、哌嗪、吗啉、内酯、内酰胺(例如氮杂环丁酮及吡咯垸酮)、磺内酰胺、磺内酯、和其类似物。杂环可在一或多个位置上经本文阐述的所述取代基取代，例如卤素、烷基、芳垸基、烯基、炔基、环垸基、羟基、氨基、硝基、巯基、亚胺基、酰胺基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅垸基、醚、垸硫基、磺酰基、酮、醛、酯、杂环基、芳族或杂芳族部分、-CF3、-CN、或其类似物。术语"Hsp卯调介的病症"或"由表达Hsp90的细胞调介的病症"是指Hsp90在其中起作用的病理学及疾病病况。所述作用与病理学病况直接相关或与所述病况间接相关。此类病况的共同特征是，所述病况可通过抑制Hsp卯的活性、功能、或与其它蛋白的联系而好转。下文将论述具体实例性Hsp90调介的病症。本文所用的术语"经分离的"(与本文提供的化合物一起)意指所述化合物不在细胞或有机体内且所述化合物与在自然界中通常与其共存的一些或所有组份分开。本文所用的术语"分子分散物"是指一种固体分散物类型，其中一种组份分散于另一组份中，由此整个系统在化学上及在物理上都是均匀且均质的。所述系统基本上不含呈结晶或微晶状态的活性成份，如通过热分析(例如，差式扫描量热法)、衍射(例如，X射线衍射)、或成像(偏振光显微术)技术所证实。术语"医药上可接受的盐"或"盐"是指一或多种化合物的盐。化合物的适宜医药上可接受的盐包括酸加成盐，其可通过例如将化合物溶液与医药上可接受的酸的溶液混合来形成，所述医药上可接受的酸是例如盐酸、氢溴酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、苯甲酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、碳酸、或其类似物。当化合物带有一或多个酸性部分时，医药上可接受的盐可通过用医药上可接受的碱的溶液处理化合物溶液来形成，所述医药上可接受的碱是例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、四烷基氢氧化铵、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、氨、垸基胺、或其类似物。术语"医药上可接受的载剂"包括适于所需特定剂型的任一种及所有溶剂、稀释剂、或其它液体媒剂、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠或乳化剂、防腐剂、固体粘结剂、润滑剂和其类似物。雷明顿医药科学(Remington'sPharmaceutical-Sciences)(第16版，马丁(E.W.Martin),马克出版公司(MackPublishingCo.)，伊斯顿(Easton)，美国宾夕法尼亚(Pa.)，1980)揭示各种用于调配医药组合物的载剂及其已知制备技术。除非任何常规载剂介质与本文提供的化合物不相容(例如通过产生任何不期望的生物效应或另外以有害方式与医药组合物的任何其它组份相互作用)，否则认为其使用涵盖于本发明范围内。可用作医药上可接受的载剂的材料的一些实例包括(但不限于)糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素和其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可油和栓剂蜡；油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇；酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格溶液(Ringer，ssolution);乙醇和磷酸盐缓冲溶液、以及其它无毒性的相容性润滑剂，例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、涂布剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂，根据调配者的判断防腐剂和抗氧化剂也可存在于所述组合物中。术语"多环基"或"多环基团"已为业内所熟知且是指两个或更多个环(例如，环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基)，其中两个或更多个碳为两邻接环(例如，环是"稠合环")所共有。通过非邻接原子连接的环称为"桥接"环。多环的每个环均可经上文阐述的所述取代基取代，例如卤素、烷基、芳垸基、烯基、炔基、环垸基、羟基、氨基、硝基、巯基、亚胺基、酰胺基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、垸硫基、磺酰基、酮、醛、酯、杂环基、芳族或杂芳族部分、-CF3、-CN、或其类似物。本文所用的短语"保护基团"意指可暂时封阻特定官能部分(例如，O、S或N)以便选择性地在多官能化合物的另一反应位点处进行反应。在某些实施例中，保护基团以良好产率选择性反应以获得对经保护反应稳定的经保护底物；保护基团必须可借助易于获得且较佳无毒性的不攻击其它官能团的试剂以良好产率选择性去除；保护基团可形成易于分离的衍生物(不产生新立体中心)；且保护基团具有最小额外官能度以避免形成其它反应位点。如本文中详细论述，可使用氧、硫、氮和碳保护基团。例如，在某些实施例中，如本文中详细论述，某些实例性保护基团包括羧酸的酯、醇的甲硅垸基醚、及醛和酮相应的縮醛和缩酮。某些其它实例性保护基团详细论述于本文中，然而，应了解，本发明不意欲受限于这些保护基团，相反地，使用以上标准可容易地鉴别各种其它等效保护基团且可用于本发明中。此外，多种保护基团阐述于"有机合成中的保护基团(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis)",第3版，格林(Greene,T.W.)及伍兹(Wuts，P.G.)编辑，约翰威立父子出版公司(JohnWiley&Sons),纽约(NewYork):1999，其全部内容以引用方式并入本文中。术语"多晶型"是指由特定化学实体获得的不同晶体结构。具体来说，当特定化学化合物可以一种以上结构排列结晶时即存在多晶型。术语"溶剂合物"是指将化学计量或非化学计量量的溶剂、或溶剂混合物纳入到晶体结构中的一种晶体形式。本文所用的术语"个体"是指将来或曾经作为治疗、观察和/或实验对象的动物，通常为哺乳动物或人类。当所述术语与投与化合物或药物结合使用时，则个体是治疗、观察、和/或投与化合物或药物的对象。当使用术语"基本上非晶型"来阐述本文揭示的组合物时，其意指存在于组合物中的大多数化合物是以非晶型存在，且所述组合物具有小于约20%的结晶化合物、小于约15%的结晶化合物、小于约10%的结晶化合物、小于约5%的结晶化合物、小于约3%的结晶化合物、或小于约1%的结晶化合物、小于约0.1%的结晶化合物、或小于约0.01%的结晶化合物。在本发明的一些实施例中，存在于组合物中的化合物含有不可检测到的结晶物质。当使用术语"基本上非晶型"来阐述本文揭示的化合物时，其意指大多数化合物是以非晶型存在，且所述化合物具有小于约20%的结晶含量、小于约15%的结晶含量、小于约10%的结晶含量、小于约5%的结晶含量、小于约3%的结晶含量、或小于约1%的结晶含量、小于约0.1%的结晶含量、或小于约0.01%的结晶含量。在本发明的一些实施例中，存在于组合物中的化合物含有不可检测到的结晶物质。当使用术语"基本上不含"来阐述材料或化合物时，其意指所述材料或化合物无大量或可检测量的指定物质。在一些实施例中，指定物质是以占所述材料或化合物至多约1%、2%、3%、4%或5%(w/w或v/v)的量存在。例如，若特定格尔德霉素类似物制备品含有小于约1%、2%、3%、4%或5%(w/w或v/v)的除所述指定的特定格尔德霉素类似物外的任何格尔德霉素类似物，则所述特定格尔德霉素类似物制备品"基本上不含"其它格尔德霉素类似物。同样地，在本发明的一些实施例中，若非晶型格尔23德霉素制备品含有小于约1%、2%、3%、4%或5%(w/w或v/v)的结晶格尔德霉素，则所述非晶型格尔德霉素制备品"基本上不含"结晶格尔德霉素。在本发明的一些实施例中，非晶型格尔德霉素制备品含有不可检测到的结晶格尔德霉素。同样地，在本发明的一些实施例中，若非晶型17-AG制备品含有小于约1%、5%、10%或15%(w/w或v/v)的结晶17-AG，则所述非晶型17-AG制备品"基本上不含"结晶17-AG。同样地，在本发明的一些实施例中，若非晶型17-AAG制备品含有小于约1%、5%、10%或15%(w/w或v/v)的结晶17-AAG，则所述非晶型17-AAG制备品"基本上不含"结晶17-AAG。同样地，在本发明的一些实施例中，若EtOAc溶剂合物制备品含有小于约1%、5%、10%或15%(w/w或v/v)的除17-AG固体形式之外的任何固体形式，则所述EtOAc溶剂合物制备品"基本上不含"其它17-AG固体形式。同样地，在本发明的一些实施例中，若EtOAc溶剂合物制备品含有小于约1%、5%、10%或15。/。(w/w或v/v)的除17-AAG固体形式之外的任何固体形式，则所述EtOAc溶剂合物制备品"基本上不含"其它17-AAG固体形式。当使用短语"基本上所有"来阐述化合物的XRPD峰时，其意指所述化合物的XRPD与参照比较包括至少约80%的峰。例如，当化合物的XRPD被说成包括"基本上所有"参照列表中的峰、或所有参照XRPD中的峰时，其意指所述化合物的XRPD包括至少80%的指定参照中的峰。在其它实施例中，短语"基本上所有"意指所述化合物的XRPD与参照比较包括至少约85%、卯％、95%、97%、98%、或99%的峰。另外，所属领域的技术人员应充分了解，本文列示的XRPD峰强度和相对强度可能随颗粒大小及其它相关变量变化而变化。术语"基本上均质"意指格尔德霉素类似物在全部分散物或调配物中均匀分散。因此，占分散物10重量％的分散物部分应含有占存在于分散物中的格尔德霉素类似物的8-12重量％或9-11重量％的格尔德霉素类似物。本文所用的术语"基本上抑制"意指可显著降低。例如，结晶抑制剂可抑制非晶型化合物转化成所述化合物的一或多种固态结晶形式(例如，若将转化降低到小于约1%、小于约5%、小于约10%、小于约15%、小于约20%、或小于约25%结晶物质，则"基本上抑制"所述转化)达约1小时或更长、约3小时或更长、约6小时或更长、约12小时或更长、约1天或更长、约1周或更长、约l个月或更长、约3个月或更长、约6个月或更长、或约1年或更长的时间段。术语"经取代"是指诸如烷基、环烷基、芳基、和其类似物等化学基团的其中至少一个氢被本文所述的取代基所置换，例如，卤素、叠氮化物、烷基、芳垸基、烯基、炔基、环垸基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚胺基、酰胺基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮、醛、酯、杂环基、芳族或杂芳族部分、-CF3、-CN、或其类似物。术语"经取代"也意欲包括有机化合物的所有容许的取代基。广义上，所述容许的取代基包括有机化合物的非环状及环状、具支链及非具支链、碳环及杂环、芳族及非芳族取代基。例示性取代基包括(例如)上文所述者。对于合适有机化合物来说，所述容许的取代基可为一或多个且可相同或不同。对于本揭示内容来说，杂原子(例如氮)可具有满足杂原子化合价要求的氢取代基和/或本文所述有机化合物的任何容许取代基。本揭示内容并不意欲以任何方式受限于有机化合物的容许取代基。然而，在许多实施例中，任一单个取代基的总原子数小于ioo个。应了解，"取代"或"经取代"包括隐含前提，即所述取代应与经取代原子及取代基的容许化合价一致，且所述取代产生稳定的化合物，例如其不会自发经历转化(例如经由重排、环化、消去、或其它反应)。每一表达(例如，垸基、m、n、和其类似物)的定义当在任一结构中出现一次以上时，意欲独立于其在所述结构中其它地方的定义。本文所用的术语"糖"是指包含一或多个丙糖、丁糖、戊糖、己糖、庚糖、辛糖、及壬糖的天然或非天然单糖、二糖、寡糖、或多糖。糖可包括由糖类羰基还原所产生的糖醇；由糖类的一或多个末端基团氧化成羧酸所产生的糖醛酸；由糖类中的一或多个羟基被氢置换所产生的脱氧糖；由糖类中的一或多个羟基被氨基置换所产生的氨基糖；由一或多个羟基被硫氢基置换所产生的含硫糖；或由例如一或多个羟基被酰基氨基、硫酸酯基团、磷酸酯基团、或类似杂原子基团置换所产生的其它类似化合物；或前述修饰的任何组合所产生的化合物。术语糖也包括这些化合物的类似物(即，已经通过酰化、烷基化、和经由使糖醇与醛或酮等反应形成配糖键而经化学修饰的糖)。糖可以环状形式(环丙糖(oxirose)、环丁糖(oxetosesm)呋喃糖、吡喃糖、环庚糖、环辛糖等)作为半縮醛、或内酯存在；或以非环状形式存在。糖可为酮糖、醛糖、多元醇和/或酮糖、醛糖和多元醇的混合物。糖可包括(但不限于)甘油、聚乙烯醇、丙二醇、山梨醇、核糖、阿拉伯糖、木糖、来苏糖、阿洛糖、阿卓糖、甘露糖、甘露糖醇、古洛糖、右旋糖(dextrose)、艾杜糖、半乳糖、塔洛糖、葡萄糖、果糖、右旋糖类(dextrate)、乳糖、蔗糖、淀粉(S卩，淀粉酶和支链淀粉)、羧基乙酸淀粉钠、纤维素和纤维素衍生物(即，甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、交联羧甲纤维素、羟丙甲纤维素(hypromellose)、和羟丙基甲基纤维素)、角叉菜胶、环糊精、糊精、聚葡萄糖、和海藻糖。术语"过饱和"意指在给定温度下在给定溶剂中溶液所具有的溶解溶质的浓度高于平衡溶解度下相同溶质的浓度。本文所用的短语"治疗有效量"意指足以在细胞培养物、组织系统、动物、或人类中引发期望生物学或医学反应的量。在一些实施例中，所述反应包括减轻和/或延迟所治疗疾病、病况、或病症的一或多种症状的发作。短语"一起形成键结"当用以指两个化学基团时，其意指若所述基团连接到非直接彼此键结的原子上，则代表在其所连接的原子之间具有键结。若所述基团在直接彼此键结的原子上，则代表所述两个原子之间具有额外键结。因此，例如，当RS与^一起形成键结时，所述结构-1(115)-(:1^116)-代表-(:(11)=(:(11)-。具体来说，本文揭示组合物中所含有的某些化合物可以几何或立体异构形式存在。除非另外说明，否则本揭示内容涵盖全部所述化合物，包括顺式-和反式-同分异构体、R-和S-对映异构体、非对映异构体、(D)-同分异构体、(L)-同分异构体、其外消旋混合物、及其其它混合物，这些皆属于本揭示内容的范围。在取代基(例如烷基)中可存在额外不对称碳原子。所有所述同分异构体以及其混合物都意欲包括于本揭示内容中。(2)固体形式本文提供可以多种固体形式存在的格尔德霉素类似物。所述形式包括纯晶体形式，也称为多晶型。所述固体形式也包括溶剂合物、水合物、无水形式和非晶型。格尔德霉素类似物的所述固体形式涵盖于本揭示内容内。在某些实施例中，提供呈17-AG和域17-AAG的一或多种不同固体形式(例如，多晶型、溶剂合物和非晶型格尔德霉素类似物)混合物形式的格尔德霉素化合物。本文提供呈非晶型固体形式的17-AG，在本文中称作非晶型17-AG，且基本上不含其它格尔德霉素类似物。在一些实施例中，非晶型17-AG基本上不含17-AG的其它固体形式。非晶型固体已为所属领域的一般技术人员所熟知，且通常尤其通过诸如冻干、熔融、和自超临界流体沉淀等方法来制备。制备非晶型17-AG的方法阐述于下文实例部分中。在一些实施例中，非晶型17-AG的特征在于，其具有与图1中所绘示XRPD图谱类似的XRPD图谱。在某些实施例中，提供基本上不含结晶形式17-AG的基本上非晶型17-AG。本文提供至少三种多晶型，在本文中称作17-AG的形式I、形式II和形式III。在某些实施例中，提供17-AG的形式I。在一些实施例中，提供17-AG的形式I，其特征在于在其XRPD图谱中在指定峰±约0.3°2e处具有峰。本文所用的术语"约"当用以指所列举的任何。26值时，根据所述值的报告小数位其是指所述值±0.3°29。在某些实施例中，提供基本上不含其它格尔德霉素类似物的17-AG的形式I。在一些实施例中，17-AG的形式I基本上不含17-AG的其它固体形式。在一些实施例中，形式I的特征在于在其XRPD图谱中具有选自约6.2、8.5、13.6、15.9、16.9、22.4、23.4、26.3、30.6、31.7、35.1禾口36.1，、和其组合处的代表性峰。在一些实施例中，形式I的特征在于其具有至少一个选自约6.2、8.5、13.6禾[U5.9。2e处的峰。在一些实施例中，形式I的特征在于在其XRPD图谱中具有至少一个选自约6.2、8.5、13.6和15.9的代表性峰与至少另一个选自约6.2、8.5、13.6、15.9、16.9、22.4、23.4、26.3、30.6、31.7、35J和36.1°2e处的峰。在一些实施例中，17-AG的形式I的特征在于其具有图2中所示的其XRPD图谱中的基本上所有峰。在一些实施例中，形式I的特征在于其具有与图3中所绘示DSC图谱类似的DSC图谱。形式I的代表性^NMR谱绘示于图4中。在某些实施例中，提供基本上不含其它格尔德霉素类似物的17-AG的形式II。在一些实施例中，17-AG的形式II基本上不含17-AG的其它固体形式。在一些实施例中，形式II的特征在于在其XRPD图谱中具有选自约9.5、10.1、12.5、15.1、16.1、16.8、19.8、20.7、21.5、22.4、25.1、25.8、29.5和30.5°29、和其组合处的代表性峰。在一些实施例中，形式II的特征在于其具有至少一个选自约12.5、15.1、20.7、22.4和25.0°2e处的峰。在一些实施例中，形式II的特征在于在其XRPD图谱中具有至少一个选自约12.5、15.1、20.7、22.4禾B25.0°29处的代表性峰与至少另一个选自约9.5、10.1、12.5、15.1、16.1、16.8、19.8、20.7、21.5、22.4、25.1、25.8、29.5和30.5。29处的峰。在一些实施例中，形式II的特征在于其XRPD峰基本上如图5中所示。在某些实施例中，提供基本上不含其它格尔德霉素类似物的17-AG的形式III。在一些实施例中，17-AG的形式III基本上不含17-AG的其它固体形式。在一些实施例中，形式III的特征在于在其XRPD图谱中具有选自约8.4、9.3、10.9、11.6、13.6、13.9、15.7、16.3、17.1、18.3、18.6、19.9、21.0、22.0、24.3、25.8、28.2、29.2、和30.8°20、和其组合处的代表性峰。在一些实施例中，形式m的特征在于其具有至少一个选自约18.3、21,0和24.3°26处的峰。在一些实施例中，形式III的特征在于在其XRPD图谱中具有至少一个选自约18.3、21.0和24.3°26处的代表性XRPD峰与至少另一个选自约8.4、9.3、10.9、11.6、13.6、13.9、15.7、16.3、17.1、18.3、18.6、19.9、21.0、22.0、24.3、25.8、28.2、29.2°29处的峰。在一些实施例中，形式III的特征在于其XRPD峰基本上如图6中所示。本文也提供17-AG的至少一种溶剂合物形式，在本文中是指EtOAc溶剂合物。在某些实施例中，提供基本上不含其它格尔德霉素类似物的17-AG的乙酸乙酯溶剂合物。在一些实施例中，17-AG的EtOAc溶剂合物基本上不含17-AG的其它固体形式。在一些实施例中，所述EtOAc溶剂合物的特征在于在其XRPD图谱中具有选自约6.2、8.2、12.6、14.5、15.9、16.8、17.5、22.3、23.3和25.3。29处的代表性峰。在一些实施例中，所述EtOAc溶剂合物的特征在于其具有至少一个选自约8.2、15.9和22.3°26处的峰。在一些实施例中，所述乙酸乙酯溶剂合物的特征在于在其XRPD图谱中具有至少一个选自约8.2、15.9和22.3°20处的代表性峰与至少另一个选自约6.2、8.2、12.6、14.5、15.9、16.8、17.5、22.3、23.3禾B25.3°26处的峰。在一些实施例中，所述EtOAc溶剂合物的特征在于其XRPD峰基本上如图7中所示。在一些实施例中，所述EtOAc溶剂合物的特征在于，其具有与图8中所绘示DSC图谱类似的DSC图谱。在一些实施例中，DSC显示在约96t发生吸热转换，与去溶剂化事件一致。在一些实施例中，DSC显示在约276'C发生吸热转换(熔点开始)。在一些实施例中，所述EtOAc溶剂合物的特征在于其NMR峰基本上如下文图9中所示，显示17-AG与乙酸乙酯以2:1的近似比形成复合物。在另一实施例中，本文也提供呈非晶型固体形式的17-AAG，在本文中是指非晶型17-AAG，其基本上不含其它格尔德霉素类似物。在一些实施例中，非晶型17-AAG基本上不含17-AAG的其它固体形式。非晶型固体已为所属领域的技术人员所熟知，且通常尤其通过诸如冻干、熔融、和自超临界流体沉淀等方法来制备。制备非晶型17-AAG的方法阐述于下文实例部分中。在某些实施例中，提供基本上不含其它结晶形式17-AAG的基本上非晶型17-AAG。在一些实施例中，提供包含非晶型17-AAG与至少一种结晶形式17-AAG的组合物。17-AAG的所述结晶形式包括本文所述的纯晶体形式、溶剂合物和水合物、或可自制备和/或分离非晶型17-AAG而产生的17-AAG的其它结晶形式。在某些实施例中，提供包含非晶型17-AAG与至少一种本文所述结晶形式17-AAG的组合物。在一些实施例中，提供包含非晶型17-AAG与至少一种结晶形式17-AAG的组合物。医药组合物业内己熟知，格尔德霉素和其它苯醌安沙霉素化合物(包括例如n-AG和17-AAG)在水中溶解性较差，且因此由于生物利用度差而不适于经口投与。本文提供若例如以非晶型(和/或存在结晶抑制剂)形式递送可经口投与的所述化合物的医药组合物。在一个实施例中，提供苯醌安沙霉素化合物(例如17-AG或17-AAG)的口服调配物，所述口服调配物包含存于固体或液体组合物中的非晶型化合物，也任选地包括结晶抑制剂。在一些实施例中，含有非晶型格尔德霉素类似物与结晶抑制剂混合物的组合物达成令人惊奇的发现，即非晶型格尔德霉素类似物的生物利用度显著提高且因此可用于经口投与。不欲受限于任何特定理论，我们提出，一种可能促使本文提供的发明性口服调配物生物利用度提高的机制可能是当其在胃肠道中自调配物释放时化合物重结晶减少。即，在化合物自所递送调配物释放时若其吸收较为缓慢，则可能在胃肠道中产生过饱和溶液，可能导致结晶。若抑制结晶，则更多化合物留在溶液中，可达成改良递送。因此，本文提供的组合物可通过抑制化合物结晶使低溶解度苯醌安沙霉素化合物在消化道中的水性介质中快速且充分地长期溶解。在一些实施例中，当以15mg/kg活性化合物的剂量投用时，含有苯醌安沙霉素化合物(非17-DMAG)的组合物能够递送的化合物量足以达成至少100ng*ml/hr、至少500ngnnl/hr、至少l，OOOng*ml/hr、至少5,000ng*ml/hr、至少10,000ngmil/hr、至少15,000ng*ml/hr、至少25,000ng'ml/hr、或至少50,000ng*ml/hr的活性化合物AUC。在一些上述实施例中，所述化合物基本上以非晶型存在。在一些实施例中，提供供经口投与的医药组合物，所述组合物包含结晶抑制剂和式1化合物29<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>或其医药上可接受的盐；其中R1是H、-OR8、-SR8-N(RS)(R9)、-N(R8)C(0)R9、-N(R8)C(0)OR9、-N(R8)C(0)N(R8)(R9)、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-OS(0)2R8、-OS(0)2OR8、-OP(0)2OR8、CN或羰基部分；f和R各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基、芳垸基、杂芳基、杂芳垸基、《(=0)(:113或-[((:(_1())2)1)]-1111;或f和W连同其所连接的氮一起代表3-8元任选地经取代的含有1-3个选自O、N、S、及P的杂原子的杂环；p在每次出现时独立地为0、1、2、3、4、5、或6;W是H、垸基、烯基、或芳烷基；RS和W各为H;或RS与W—起形成键结；R"是氢、烷基、烯基、炔基、环垸基、环烯基、杂环垸基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳垸基、或-[(C(R,2)p]-RU;RS和W在每次出现时各自独立地为H、垸基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环垸基、芳基、芳垸基、杂芳基、杂芳烷基、或-[(C(R,2)p]-R";或RS与W—起代表3-8元任选地经取代的含有1-3个选自O、N、S、及P的杂原子的杂环；R^在每次出现时独立地为H、垸基、烯基、炔基、环垸基、环烯基、杂环垸基、芳基、芳垸基、杂芳基、或杂芳烷基；且R"在每次出现时独立地为H、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-OR8、-SR8、-N(R8)(R9)、-N(R8)C(0)R9、-N(R8)C(0)OR9、-N(R8)C(0)N(R8)(R9)、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-OS(0)2R8、-OS(0)2OR8、-OP(。)2OR8、-C(O)R8、-C(0)2R8、-C(0)N(R8)(R9)、卤基、或CN。在一些实施例中，W是OH，W是H，且RS和W—起形成键结。在一些实施例中，提供供经口投与的医药组合物，所述组合物包含结晶抑制剂和式1化合物1Q在某些实施例中，提供供经口投与的医药组合物，所述组合物包含结晶抑制剂和式1化合物或其医药上可接受的盐；其中W是-OR8、-C(=0)CH3、或羰基部分；W和RS各自独立地为H、垸基、烯基或-[(C(BT)2)p]-R";或W与R3连同其所连接的氮一起代表3-8元任选地经取代的含有1-3个选自O、N、S、及P的杂原子的杂环；p在每次出现时独立地为0、l或2;R4是H;RS和W各为H;或115与116—起形成键结；11R7是氢或-[(C(R)p]-RR8和R9各自独立地为H;或R8与R9—起代表3-8元任选地经取代的含有l-3个选自0、N、S、及P的杂原子的杂环；R^在每次出现时独立地为H;且0>_,eRH在每次出现时独立地为H、^(118)(119)或卤基。苯醌安沙霉素化合物的实例包括所述具有以下结构者:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>在一些实施例中，含有非晶型17-AG的本文提供的组合物可达成令人惊奇的发现相对于结晶17-AG，即使在不使用结晶抑制剂时也能获得改良的生物利用度；因此，所述组合物可用于投与，例如经口投与。在一些上述实施例中，所述化合物基本上以非晶型存在。同样地，在一些实施例中，所述组合物含有以组合物总重量计的至少约10%、25%、50%、75。/。(w/w)量的结晶抑制剂。在一些上述实施例中，结晶抑制剂是PVP。在一些上述实施例中，17-AG基本上为非晶型。在某些实施例中，医药组合物可呈膏糊、溶液、浆液、软膏、乳液或分散物形式。在某些实施例中，医药组合物是或包含分子分散物。在某些实施例中，结晶抑制剂可选自聚乙烯吡咯垸酮(PVP)(包括聚乙烯吡咯烷酮的均聚物和共聚物；和N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物和共聚物)；交联聚乙烯吡咯烷酮；树胶；纤维素衍生物(包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(hydroxypropylmethylcellulosePhthalate)、羟丙基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、和羧甲基纤维素钠)；葡聚糖；阿拉伯胶；乙烯基内酰胺的均聚物和共聚物、和其混合物；环糊精；明胶；羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(hypromellosePhthalate);糖；多元醇；聚乙二醇(PEG);聚氧化乙烯；聚氧乙烯衍生物；聚乙烯醇；丙二醇衍生物和其类似物；SLS;吐温(Tween);尤特奇(Eudragit);和其组合。所述结晶抑制剂可为水溶性的或水不溶性的。HPMC的纤维质主链的链长度有所差异，且因此其粘度有所差异，如例如在2%(w/w)(于水中)时所测量。本文提供医药组合物中所用的HPMC在水中(浓度为2%(w/w))可具有约100至约100,000cP、约1000至约15,000cP(例如约4000cP)的粘度。在某些实施例中，本文提供医药组合物中所用的HPMC的分子量可大于约10,000，但不大于约1,500,000、不大于约1,000,000、不大于约500,000、或不大于约150,000。HPMC纤维质主链上可得羟基被甲氧基和羟基丙氧基取代的相对程度也有所差异。羟基丙氧基取代越多，所得HPMC越具有亲水性。在某些实施例中，HPMC具有约15%至约35%、约19%至约32%、或约22%至约30%的甲氧基取代，且具有约3%至约15%、约4%至约12%、或约7%至约12%的羟基丙氧基取代。例如，可用于医药组合物中的HPMC可以商标名美多秀(Methocel)tm(陶氏化学公司(DowChemicalCo.))和米洛苏(Metolose)，(信越化学公司(Shin-EtsuChemicalCo.))购得。具有中等粘度的适宜HPMC的实例包括美多秀tmE4M和美多秀tmK4M，二者在2%(w/w)水时均具有约4000cP粘度。具有较高粘度的HPMC的实例包括美多秀tmE10M、美多秀tmK15M、和美多秀tmK100M，其在2%(w/w)(于水中)时分别具有约10,000cP、15,000cP、和100,000cP的粘度。HPMC的实例是乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酉旨(HPMC國acetatesuccinate),即，HPMC-AS。在某些实施例中，本文提供医药组合物中所用的PVP具有约2,500至约3,000，000道尔顿、约8,000至约l，OOO,OOO道尔顿、约10,000至约400,000道尔顿、约10,000至约300,000道尔顿、约10，000至约200,000道尔顿、约IO，OOO至约IOO，OOO道尔顿、约10,000至约80,000道尔顿、约10,000至约70,000道尔顿、约10,000至约60,000道尔顿、约10,000至约50,000道尔顿、或约20,000至约50,000道尔顿的分子量。在某些情形下，本文提供医药组合物中所用的PVP在2(TC下在10%(于水中)时具有约1.3至约700、约1.5至约300、或约3.5至约8.5mPa的动力学粘度。当使用PEG时，其可具有约5,000-20,000道尔顿、约5,000-15,000道尔顿、或约5，000-10，000道尔顿的平均分子量。本文也提供包含17-AG及至少一种医药上可接受的赋形剂的供经口递送的医药组合物，其中所述医药组合物基本上不含结晶17-AG。在某些情况下，存于所述医药组合物中的17-AG包括小于约15%(w/w)、小于约10%(w/w)、小于約5。/q(w/w)、小于约3。/。(w/w)、或小于约1%(w/w)的结晶17-AG。所述医药组合物可调配成固体剂型(例如，片剂或胶囊)、膏糊、乳液、浆液、或软膏。本文也提供包含17-AAG及至少一种医药上可接受的赋形剂的供经口递送的医药组合物，其中所述医药组合物基本上不含结晶17-AAG。在某些情况下，存于所述医药组合物中的17-AAG包括小于约15%(w/w)、小于约10%(w/w)、小于约5%(w/w)、小于约3%(w/w)、或小于约1%(w/w)的结晶17-AAG。所述医药组合物可调配成固体剂型(例如，片剂或胶囊)、膏糊、乳液、浆液、或软膏。如上文所述，根据常规医药化合技术，本发明苯醌安沙霉素和医药组合物可另外包含医药上可接受的载剂和赋形剂以形成医药组合物或剂型。适宜医药上可接受的载剂和赋形剂包括(但不限于)阐述于雷明顿(Remington)的药学科学与实践(TheScienceandPracticeofPharmacy),詹纳罗(Gennaro，A.R.)编辑，第19版，1995，马克出版公司(MackPub.Co.)中者，所述文献以引用方式并入本文中。短语"医药上可接受的"是指生理学上可耐受且当投与至动物(例如哺乳动物，例如人类)时一般不产生诸如嘈杂、头晕和其类似物等过敏或类似不良反应的添加剂或组合物。对于经口液体医药组合物来说，医药载剂和赋形剂可包括(但不限于)水、二醇、油、醇、矫味剂、防腐剂、着色剂、和其类似物。经口固体医药组合物可包括(但不限于)淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘结剂和崩解剂。所述医药组合物和剂型也可包括苯醌安沙霉素化合物或其上文所述固体形式。本文所述固体形式可用于制造适于经口投与的医药组合物。所述医药组合物可含有任一本文所述的苯醌安沙霉素化合物(例如，非晶型物)且不含有结晶抑制剂，或含有非晶型物与结晶抑制剂。所述苯醌安沙霉素的实例阐述于施努尔(Schnur)等人，药物化学杂志(J.Med.Chem.)，1995，38:3806-12。35(4)医药应用和治疗方法本文也提供治疗癌症、抑制Hsp90、和/或治疗过度增殖性病症的方法，其包含向有需要的患者经口投与治疗有效量的任一上文所述化合物或医药组合物。例如，当前，17-AAG在临床试验中作为多发性骨髓瘤的治疗方案予以研究。17-AG在人体内是通过17-AAG代谢而产生(伊格瑞(Egorin)等人，1998)，且我们也认为其为活性抗癌剂。所述癌症、肿瘤性疾病状态或过度增殖性病症选自由下列组成的群组胃肠道间质瘤(GIST)、结肠癌、结肠直肠癌、胰腺癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、黑素瘤、多发性骨髓瘤、骨髓发育不良综合征、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、真性红细胞增多症、霍奇金淋巴瘤(Hodgkinlymphoma)、非霍奇金淋巴瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(Waldenstrom'smacroglobulinemia)、重链病、软组织肉瘤，例如纤维肉瘤、粘液肉瘤、月旨肪肉瘤、软骨肉瘤、骨源性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因氏瘤(Ewing'stumor)、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、维尔姆斯氏肿瘤(Wilms'tumor)、子宫颈癌、子宫癌、睾丸癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、神经母细胞瘤、成视网膜细胞瘤、子宫内膜癌、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、肝细胞癌、甲状腺癌、胃癌、食管癌、头颈癌、小细胞癌症、原发性血小板增多症、原因不明性髓样化生、嗜酸粒细胞增多综合征、全身性肥大细胞增多症、家族性嗜酸粒细胞增多症、慢性嗜酸粒细胞性白血病、甲状腺癌、神经内分泌癌、和类癌瘤。在某些实施例中，癌症选自胃肠道间质瘤、多发性骨髓瘤、前列腺癌、乳癌、黑素瘤、慢性髓细胞性白血病、和非小细胞肺癌。在某些实施例中，本文所述方法使用诸如17-AG等苯醌化合物来治疗疾病。在某些实施例中，17-AG基本上为非晶型。(5)投用本发明医药组合物中苯醌安沙霉素(例如，格尔德霉素类似物)的实际剂量水平可加以变化，以获得对于特定患者、组合物及投与方式可有效达到期望治疗反应且不使患者中毒的格尔德霉素类似物量。所选择的剂量水平视多种因素而定，所述因素包括所用特定格尔德霉素类似物或其盐的活性、投与途径、投与时间、所用特定化合物的排泄或代谢速率、吸收速率及程度、治疗持续时间、与所用特定化合物一起使用的其它药物、化合物和/或材料、所治疗患者的年龄、性别、体重、病况、总体健康状况及先前病史、及医学技术中所熟知的类似因素。业内具有一般技术的医师或兽医可容易地确定所需医药组合物的有效量并开出处方。例如，医师或兽医可以低于所需的水平开始医药组合物中所使用的本文提供化合物的剂量以达成期望的治疗效应并逐渐增加所述剂量直至达到期望效应为止。通常，格尔德霉素类似物的适宜剂量应为如下的化合物量可产生治疗效应的最低安全且有效剂量。所述有效剂量通常视上述各种因素而定。当格尔德霉素类似物是与另一化学治疗剂或放射组合投与时，每一药剂的剂量在大多数情形下低于单一药剂疗法的对应剂量。所提供的组合物可调配成单位剂型。所述调配物已为所属领域的技术人员所熟知，且包括胶囊、片剂、和其类似物。在某些实施例中，本发明提供包含填充有本发明格尔德霉素类似物的胶囊的调配物。在其它实施例中，本发明提供包含本发明格尔德霉素类似物的供经口投与的胶囊。在一些实施例中，单位剂型(例如，胶囊或片剂)含有5-1,000mg(例如，25、50、125、250或500mg)格尔德霉素类似物。在一些实施例中，单位剂型含有5mg/kg以上格尔德霉素类似物。在一些实施例中，口服剂量是介于1mg/kg与100mg/kg之间(包括1mg/kg与100mg/kg)、或介于5mg/kg与50mg/kg之间(包括5mg/kg与50mg/kg)、或介于5mg/kg与25mg/kg之间(包括5mg/kg与25mg/kg)、或介于10mg/kg与20mg/kg之间(包括10mg/kg与20mg/kg)的格尔德霉素类似物，其特征在于可达成至少100ng，hr/ml的曲线下面积。在一些实施例中，剂量为15mg/kg。在一些实施例中，达成的曲线下面积为至少500、1000、5000、10,000、或15,000ng'hr/ml。格尔德霉素类似物(例如，17-AG或17-AAG)的总每日剂量通常在每天500-1,500mg范围内。在某些实施例中，用于投与给70kg成人的格尔德霉素类似物的有效量可包含每天约100mg至约1,500mg化合物(例如，17-AG或17-AAG)。应了解，上文所述剂量范围为将活性化合物投与给成人提供导则。拟投与给例如幼儿或婴儿的量可由从业医师或所属领域的技术人员容易地确定且可低于投与成人的剂量或与其相同。格尔德霉素类似物可每天一次、每两天一次、每周三次、每周两次、每周一次、或每两周一次投与。投药方案可包括"药物假期"(即，可投与药物两周，停药一周)，或可连续投用而不包括药物假期。(6)组合疗法在一些实施例中，本文所述医药组合物可与其它治疗剂组合使用以在癌症治疗中达成选择性活性。在某些实施例中，使用本文所述的格尔德霉素类似物来降低正确折叠的Hsp卯客户蛋白的细胞水平，其随后可由第二药剂有效抑制。例如，苯醌安沙霉素类似物与Hsp90的结合导致客户蛋白靶向蛋白酶体，并随后降解。随后使用靶向并抑制蛋白酶体的药剂(例如，万珂(Velcade)TM)来增加细胞凋亡和细胞死亡。可与本文所述调配物组合使用的治疗剂的一些实例包括烷基化剂；抗血管生成剂；抗代谢物；表鬼臼毒噻吩糖苷(epidophyllotoxin);丙卡巴肼(procarbazine);米托蒽醌(mitoxantrone);钼配位络合物；抗有丝分裂物；生物反应调节剂和生长抑制剂；激素/抗激素治疗剂；造血生长因子；蒽环抗生素药物家族；长春花药物；丝裂霉素；博来霉素(bleomydn);细胞毒性核苷；埃坡霉素(epothilone);盘皮海绵素(discodermolide);喋啶药物家族；diynene;和鬼臼毒素(podophyllotoxin)。所述种类的尤为有用成员包括(例如)洋红霉素、柔红霉素、氨基蝶吟、甲氨蝶呤、甲基叶酸、二氯甲氨蝶呤、丝裂霉素C、泊非霉素(porfiromycin)、5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、吉西他滨(gemcitabine)、阿糖胞苷、鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物(例如依托泊苷(etoposide)、磷酸依托泊苷或替尼泊苷(teniposide))、美法仑(melphalan)、长春碱、长春新碱、异长春碱、多柔比星(doxorubicin)、长春地辛(vindesine)、长春罗新(leurosine)、紫杉醇(paclitaxel)、泰素(taxol)、克癌易(taxotere)、多西他赛(docetaxel)、顺铂、甲磺酸伊马替尼(imatinibmesylate)、或吉西他滨。其它有用药剂包括福莫司汀(estramustine)、卡铂、环磷酰胺、博来霉素、吉母赛他滨(gemcitibine)、异环磷酰胺、美法仑、六甲基密胺、噻替哌(thiotepa)、阿糖胞苷、伊达曲沙(idatrexate)、三甲曲沙(trimetrexate)、达卡巴嗪(dacarbazine)、L-天冬酰胺酸酶、喜树碱、CPT-11、拓扑替康(topotecan)、ara-C、比卡鲁胺(bicalutamide)、氟利坦(flutamide)、亮丙瑞林(leuprolide)、吡啶并苯并吲哚衍生物(pyridobenzoindolederivative)、干扰素和白细胞介素。尤其有用的药剂包括克癌易、格列卫(Gleevec)(伊马替尼(imatinib))、塔西法(Tarceva)(厄洛替尼(erlotinib))、索坦(Sutent)(舒尼替尼(sunitinib))、泰克泊(Tykerb)(拉帕替尼(lapatinib))、和希罗达(Xeloda)(卡培他滨(capecitabine))。本文所述调配物也可与放射疗法结合使用。所述化学治疗剂/放射疗法可根据所属领域的技术人员所熟知的治疗方案来投与。所属领域的技术人员应明了，化学治疗剂和/或放射疗法的投与可视所治疗疾病及所述化学治疗剂和/或放射疗法对所述疾病的已知效应而有所变化。所述治疗方案(例如，投与剂量及时间)可根据观察到的所投与治疗剂(即，抗赘瘤药或放射)对患者的效应及根据观察到的疾病对所投与治疗剂的反应而变化。而且，通常来说，本文所述格尔德霉素类似物与第二化学治疗剂不必在相同医药组合物中投与，且因为物理和化学特征不同，其应通过不同途径来投与。例如，所述格尔德霉素化合物可经口投与，而第二化学治疗剂可静脉内投与。在可行情况下，相同医药组合物中投与方式及投与可取性的确定在熟练临床医师的知识范围内。可根据业内习知的确定方案首先实施投与，且随后由熟练临床医师基于所观察到的效应来改变剂量、投与方式及投与时间。化学治疗剂或放射的具体选择将视主治医师的诊断及其对患者病况的判断以及适当的治疗方案而定。格尔德霉素类似物及第二化学治疗剂和/或放射可并发(例如，同时、基本上同时或在相同治疗方案内)或依次投与，此视增殖性疾病的性质、患者病况、及与格尔德霉素类似物结合(即，在单一治疗方案中)投与的化学治疗剂和/或放射的实际选择而定。若格尔德霉素类似物、及化学治疗剂和/或放射并非同时或基本上同时投与，则不同肿瘤的最佳投与顺序可能有所不同。因此，在某些情况下，可首先投与格尔德霉素类似物，随后投与化学治疗剂和/或放射；且在其它情况下，可首先投与化学治疗剂和/或放射，随后投与格尔德霉素类似物。在单一治疗方案期间可重复所述交替投与。在评价所治疗疾病及患者病况后，治疗方案期间的投与顺序及每种治疗剂的投与重复次数的确定在熟练医师的知识范围内。例如，可首先投与化学治疗剂和/或放射，尤其若其为细胞毒性剂，且随后投与格尔德霉素类似物而继续治疗，随后如果确定为有益，则投与化学治疗剂和/或放射等等，直至治疗方案完成。因此，根据经验和知识，从业医师可随治疗进行根据各患者需要对每一方案实施调节以适于投与治疗组份(治疗剂，即，格尔德霉素类似物、化学治疗剂或放射)。本发明医药组合物中活性成份的实际剂量水平可变化，以获得对于特定患者、组合物及投与方式可有效达到期望治疗反应且不使患者中毒的活性成份量。所选择的剂量水平视多种因素而定，所述因素包括所用特定格尔德霉素类似物或其盐的活性、投与途径、投与时间、所用特定化合物的排泄或代谢速率、吸收速率及程度、治疗持续时间、与所用特定化合物一起使用的其它药物、化合物和/或材料、所治疗患者的年龄、性别、体重、病况、总体健康状况及先前病史、及医学技术中所熟知的类似因素。业内具有一般技术的医师或兽医可容易地确定所需医药组合物的有效量并开出处方。例如，医师或兽医可以低于所需的水平开始医药组合物中所使用的本文提供化合物的剂量以达成期望的治疗效应并逐渐增加所述剂量直至达到期望效应为止。通常，格尔德霉素类似物的适宜剂量应为如下的化合物量可产生治疗效应的最低安全且有效剂量。剂量可为lmg/kg至25mg/kg。所述有效剂量通常视上文所述因素而定。当格尔德霉素类似物是与另一化学治疗剂或放射组合投与时，每一药剂的剂量在大多数情形下低于单一药剂疗法的对应剂量。实例现已对本揭示内容进行概括阐述，通过参考以下实例将更容易理解本揭示内容，所涵盖的实例仅用于阐释本发明的某些方面及实施例，且并不意欲限制本揭示内容。通常，我们已知格尔德霉素类似物是Hsp90抑制剂(施努尔等人，药物化学杂志，(1995)，第38巻，第3806-3812页)。实例1至11阐述多种格尔德霉素类似物和其固体形式的合成化学制备。实例l:制备17-AG的形式I:17-氨基格尔德霉素22L圆底烧瓶装备有底部放泄阀、机械搅拌器、1L填料漏斗、内部温度探针、和入口气体旁路。将格尔德霉素(500g，1当量)及无水THF(5.0L)装入22L圆底烧瓶中。开始搅拌并装入存于MeOH中的氨(7M)(l.OL，8.0当量)。在环境温度下将反应搅拌7小时。LCMS表明7小时后起始材料完全消耗掉。在反应期间，颜色由黄色变成深紫色。向反应混合物中缓慢添加庚烷(14L)，促使期望产物自溶液结晶出来。将砖红色浆液搅拌过夜。通过抽吸过滤分离出产物并用2:l(v/v)庚垸/THF(0.5L)冲洗。烘箱干燥提供粉末状暗红色固体状粗17-AG(470g)。将粗物质在加热下溶解于二氯甲烷/乙醇的4:1混合物(18-19L)中并净化。浓縮溶液并补充额外乙40醇(2L)溶剂。用乙醇(4L)和水(5L)稀释紫色固体的乙醇浆液。使浆液在35'C下陈化过夜并随后加热到7(TC，保持3小时，期间晶体形式改变且颜色由暗紫色变成红色。将浆液冷却到室温并通过过滤分离出固体。卡尔费休分析(KarlFisheranalysis)为0.86%，且所有残留溶剂都很少(EtOH2266ppm;丙酮89ppm;庚烷9ppm;THF和MeOH未检测到)。此为称为形式I的多晶型。实例2:制备17-AG的形式II:将来自前述程序的形式I17-AG(10g)溶解于30。C的丙酮/乙醇中并净化。冲洗烧瓶和在线过滤器，并经由旋转蒸发器将溶液浓縮成浓稠浆液。随后添加100mL水并通过真空蒸馏来移除剩余有机溶剂。当蒸馏物收集停止时，使浴温自4(TC升高到6(TC并移除少量水。随后添加另一部分水(100mL)。在8(TC浴温和低度真空下，将水蒸馏约5min。浆液仍为紫色，因此断开真空，并使浴温升高到10(TC。将浆液混合约lh。随后使浆液冷却到环境温度，保持过夜并将紫色固体自水中分离出来。卡尔费休分析为0.14%,且所有残留溶剂都很少(MeOH:106ppm，EtOH:173ppm，丙酮230ppm，且THF和庚烷未检测到)。此物质为形式II多晶型。实例3制备17-AG的形式III:存于PVPK-30中的20%17-氮基格尔形式ui德霉素的非晶型分散物向400mL蒸馏水中添加lg17-氨基格尔德霉素于PVPK-30中的20。/。固体分散物(如实例14中制备)。将悬浮液加热到6(TC，直至固体完全溶解。在于60。C下加热5-10min后，自溶液中沉淀出紫色晶体。将混合物冷却到23。C并通过过滤分离出紫色结晶物质。将所收集晶体在真空烘箱中于8(TC下干燥2天，得到155mg紫色粉末状17-AG形式HI。产率为75%。MS(ESI(+))m/z563.4(M+H20)+。实例4制备17-AG乙酸乙酯溶剂合物向17-AG(1.2g)(形式I多晶型)中添加EtOAc(150mL)。将混合物在缓慢回流下加热，直至17-AG完全溶解。利用偏振光显微术对溶液进行分析以确保完全溶解。使用旋转蒸发器使体积减少到约5mL并使溶液缓慢冷却到室温。在12h后，过滤混合物，用己烷洗涤并干燥以提供EtOAc溶剂合物(基于^NMR)。实例5制备ii-侧氧基-n-氨基格尔德霉素17-氨基格尔德霉素11-侧氧基-17-氨基格尔德霉素向17-氨基格尔德霉素(5.0g，9.16mmol，1.0当量)存于CHC13(750mL)中的23'C溶液中一次性添加戴斯-马丁过碘烷(23.32g，55.0mmol，6.0当量)。在搅拌30min后，将反应混合物用CHC13稀释，用硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。分离出有机层，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过重结晶(DCM/己烷)对粗物质实施进一步纯化以得到4.12g纯净期望产物。产率为83%。MS(ESI(+))m/z566.3(M+Na)+。实例6制备11-乙酰基-17-氨基格尔德霉素17-氨基格尔德霉素11-乙酰基-17-氨基格尔德霉素在氮气气氛中，向17-氨基格尔德霉素(6.0g，ll.Ommol，1.0当量)存于无水DCM(156mL)中的23。C溶液中添加乙酸酐(2.075mL，21.99mmol，2.0当量)、DMAP(1.343g，11.0mmol，1.0当量)和三乙胺(4.60mL，33.0mmol，3.0当量)。将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用DCM(200mL)稀释，用水(IOOmL)和盐水(2x100mL)洗涤，用Na2S04干燥，过滤并在真空中浓缩。通过梯度快速色谱(Si02，30%-60%EtOAc/己垸)对粗物质实施纯化，得到1.9g期望产物，其中含有痕量经三乙酰化的产物。产率为30.9%。MS(ESI(+))m/z610.4(M+Na)+。实例7制备17-环丙基甲基氨基格尔德霉素:格尔德霉素17-环丙基甲基氨基格尔德霉素在氩气中向格尔德霉素(3.0g，5.35mmol，1.0当量)存于DCM(54mL)中的23。C溶液中添加环丙基甲基胺(9.40mL，107mmo1，20当量)。将反应混合物搅拌2小时。随后将反应混合物用水(IOOmL)骤冷，并用1NHC1酸化到pH3，并额外搅拌30分钟。分离出有机层并用DCM萃取水性层。将合并的有机萃取物用水洗涤，经Na2S04干燥，过滤并在真空中浓縮。使用梯度快速色谱(Si02，50-60%EtOAc/己垸)对粗产物实施纯化，得到2.7g期望产物。产率为84.0%。MS(ESI(+))m/z622.4(M+Na)+。实例8制备17-苄基氨基格尔德霉素殆小ffi每系17-苄基氨基格尔德霉素在氩气中向格尔德霉素(3.25g，5.35mmol，1.0当量)存于DCM(llOmL)中的23。C溶液中一次性添加苄基胺(9.40mL，53.5mmol，10当量)。在于23'C下搅拌12h后，将反应混合物用水(IOOmL)稀释并用1NHC1酸化到pH3，并额外搅拌30分钟。分离出有机层并用DCM萃取水性层。将合并的有机萃取物用水洗漆，经Na2S04干燥，过滤并在真空中浓縮。使用梯度快速色谱(Si02，50-60%EtOAc/己烷)对粗产物实施纯化，得到3.51g产物。产率为95.0%。MS(ESI(+))m/z658.4(M+Na)+。实例9制备17-氮杂环丁基格尔德霉素43向氮杂环丁烷盐酸盐(751mg，8.03mmol，2.0当量)存于1:1DCM:甲醇(100mL)中的23。C溶液中添加胡尼葛碱(Hunig'sbase,N,N-二异丙基乙胺)(2.10mL，12.04mmol，3.0当量)，随后添加格尔德霉素(2.25g，4.01mmol，1.0当量)。在于23。C下搅拌2小时后，将反应混合物在真空中浓縮并随后再溶解于DCM(100mL)中。添加水(IOOmL)并将水性层酸化到pH3。随后将混合物搅拌30分钟。分离出有机层并用DCM(3x100mL)萃取水性层。将合并的有机层用水(300mL)洗涤，经MgS04干燥，过滤并在真空中浓縮。经由自氯仿/己烷重结晶对粗物质实施进一步纯化以得到1.92g纯净期望产物。产率为82%。MS(ESI(+))m/z586.1(M+H)+。实例IO制备17-(氟乙基)氨基格尔德霉素<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>在氮气气氛中向2-氟乙基胺盐酸盐(7.99g，80.25mmol，7.5当量)存于DCM(240mL)和MeOH(120mL)中的23'C溶液中添加胡尼葛碱(14.02mL，80.25mmol,7.5当量)。在2-氟乙基胺盐酸盐溶解后，添加格尔德霉素(6.0g，10.70mmol，1.0当量)。在于23。C下搅拌24小时后，将反应混合物在真空中浓縮并随后再溶解于DCM(卯0mL)中。添加水(300mL)并将水性层酸化到pH3。将混合物搅拌30分钟。分离出有机层并用DCM(3x100mL)萃取水性层。将合并的有机层用水(卯OmL)洗涤，经Na2S04干燥，过滤并在真空中浓縮。使用梯度快速色谱(Si02，30-60%EtOAc/DCM)对粗产物实施纯化，得到3.0g期望产物。产率为47.4%。MS(ESI(+))m/z614.4(M+Na)+。实例ll制备17-乙酰基格尔德霉素格尔德霉素17-乙酰基格尔德霉素向17-氨基格尔德霉素(5.5g，10.08mmol，1.0当量)存于EtOAc(500mL)中的23。C溶液中添加Na2S204(0.1M,500mL)。在23。C下搅拌此两相混合物，直至反应混合物自深紫色变成浅黄色(约10min)。分离出有机层并用EtOAc(3x200mL)萃取水性层。将合并的有机萃取物经Na2S04干燥，过滤并在真空中浓缩。随后将残留物在惰性气氛(N2)中溶解于CHC13(72mL)中并使用冰浴冷却到0°C。在O'C下逐滴添加乙酸酐(2.85mL，30.2mmol，3.0当量)。在搅拌3h后，将反应混合物用EtOAc稀释并在真空中浓縮。将粗产物溶解于23'C的甲醇中并在开放气氛中搅拌4天，使氢醌氧化成醌。通过等度快速色谱(80:15:5DCM:EtOAc:MeOH)对粗产物实施纯化，得到3,5g黄色固体状期望产物。产率为59.1%。MS(ESI(+))m/z610.4(M+Na)+。实例12投与非晶型分散物调配物(17-AG加上PVP)后的口服生物利用度效应呈17-AG加上PVP(聚乙烯吡咯烷酮，或者也称为聚维酮)的非晶型分散物形式的实例性化合物17-AG的口服生物利用度效应是通过投用给比格犬并在单次口服胶囊剂量后在多个时间点测量血浆中的17-AG水平来研究。利用旋转蒸发来制造12%17-AG/PVP(w/w)分散物，并如上所述测定其纯度、残留溶剂水平、和非晶型物含量，装填到HPMC胶囊中并以15mg/kg量投用给犬。在剂量前、剂量后15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、和24小时将血液采集到含有肝素钠的管中。将采集的血液样品立即置于湿冰上并冷冻离心以在采集后30min内分离血浆。将分离的血浆保存在经标记的螺旋盖冷冻小瓶或艾本德(eppendorf)管中并冷冻存储(-70。C)，直至分析血浆17-AG水平。所述研究设计如下。使用由2只雄性动物及2只雌性动物组成的犬单一群组来投药，每一剂量之间有一周的清除期<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>在于投用后分析17-AG血浆水平后，投用非晶型17-AG/PVP分散物对暴露有显著影响。与投用结晶17-AG相比，当投用非晶型17-AG/PVP分散物时，Cmax和AUC水平二者均增加大于100倍。在投用结晶物质后17-AG的血浆水平低于可计量的极限。投用存于经涂布胶囊中的17-AG/PVP分散物也产生类似暴露增加，但不及来自未涂布胶囊的结果显著。对于所测试变量未在暴露数据中发现由于性别而导致的差异。在暴露中所观察到的任何变化很可能是缘于动物特定差异或对生活规定要求的遵循程度(in-Iifeobservation)(即投用方面的问题、呕吐)。口服生物利用度结果(平均值)可见于图10a(雄性)和图11a(雌性)中，其展示结晶17-AG具有非常低的口服生物利用度，但非晶型化合物具有较高生物利用度。PK数据的汇总表分别显示于图lOb和图lib中。以下是使用非晶型格尔德霉素类似物来制备固体分散物调配物的实例性方法。通常，制备的每一调配物可含有结晶抑制剂或不含有结晶抑制剂。当存在结晶抑制剂时，所用结晶抑制剂的类型和量可有所变化。实例性方法包括(但不限于)低温研磨(实例13(a))、喷雾干燥(实例13(B))、冻干(实例13(c))和旋转蒸发(实例14至实例16)。自一种技术(即，使用叔丁醇(t-BuOH)冻干)得到的实例性DSC图谱可见于图12中。使用两种不同制备固体分散物的方法的实例性暴露数据可见于图14a(旋转蒸发)和图14b(喷雾干燥)中，且汇总表可见于图14c中。实例13制备非晶型17-AG:17-氨基格尔德霉素非晶型物向17-AG(1g)(形式I多晶型)中添加CH3CN(50mL)，随后添加t陽BuOH(100mL)。在60。C下加热混合物，直至17-AG完全溶解，随后通过借助0.45pm过滤器实施过滤来净化。利用偏振光显微术对溶液进行分析以确保完全溶解。将滤液浸没到液氮浴中，直至冷冻，并随后冻干，此产生浅紫色粉末状非晶型17-AG。经由偏振光显微术来证实非晶型性质。实例13(a)低温研磨方案制备非晶型固体分散物调配物(17-AG和PVP):将17-AG(约1g)在液氮中冷却到约20(TC并通过物理研磨和粉碎30分钟进行研磨以产生非晶型物质。通过XRPD和P丄.M.来检验经研磨样品是否为非晶型态。实例13(b)喷雾干燥方案制备非晶型固体分散物调配物[17-AG(20%载量)加上聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K-30聚维酮⑧]:向丙酮(75g,94.95mL)与190标准酒精度(proof)USP/NF等级乙醇(25g，31.65mL)的3:1混合物中一次性添加聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K-30聚维酮(20g)。在23。C下搅拌混合物，直至聚合物完全溶解(约30min)。经10min时间段逐份添加17-AG(5g，36.7mmol),得到不透明的紫色混合物。在于室温下搅拌2小时后，利用PLM来检验分液以确保完全溶解；随后在以下条件下于步琪(Buchi)微型喷雾干燥器上对所述紫色溶液实施喷雾干燥入口温度为卯。C,出口温度为64°C，N2流量为6001/h，吸气量(Aspiration)为70%，得到浅紫色非晶型粉末。基于经由偏振光显微术的分析，所述物质为非晶型。MS(ESI(+))m/z563.4(M+H20)+。实例13(C)冻干方案制备非晶型固体分散物调配物[17-AG，于PVP中根据以下方案经由冻干来制备存于聚乙烯吡咯垸酮(PVP)K-30和K-卯聚维酮⑧中的不同17-AG载量(12%、15%、20%、30%、40%、50%w/w)的一系列非晶型分散物。代表性DSC图谱可见于图12中。使用热风枪将17-AG(100mg，0.18mmol)于t-BuOH(500mL)中的混合物加热到50'C并剧烈搅拌。定期取分液并经由偏振光显微术实施检验以确定结晶17-AG是否完全溶解。在于50'C下加热2h后，由于在偏振光显微术中观察不到双折射而认为完全溶解。根据以下方案，将17-AG溶液(62.5mL,12.5mg)缓慢添加到溶解于水(20.8mL)中的合适量PVP(K-30或K-卯)中。所有混合物都保持t-BuOH:水比率为3:1。12%载量-17-AG(12.5mg)，于tBuOH(62.5mL)中PVP(91.5mg)，于水(20'8mL)中15%载量曙17-AG(12.5mg),于tBuOH(62.5mL)中PVP(71mg)，于水(20.8mL)中20%载量-17-AG(12.5mg),于tBuOH(62.5mL)中PVP(50mg)，于水(20.8mL)中30%载量-17-AG(12.5mg)，于tBuOH(62.5mL)中PVP(29mg)，于水(20.8mL)中40%载量-17-AG(12.5mg)，于tBuOH(62.5mL)中PVP(18.7mg)，于水(20.8mL)中50%载量-17-AG(12.5mg),于tBuOH(62.5mL)中PVP(12.5mg)，于水(20.8mL)中随后将热溶液转移到冻干杯(110mL容量)中并使其缓慢冷却到23°C。在达到23"C后，再次使用偏振光显微术对溶液实施分析以确保完全溶解。未检测到双折射。将所有杯都转移到预冷却(-4(TC)的盘式冻干器上，在-4(TC下保持8小时，并随后经2天时间段缓慢斜线上升到23'C，以定量产率获得浅紫色非晶型固体。基于偏振光显微术，所有样品都是非晶型，且通过HPLC其纯度大于95%。以下实例14至16进一步阐释使用多种等级PVP来制备固体分散物调配物的旋转蒸发技术。实例14旋转蒸发方案制备非晶型固体分散物调配物[17-AG(12%、20%和30%载量)和PVPK-30]:将17-AG(12%载量，1.52g)添加到乙醇(200标准酒精度，腦mL)中并将混合物在45'C下搅拌45min。在单独烧瓶中将PVPK-30(11.13g)添加到乙醇(200标准酒精度，150mL)中。将所得溶液在45'C下搅拌15min。将17-AG溶液添加到PVP溶液中并将所得溶液在45'C下再搅拌4小时(使用显微镜来监测以查看晶体是否全部消失)。随后浓縮所述均质紫色溶液并在高真空下抽吸12小时。通过^-NMR(测定残留乙醇含量)和正交偏振显微术(CrossPolarMicrosc叩y)(测定残留结晶物质的量)对所得玻璃状物质进行分析。使用研钵和研棒将所述物质碾碎成粉末并在高真空下于40。C下干燥10h，此后，通过^-NMR分析其乙醇含量。再次碾碎所述物质并进一步在高真空下额外干燥16小时，得到含有3%w/w乙醇的细玻璃状红紫色物质(1Ug)。通过^-NMR、CPM、HPLC和DSC对物质进行分析。相应调节17-AG的量以达到对应的17-AG的20M载量(w/w)和17-AG的30。/。载量(w/w)。12%、20%和30%载量的代表性溶解数据可见于图39中。实例15旋转蒸发方案制备非晶型固体分散物调配物[17-AG(12%载量)存于PVPK-15J中将17-AG(10g)添加到存于3L单颈烧瓶中的EtOH(1L，99.9%)中。在约100rpm下于旋转蒸发器上在6(TC和大气压力下旋转所述混合物。定期取分液并经由偏振光显微术实施检验以确定结晶17-AG是否完全溶解。在于6(TC下旋转2h后，由于在偏振光显微术中观察不到双折射而认为完全溶解。一次性添加聚乙烯吡咯垸酮(PVP)K-15聚维酮⑧(73g)并使混合物返回到旋转蒸发器上并在约100rpm下于6(TC浴温下旋转。lh后，利用偏振光显微术再次对溶液进行分析以确保完全溶解。未检测到双折射。施加真空并经30min时间段移除EtOH，得到紫色泡沫状物。将烧瓶转移到高真空中并干燥过夜。刮擦瓶壁上的易碎泡沫状物并在高真空下将粗物质再抽吸36h。用抹刀进一步碾碎所述物质以助于自烧瓶移除，基于偏振光显微术和XRPD得到76g(92%产率)非晶型分散物。代表性溶解数据可见于图38中。实例16旋转蒸发方案制备非晶型固体分散物调配物[17-AG(12%载量)存于PVPK-卯中非晶型固体分散物调配物[17-AG(12%载量)存于PVPK-卯中]是使用与上文实例15类似的程序(只是使用PVPK-30)使用旋转蒸发继之高真空来制备，基于偏振光显微术获得48g(48%产率)非晶型分散物。代表性溶解数据可见于图38中。以下实例17是对上文所述调配物(在实例14、15和16中)实施的稳定性研究，且汇总于下表中。实例17使多种17-AG/PVP分散物经受多种存储条件并在指定时间点评价每一分散物的化学和物理稳定性。测试的分散物为存于PVPK15中的12%17陽AG、存于PVPK90中的12%17-AG、存于PVPK30中的12%17-AG、存于PVPK30中的20%17-AG、和存于PVPK30中的30%17-AG。测试的存储条件为RT环境湿度、RT33%RH、RT75%RH、40。C环境湿度、和4(TC75%RH。17-AG的化学稳定性是通过经由RP-HPLC测量纯度来评价，且非晶型分散物的物理稳定性是通过经由偏振光显微术(P丄.M.)测量结晶物质的外观来评价。通过将约50mg物质置于开放玻璃小瓶中来制备每一种分散物的每一时间点和存储条件的单独分液。将小瓶置于控制为合适温度的稳定性室中，使用饱和盐溶液来控制湿度(氯化镁用于33%RH，且氯化钠用于75%RH)。T=0和T=l个月时间点时分散物的稳定性数据和测试条件显示于下表中。<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>实例18制备固体分散物[17-AAG存于PEG6000中(5%w/w)在室温下于氮气气氛中向格尔德霉素(20.0g，35.7mmol，1当量)存于DCM(750mL)中的溶液中添加烯丙胺(53mL，714mmol，20当量)。将浆液在室温下搅拌6小时。将所得紫色溶液用水(300mL)骤冷并用2NHCl(300mL)酸化到pH3，并再搅拌30min。用DCM(300mL)萃取水性相，并将合并的有机层用水(300mL)洗涤，经MgS04干燥，过滤，并浓縮。将紫色残留物溶解到60'C的丙酮(300mL)中并添加庚烷(1.5L),并将所得混合物冷却到5'C，过滤，并用庚烷(200mL)洗涤固体，在干燥后得到粗17-AAG(18.15g)。将紫色固体溶解于加热到55-6(TC的丙酮(306mL)中并缓慢添加正庚垸(1.2L)以形成浆液。将混合物在55'C下保持30分钟并冷却到室温。收集结晶物质并在真空中干燥48小时，获得紫色针状17-AAG。(16.15g，28mmol，77%产率)。通过HPLC在254nm下检测纯度大于99%，mp210-212°C。向17-AAG(18mg)中添加PEG6000(382mg)并利用加热使固体混合物熔融。通过HPLC和交叉极化显微术对所得蜡状分散物进行分析。制备含有17-AAG的其它固体非晶型分散物，通过偏振光显微术来证实非晶型特征，且汇总于下表中。组合物/TA载量(%)聚合物等级方法溶剂(EtOH)物理外观溶解95PEG1000熔融/融合2PEG1000熔融/融合2PEG6000熔融/融合缓慢溶解，玻璃状物质3PVPK-90旋转蒸发2ml缓慢溶解，玻璃状物质4PVPK-卯旋转蒸发2ml缓慢溶解，玻璃状物质5PEG1000熔融/融合5PEG6000熔融/融合通过PLM呈现为非晶型17PVPK-30旋转蒸发通过PLM呈现为非晶型33PVPK-30旋转蒸发通过PLM呈现为非晶型25PVPK-30机械混合51<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>通过活体外溶解使得溶解度增大实例19制备17-AG非晶型固体分散物调配物[17-AG(20%载量)存于多种聚合物中制备分散物的方法将17-AG(2g)添加到存于3L单颈烧瓶中的EtOH(1L)中。在旋转蒸发器上于60°C、环境压力且迅速旋转下旋转所述混合物。取分液并于1小时后在显微镜下检査结晶迹象。添加聚合物(8.2g)并经由旋转蒸发来浓縮混合物并在6(TC下再旋转1小时。取分液并于所述1小时后使用PLM检査结晶迹象。随后施加真空并经30分钟时间段移除EtOH，得到泡沫状物质。将所述物质在真空中干燥过夜。随后刮擦瓶壁上的所得易碎泡沫状物并在高真空下将所述物质再抽吸36小时。随后将产生的固体分散物研磨并过筛(50号筛)得到300微米颗粒大小。实例20用以表征非晶型物质的一般技术可见偏振光显微术(PLM):勾号()表示在正交偏振光下当检査固态物质或当溶解于水中时无可见结晶物质迹象且无双折射。DSC:勾号("V")表示确定玻璃转换温度(Tg),无明显晶体吸热。实例性显微图显示于图44和图45中(在PLM下可以看到非晶型分散物)。XRPD:勾号表示无结晶迹象。活体外溶解勾号表示17-AG的过饱和水平为至少0.4mg/ml(50。/。的12%17-AGK-30)。iHNMR:勾号("V")表示图谱与预期结构一致且显示残留溶剂少于5%。LCUV:勾号表示纯度高于95%。稳定性勾号("々")表示通过LCUV、DSC、显微术显示TG-DSC大于40°C，高于RT，在室温下可稳定1个月以上。存于多种聚合物中的非晶型17-AG固体分散物的表征<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>制备用于活体外溶解的样品根据下表使用一系列闪烁小瓶来制备含有17-AG(20%载量)聚合物分散物(50.0mg)的样品。向每一小瓶中添加人工肠液(simulatedintestinalfluid)(5mL)并在37。C下摇动每一个小瓶。在5-、15-、30-、60-、卯-、120-min、4-小时、8-小时和过夜时间点，取每一悬浮液的分液(300^L)并经由聚丙烯过滤器(0.45微米)过滤到MeOH(750^L)中。随后将样品在MeOH中稀释并利用UV方法来测试溶液浓度。每一样品的结果汇总于下表中。<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>以下是采集自活体外溶解研究的数据，其展示当使用结晶抑制剂来制备固体分散物调配物时相对于平衡溶解度17-AG已达到过饱和水平(导致通过活体外溶解测量17-AG已达到过饱和水平)。可使用多种类型的结晶抑制剂或聚合物(非PVP)来制备所述调配物。所用实例性结晶抑制剂是HPMCP、HPMCAS、聚维酮S-630和尤特奇L100。<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>图13显示使用上文多种结晶抑制剂而制造的17-AG分散物的活体外溶解。非晶型分散物也可使用其它格尔德霉素类似物来制造。为类似地展示非17-AG化合物也可受益于添加结晶抑制剂，下文实例21是活体外溶解研究，其展示当将结晶抑制剂添加到基本上非晶型固体分散物调配物中时，可达到格尔德霉素类似物的过饱和浓度，此也可改良活体内生物利用度，如对于17-AG类似物所见。所述调配物可使用多种格尔德霉素类似物来制备。所用具体类似物是17-节基-AG、17-氟乙基-AG、17-环丙基甲基-AG、17-乙酰基-AG、17-氮杂环丁基-AG、11-乙酰基-17-AG和11-侧氧基-H-AG。每一类似物的结果汇总于实例21中的下表中。实例21使用多种格尔德霉素类似物来制备非晶型固体分散物调配物17-AG(12%载量)加上PVP加热格尔德霉素化合物与溶剂的混合物并剧烈搅拌。定期取分液并经由偏振光显微术实施检验以确定结晶物质是否完全溶解。完全溶解后，向溶液中缓慢添加结晶抑制剂。边加热边剧烈搅拌混合物，并取分液并经由显微术检査以确保组份完全溶解。或者，可改变添加顺序，由此以共溶剂形式使用聚合物，例如，将化合物添加到聚合物与合适比率的溶剂或溶剂组合的预混合溶液中。按照上文所述对所述分散物进行表征。54格尔德霉素类似:<table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table>使用与实例20类似的程序根据下表准备一系列闪烁小瓶，只是相应使用17-AG的类似物(12%载量)加上PVPK-30(83.3mg)。溶解实验设置<table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table>下文汇总的是含有使用多种安沙霉素化合物类似物制造的非晶型物质的分散物的活体外溶解研究结果。数据展示，可达到多种安沙霉素化合物的过饱和水平。利用旋转蒸发自PVP产生的所述系列安沙霉素类似物的非晶型分散物的溶解分布可见于图15中。格尔德霉素类似物汇总结果<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>*倍数增加是相对于平衡溶解度而言下文实例22展示，自"掺杂"多种不同量结晶物质(0.01%、0.1%、1%和10%，以0%作为比较物)的基本上非晶型固体分散物调配物产生的17-AG的过饱和溶液展示改变的17-AG沉淀动力学。向17-AG的非晶型分散物中添加多种不同量的结晶物质会影响对应过饱和溶液的稳定性。过饱和溶液中存在的结晶物质的量越大，17-AG成核并沉淀的速率越大。每一掺杂调配物的活体外实验溶解方案汇总于下表中。存于PVP-K30中的20%17-AG的代表性DSC可见于图16中。展示掺杂有多种不同量形式I的其它数据可见于图16、17、18、19、20、21、22和23中。掺杂形式II和III导致类似结果。如这些图中所示，含有"0%"结晶物质的调配物与掺杂1%结晶物质的调配物之间存在可测量的差异，表明指定为"0%"的调配物含有小于1%的结晶物质。实例22在掺杂实验中使用17-AG的溶解研究向含有17-AG(20%载量)加上PVPK30固体分散物的1打兰(dram)小瓶中添加不同量的17-AG形式1以使总质量为500mg且结晶范围为0.01至10%。为确保分散物和结晶17-AG为均质混合物，用研钵和研棒研磨混合物，通过50号筛(300nm)过筛并使用脱步勒混合器(TurbulaMixer)混合5分钟。通过显微术来检测结晶物质的量。在正交偏振光下，使用干燥物质和引入水后，基本上非晶型物质均无可见结晶物质且无双折射。<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>向含有所制备掺杂固体分散物(根据下表中的方案制备)的闪烁小瓶中添加人工肠液(5mL);随后在37。C下摇动所述小瓶。在5-、15-、30-、60-、90-、120-min、4-小时、8-小时和过夜时间点，取每一样品的分液(300pL)并经由聚丙烯过滤器(0.45微米)过滤到MeOH(750pL)中。随后将样品在MeOH中稀释并利用UV方法来测试溶液浓度。结果汇总于下表中。另外，图44(B)和图44(C)显示未掺杂分散物与掺杂0.01%结晶物质的分散物之间的可见差异，表明未掺杂分散物含有少于0.01%的结晶物质。掺杂实验溶解研究-样品制备<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>实例2317-AG/PVP分散物固体剂型的释放速率控制为证实控制17-AG自17-AG加上PVP分散物的释放速率是可行的，自20%17-AG加上PVPK30分散物制备含有不同组合物/赋形剂的片剂和胶囊，其通过活体外溶解测量具有立即、延长、和缓慢释放速率。因此，在下文实例24中，控制17-AG非晶型分散物固体剂型的溶解速率可提供在活体内投用时控制溶解17-AG的过饱和程度的手段。片剂和胶囊的组成阐述于下表中。<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>片剂3片剂95.5%20%IPI-493PVP喷雾干燥DPI，4%羧甲基淀粉醚钠盐，0.5%硬脂酸镁，轻柔压缩片剂4片剂95.5%20%IPI-493PVP喷雾干燥DPI，4%羧甲基淀粉醚钠盐，0.5%硬脂酸镁，坚实压縮溶解17-AG的释放速率和水平是通过将测试片剂或胶囊溶解于500mlpH6.8SIF中并在溶解设备中搅拌(搅拌桨速度为150RPM，37°C)，直至完全溶解。在15、30、90、120、180、和240分钟时间点取片剂/胶囊-SIF溶液的分液。过滤样品分液(0.45PVDF)，在SIF/MeOH中稀释并在UV光谱仪上一式三份进行测量。来自不同片剂和胶囊的17-AG的溶解分布显示于图24中。如结果所展示，可产生具有不同活体外释放速率(立即、延长、和缓慢)的片剂和胶囊。实例24结晶抑制剂对过饱和的影响诸如PVP(聚乙烯吡咯垸酮，聚维酮)等结晶抑制剂可通过阻止结晶来改良化合物的溶解性。PVP对溶剂合物化17-AG量的影响是通过在添加特定量的17-AG后在不同时间点测量具有增加量PVP的SIFpH6.8(人工肠液)溶液中17-AG的水平来研究，无论17-AG是呈结晶形式还是呈过饱和水平的DMSO溶液。结晶17-AG的平衡溶解度是在指定时间点通过向含有0"5/。、0.5%、1%、2.5%、和5%PVP(w/v)的SIFpH6.8中添加结晶17-AG使浓度为5mg/ml来测量。溶液在37°C下放置，并在24、48、72、和96小时取样品分液。过滤样品分液(0.45PVDF)，在SIF/MeOH中稀释并在UV光谱仪上一式三份进行测量。17-AG的过饱和水平是通过向含有0°/。、0.5%、1%、2.5%、禾B5%PVP(w/v)的SIFpH6.8溶液中添加以1:100稀释的17-AGDMSO原液(10、50、100、禾口200mg/ml)来测量。此使得对于每一SIFpH6.8PVP溶液来说溶液的最后17-AG浓度分别为0.1、0.5、1、禾tJ2mg/ml。在溶解设备中搅拌(搅拌桨速度为150RPM,37°C)溶液，并在15、30、60、120、240、360、和1320分钟时间点取每一溶液的分液。过滤样品分液(0.45nMPVDF)，在SIF/MeOH中稀释并在UV光谱仪上一式三份进行测量。代表性数据可见于图25和图26中。17-AG溶解性结果的汇总(平均值.)<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>如上文所示，PVP可提高溶剂合物化17-AG的水平。结晶17-AG的平衡溶解度增加接近3倍，自于含有0%PVP的SIFpH6.8中的0.0041mg/ml增加到于含有5%PVP的SIFpH6.8中的0.0112mg/ml。另夕卜，17-AG的过饱和程度增加接近2倍，自0%PVP时的0.5mg/ml增加到5%PVP时的0.9mg/ml。另外，PVP通过延长过饱和态的持续时间而使过饱和溶液的稳定性增强。在不含PVP的SIF中，在大约120分钟时17-AG开始沉淀并析出溶液。在含有PVP的SIF溶液中，17-AG过饱和态可延长超过120分钟到接近240分钟。17-AG的沉淀速率也可经由PVP以浓度依赖性方式降低，即。/。PVP越高，17-AG自过饱和态沉淀的速率越缓慢。然而，似乎PVP的此结晶速率抑制效应在17-AG自非常高的过饱和水平沉淀时被压制，如在存于5%PVP的1.0mg/ml溶液的结果中所见，所述溶液达到0.9mg/ml的过饱和态；然而，在120分钟开始沉淀。代表性数据显示于图27中。实例2517-AGPVP分散物在比格犬中的活体内暴露比较17-AG+PVP分散物中不同化合物载量、PVP等级和颗粒大小对口服生物利用度的影响是通过投用给比格犬并在单次口服胶囊剂量后于不同时间点测量血浆中的17-AG水平来研究。禾U用旋转蒸发来制造以下17-AG+PVP分散物，并如上所述测定其纯度、残留溶剂量、和非晶型物含量。<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>将每一17-AG+PVP分散物装填到HPMC胶囊中并以15mg/kg量投用给犬。在剂量前、剂量后15分钟、30分钟、l小时、2小时、4小时、8小时、和24小时将血液采集到含有肝素钠的管中。将采集的血液样品立即置于湿冰上并冷冻离心以在采集后30min内分离血浆。将分离的血浆保存在经标记的螺旋盖冷冻小瓶或艾本德(eppendorf)管中并冷冻存储(-7(TC),直至分析血浆17-AG含量。所述研究设计如下。使用2个犬群组来投药，每个组具有2只雄性动物及2只雌性动物，每一剂量之间有一周的清除期。对于动物投药方案的细节，请参见PCRS方案第INF-0704号。<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>在于投用后分析17-AG血浆水平后，17-AG载量或PVP等级对暴露均无显著影响；然而，存在一定暴露趋势。对于17-AG载量，C匪和AUC随17-AG载量增加而降低(12%>20%〉30%17-AG)。对于PVP等级，Cmax禾BAUC在PVPK30中最高，其次为PVPK15，其次为PVPK卯。未发现由于颗粒大小改变而引起的C皿或AUC趋势或对Q^或AUC的影响，即在大范围颗粒大小内暴露较为稳健。总之，对于所测试变量未在暴露数据中发现由于性别而导致的一贯性差异。在暴露中所观察到的任何变化很可能是缘于动物特定差异或对生活规定要求的遵循程度(即投用方面的问题、呕吐)。反映不同载量水平的口服生物利用度结果(平均值)的汇总可见于图28a和图29a中，且图28b和图29b中为随附汇总数据表。反映不同PVP等级的口服生物利用度结果(平均值)的汇总可见于图41a和图42a中，且图41b和图42b中为随附汇总数据表。反映20%17-AG和PVPK-30的不同颗粒大小的口服生物利用度结果(平均值)的汇总可见于图40a中，且图40b中为随附汇总数据表。实例2617-AG的多种口服调配物在比格犬中的活体内暴露化合物17-AG的多种调配物的口服生物利用度是通过制造多种口服调配物、投用给比格犬并在单次口服剂量后于不同时间点测量17-AG的血浆水平来研究。另外，PVP对暴露增强的影响是通过将其添加到许多测试调配物中来研究。简单地说，以填充胶囊或悬浮液形式投用不同结晶、溶剂合物化、和非晶型17-AG。另外，经由口服管饲法来投用使用多种不同有机、阴离子型、和非离子型组份的多种17-AG溶液。所测试的不同口服调配物列示于下表中。_<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table>如先前所述制造结晶、溶剂合物化、和非晶型n-AG，并在脱步勒掺合器中将其与无水乳糖或PVP掺和15分钟。溶液是通过以下来制造将调配物组份添加到期望重量百分比，并添加17-AG到期望的2mg/ml浓度直至溶解，或添加存于DMSO中的40mg/ml17-AG原液并以1:20稀释以达到2mg/ml的最终浓度。所有溶液都澄清且呈紫色，无任何沉淀迹象。存于羧甲基纤维素中的悬浮液是通过用甘油在研钵中用研棒磨碎结晶17-AG、随后在1%羧甲基纤维素溶液中于高速均质器中均质化10分钟来制造。通过显微术来检查悬浮液的均质性。图46(A)是存于ie/。羧甲基纤维素中的17-AG悬浮液的实例性照片。乳液是通过制造存于10%PGHS/2.5%DMSO/5。/。吐温-80或10%PGHS/2.5%DMSO/5。/。吐温-80/515/()PVP中的4mg/ml17-AG溶液、将所述溶液与橄榄油1:1合并、随后在高速均质器中混合15分钟来制造。通过显微术来实施所述乳液的证实。图46(B)是存于10%PGHS、2.5%DMSO、5%吐温-80、50%橄榄油(于NS中)中的17-AG乳液的实例性照片。纳米悬浮液是通过将结晶17-AG在微射流机(微流体公司(MicrofluidicsCorp)，型号M-110L)中经由高剪切力于吐温-80中磨碎10-20分钟来制造。平均颗粒大小(d50:300-400nM)是通过激光衍射(马尔文(Malvern)公司，激光粒度仪(Mastersizer2000))来测量。所有投用的调配物在室温下都在至少2小时内保持物理稳定。在剂量前、剂量后15分钟、30分钟、l小时、2小时、4小时、和8小时将血液釆集到含有肝素钠的管中。将釆集的血液样品立即置于湿冰上并冷冻离心以在采集后30min内分离血浆。将分离的血浆保存在经标记的螺旋盖冷冻小瓶或艾本德(eppendorf)管中并冷冻存储(-7(TC)，直至分析血浆17-AG含量。所述研究设计如下。使用2个犬群组来投药，每个组由3只雌性动物组成，每一剂量之间有一周的清除期。组A组B研究l20%17-AGPVPK30，旋转蒸发研究217-AG+乳糖研究317-AG+PVPK30研究417-AGEtOAc溶剂合物+乳糖研究520°/。17-AGPVPK30，喷雾干燥分散物17-AGEtOAc溶剂合物+PVP研究6非晶型17-AG+乳糖有机PG/EtOH+DMSO溶液研究7非晶型17-AG+PVP有机PG/EtOH+PVP溶液研究8PEG-HS溶液非离子型吐温80溶液研究9PEG-HS+PVP溶液非离子型吐温80+PVP溶液研究io阴离子型micSLS溶液油性乳液研究ll阴离子型micSLS+pvp溶液油性乳液+pvp研究1220%17-AGHPMC-AS分散物研究1320%17-AG尤特奇L100分散物研究14纳米悬浮液研究15纳米悬浮液+PVP62对于固体调配物来说，PVP似乎不能将结晶17-AG与PVP的物理混合物的暴露增强到可检测到17-AG的水平。然而，在投用17-AG的EtOAc溶剂合物后暴露较低，且在投用非晶型17-AG或17-AG的非晶型分散物后暴露较显著。而且，将PVP纳入到所述调配物中似乎可改良EtOAc溶剂合物和非晶型17-AG的暴露分布。此结果与活体外溶解实验一致，表明PVP具有增强17-AG溶解性并稳定17-AG过饱和溶液的能力。制造方法似乎无影响，此乃因投用由溶剂蒸发或喷雾干燥制得的20。/。17-AG/PVP非晶型分散物后暴露相同。来自投用17-AG与其它结晶抑制剂(HPMC-AS和尤特奇L100)的固体分散物的活体内结果也与来自17-AG/PVP分散物的结果一致。与投用结晶17-AG相比，所述调配物的17-AG的生物利用度提高，表明在格尔德霉素类似物非晶型分散物中使用结晶抑制剂的效用。对于液体(溶液、乳液)调配物来说，所有投用的调配物都具有显著暴露。将PVP纳入调配物中在溶液剂型中达成的效果看起来不如在固体剂型暴露结果中的显著。此可能是缘于以下事实所有溶液都以相对较低的浓度(2mg/ml)和小体积(25ml)投用，且具有良好物理稳定性。所有溶液剂型的一贯高暴露结果表明，在PVP能够发挥其稳定溶液的能力之前17-AG易于被吸收。对于悬浮液和纳米悬浮液调配物来说，在投用后在有或无结晶抑制剂PVP下17-AG很少或17-AG的量不可测量。总之，所述结果表明能够使用多种口服调配物来投用17-AG。在暴露中所观察到的任何变化很可能是缘于动物特定差异或对生活规定要求的遵循程度(即投用方面的问题、呕吐)。特定剂量的暴露数据的实例性图可见于下表中指定的参考图编号中。口服生物利用度结果(平均值)的汇总可见于下表中_<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>17-AG的活体内功效17-AG的活体内功效是通过使用依赖HSP卯的客户蛋白的小鼠异种移植物肿瘤模型实施两项小鼠异种移植物研究来展示。在第一项研究中，使用在EGFR(HSP卯的客户蛋白)中含有L858R和T7卯M突变的H1975非小细胞肺癌细胞系。给5-6周龄Nu/Nu小鼠植入10x10e6个H1975细胞。在植入细胞达到约150mmS后开始投药。通过口服管饲法来投药且投药方案是每两天投与一次媒剂(20%PGHS,5%DMSO,75%NS)、和75mg/kg、禾B100mg/kg存于媒剂中的17-AG。在投药后，与媒剂治疗动物相比，在投药组中观察到约35%和约70%的肿瘤体积减小，表明在依赖HSP卯客户蛋白的异种移植物肿瘤模型中投用17-AG具有功效。在第二项研究中，使用含有突变形式EGFR(DelE746-A750)的H1650肺腺癌细胞系。给5-6周龄Nu/Nu小鼠植入10x10e6个H1650细胞。在植入细胞达到约100mm3后开始投药。通过口服管饲法来投药且投药方案是每天投与一次媒剂(15%PVP，5%EtOH,80%PG)、和50mg/kg、75mg/kg、禾B100mg/kg存于媒剂中的17-AG。在投药后，与媒剂治疗动物相比，在投药组中观察到约62%的最大肿瘤体积减小，表明在依赖HSP卯客户蛋白的异种移植物肿瘤模型中投用17-AG具有功效。包括于本文中的其它实施例在上述权利要求书中提供。权利要求1、一种医药组合物，其包含苯醌安沙霉素(ansamycin)化合物，以使得当将所述化合物以15mg/kg剂量经口投与至个体时，所述组合物可递送足以达成至少100ng·hr/ml曲线下面积的量的化合物，其中所述苯醌安沙霉素化合物不是17-(2-二甲基氨基乙基)氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-DMAG)。2、如权利要求1所述的组合物，其中所述曲线下面积为至少500ng'hr/ml。3、如权利要求2所述的组合物，其中所述曲线下面积为至少1000ng*hr/ml。4、如权利要求3所述的组合物，其中所述曲线下面积为至少5000ng，hr/ml。5、如权利要求4所述的组合物，其中所述曲线下面积为至少10，000ng*hr/ml。6、如权利要求5所述的组合物，其中所述曲线下面积为至少15,000ng*hr/ml。7、如权利要求l所述的组合物，其中所述化合物基本上以非晶型存在。8、如权利要求1所述的组合物，其中所述化合物是17-AG。9、如权利要求1所述的组合物，其中所述化合物是17-AAG。10、一种组合物，其包含以至少1mg/kg剂量经口投与至个体的17-AG，其特征在于可达成至少100ng，hr/ml的曲线下面积。11、一种组合物，其包含以至少lmg/kg剂量经口投与至个体的17-AAG，其特征在于可达成至少100ng*hr/ml的曲线下面积。12、如权利要求IO所述的组合物，其中所述17-AG是以约1mg/kg至约100mg/kg的剂量经口投与。13、如权利要求11所述的组合物，其中所述17-AAG是以约1mg/kg至约100mg/kg的剂量经口投与。14、如权利要求10所述的组合物，其中所述17-AG是以约5mg/kg至约50mg/kg的剂量经口投与。15、如权利要求11所述的组合物，其中所述17-AAG是以约5mg/kg至约50mg/kg的剂量经口投与。16、如权利要求10所述的组合物，其中所述17-AG是以约5mg/kg至约25mg/kg的剂量经口投与。17、如权利要求11所述的组合物，其中所述17-AAG是以约5mg/kg至约25mg/kg的剂量经口投与。18、如权利要求10所述的组合物，其中所述17-AG是以约10mg/kg至约20mg/kg的剂量经口投与。19、如权利要求11所述的组合物，其中所述17-AAG是以约10mg/kg至约20mg/kg的剂量经口投与。20、如权利要求IO所述的组合物，其中所述17-AG是以约15mg/kg剂量经口投与。21、如权利要求11所述的组合物，其中所述17-AAG是以约15mg/kg剂量经口投与。22、如权利要求1所述的组合物，其中所述苯醌安沙霉素是式1化合物或其医药上可接受的盐；其中R1是H、-OR8、-SR8-N(R8)(R9)、-N(R8)C(0)R9、-N(R8)C(0)OR9、-N(R8)C(0)N(R8)(R9)、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-OS(0)2R8、-OS(0)2OR8、-OP(0)2OR8、CN或羰基部分；W和R各自独立地为H、垸基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、《(=0)<:113或-[((:化1{))2){3]-仗11;或^和rs連同其所连接的氮一起代表3-8元任选地经取代的含有l-3个选自O、N、S、及P的杂原子的杂环；p在每次出现时独立地为0、1、2、3、4、5、或6;R"是H、烷基、烯基、或芳垸基；rs和rs各为h;或rs与rs—起形成键结；R"是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环垸基、芳基、芳垸基、杂芳基、杂芳烷基、或-[(C(R,2)p]-RH;RS和W在每次出现时各自独立地为H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环垸基、芳基、芳垸基、杂芳基、杂芳垸基、或-[(C(r,2)p]-r1、或rS与W—起代表3-8元任选地经取代的含有l-3个选自0、N、S、及P的杂原子的杂环；rw在每次出现时独立地为h、烷基、烯基、炔基、环垸基、环烯基、杂环垸基、芳基、芳垸基、杂芳基、或杂芳烷基；且R11在每次出现时独立地为H、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-OR8、-SR8、-N(R8)(R9)、陽N(R"C(0)R9、-N(R8)C(0)OR9、-N(R8)C(0)N(Rs)(R9)、-OC(O)R8、陽OC(O)OR8、-OS(0)2R8、-OS(0)2OR8、-OP(0)2OR8、-C(O)R8、-C(0)2R8、-C(0)N(R8)(R9)、卤基、或CN。23、如权利要求22所述的组合物，其中W是-OR8、-C(=0)CH3、或羰基部分；f和RS各自独立地为H、烷基、烯基或-[(C(R,2)p]-R";或f与R连同其所连接的氮一起代表3-8元任选地经取代的含有l-3个选自O、N、S、及P的杂原子的杂环；p在每次出现时独立地为0、l或2;R4是H;RS和RS各为H;或RS与W—起形成键结；R7是氢或-[(C(R,2)p]-R1、R8和R9各自独立地为H;或R8与R9—起代表3-8元任选地经取代的含有1-3个选自O、N、S、及P的杂原子的杂环；RW在每次出现时独立地为H;且RH在每次出现时独立地为H、^(118)(119)或卤基。24、如权利要求23所述的组合物，其中W是OH，R"是H，且^与116—起形成键结。25、如权利要求24所述的组合物，其中所述化合物选自由下列组成的群组<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>26、如权利要求22所述的组合物，其中所述化合物基本上以非晶型存在。27、如权利要求26所述的组合物，其中所述化合物是17-AG。28、如权利要求26所述的组合物，其中所述化合物是17-AAG。29、如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物进一步包含结晶抑制剂。30、如权利要求29所述的组合物，其中所述结晶抑制剂选自聚乙烯吡咯烷酮；交联聚乙烯吡咯垸酮；树胶；纤维素衍生物，包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(hydroxypropylmethylcellulosephthalate)、羟丙基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、和羧甲基纤维素钠；葡聚糖;阿拉伯胶；乙烯基内酰胺的均聚物和共聚物、和其混合物；环糊精；明胶；羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(hypromellosephthalate);糖；多元醇；聚乙二醇；聚乙二醇-羟基硬脂酸酯；聚氧化乙烯；聚氧乙烯衍生物；聚乙烯醇；丙二醇衍生物；SLS;吐温(Tween);尤特奇(Eudragit);和其组合。31、如权利要求30所述的组合物，其中所述结晶抑制剂选自聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素。32、如权利要求31所述的组合物，其中所述聚乙烯吡咯垸酮选自聚乙烯吡咯烷酮的均聚物和共聚物；和N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物和共聚物。33、如权利要求30所述的组合物，其中所述纤维素衍生物选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙和羧甲基纤维素钠。34、如权利要求22所述的组合物，其中所述结晶抑制剂是以足以基本上抑制所述基本上非晶型化合物转化成为结晶形式的所述化合物的量存在。35、如权利要求22所述的组合物，其中所述结晶抑制剂是以所述组合物总重量计至少约5%、10°/。、15%、或25。/。(w/w)的量存在。36、如权利要求35所述的组合物，其中所述量是以所述组合物总重量计的至少约5%(w/w)。37、如权利要求35所述的组合物，其中所述量是以所述组合物总重量计的至少约10%(w/w)。38、如权利要求35所述的组合物，其中所述量是以所述组合物总重量计的至少约15%(w/w)。39、如权利要求35所述的组合物，其中所述量是以所述组合物总重量计的至少约25o/"w/w)。40、如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物是使用分子分散物来递送。41、如权利要求40所述的组合物，其中所述分子分散物含有基本上以非晶型存在的所述化合物。42、如权利要求41所述的组合物，其中所述分子分散物是通过以下产生(a)研磨；(b)挤出；(C)熔融过程；(d)溶剂改良的融合；(e)溶剂过程；或(f)非溶剂沉淀。43、如权利要求42所述的组合物，其中所述熔融过程选自高熔融-凝结过程和熔融-凝结过程。44、如权利要求42所述的组合物，其中所述溶剂过程选自冻干、旋转蒸发、喷雾涂布和喷雾干燥。45、一种组合物，其包含17-AG和至少约10重量e/。的结晶抑制剂。46、如权利要求45所述的组合物，其中所述组合物含有至少约25重量％的所述结晶抑制剂。47、如权利要求45所述的组合物，其中所述组合物含有至少约50重量％的所述结晶抑制剂。48、如权利要求45所述的组合物，其中所述组合物含有至少约75重量％的所述结晶抑制剂。49、如权利要求45所述的组合物，其中所述结晶抑制剂是PVP。50、如权利要求45所述的组合物，其中所述17-AG基本上为非晶型。51、一种基本上为非晶型的17-AG。52、一种基本上为非晶型的17-AAG。53、一种17-氨基-格尔德霉素(geldanamycin)的多晶型I，其基本上不含其其它固体形式。54、如权利要求53所述的多晶型，其中其具有至少一个选自约6.2、8.5、13.6和15.9°29处的特征性XRPD峰。55、如权利要求54所述的多晶型，其中其具有至少一个选自约6.2、8.5、13.6和15.9。2e处的特征性XRPD峰与至少另一个选自约6.2、8.5、13.6、15.9、16.9、22.4、23.4、26.3、30.6、31.7、35.1和36.1°29处的峰。56、如权利要求55所述的多晶型，其特征在于其具有图2中所示的其XRPD图谱中的基本上所有峰。57、一种17-氨基-格尔德霉素的多晶型11，其基本上不含其其它固体形式。58、如权利要求57所述的多晶型，其中其具有至少一个选自约12.5、15.1、20.7、22.4和25.0°29处的特征性XRPD峰。59、如权利要求58所述的多晶型，其中其具有至少一个选自约12.5、15.1、20.7、22.4和25.0。2e处的特征性XRPD峰与至少另一个选自约9.5、10.1、12.5、15.1、16.1、16.8、19.8、20.7、21.5、22.4、25.1、25.8、29.5和30.5°29处的峰。60、如权利要求59所述的多晶型，其特征在于其具有图5中所示的其XRPD图谱中的基本上所有峰。61、一种n-氨基-格尔德霉素的多晶型ni，其基本上不含其其它固体形式。62、如权利要求61所述的多晶型，其中其具有至少一个选自约18.3、21.0和24.3。2e处的特征性XRPD峰。63、如权利要求62所述的多晶型，其中其具有至少一个选自约18.3、21.0和24.3°20处的特征性XRPD峰与至少另一个选自约8.4、9.3、10.9、11.6、13.6、13.9、15.7、16.3、17.1、18.3、18.6、19.9、21.0、22.0、24.3、25.8、28.2、29.2、和30.8，处的峰。64、如权利要求63所述的多晶型，其特征在于其具有图6中所示的其XRPD图谱中的基本上所有峰。65、一种17-氨基-格尔德霉素的乙酸乙酯溶剂合物，其基本上不含其其它固体形式。66、如权利要求65所述的溶剂合物，其中其具有至少一个选自约8.2、15.9和22.3°26处的特征性XRPD峰。67、如权利要求66所述的溶剂合物，其中其具有至少一个选自约8.2、15.9和22.3。20处的特征性XRPD峰与至少另一个选自约6.2、8.2、12.6、14.5、15.9、16.8、17.5、22.3、23.3和25.3°20处的峰。68、如权利要求67所述的溶剂合物，其特征在于其具有图7中所示的其XRPD图谱中的基本上所有峰。69、一种治疗疾病的方法，其包含向有需要的患者经口投与治疗有效量的式l苯醌化合物、或其医药组合物，其中所述苯醌安沙霉素不是17-DMAG，其中当以15mg^cg剂量投与所述化合物时所得AUC为至少约500ng，hr/ml。70、如权利要求69所述的方法，其中所述苯醌化合物是17-AG，且其中所述17-AG基本上为非晶型。71、如权利要求69所述的方法，其中所述疾病选自癌症、肿瘤性疾病状态和过度增殖性病症。72、如权利要求71所述的方法，其中所述癌症、肿瘤性疾病状态或过度增殖性病症选自由下列组成的群组胃肠道间质瘤(GIST)、结肠癌、结肠直肠癌、胰腺癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、黑素瘤、多发性骨髓瘤、骨髓发育不良综合征、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、真性红细胞增多症、霍奇金淋巴瘤(Hodgkinlymphoma)、非霍奇金淋巴瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(Waldenstrom'smacroglobulinemia)、重链病、软组织肉瘤，例如纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨源性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因氏瘤(Ewing'stumor)、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、维尔姆斯氏肿瘤(Wilms'tumor)、子宫颈癌、子宫癌、睾丸癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、神经母细胞瘤、成视网膜细胞瘤、子宫内膜癌、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、肝细胞癌、甲状腺癌、胃癌、食管癌、头颈癌、小细胞癌症、原发性血小板增多症、原因不明性髓样化生、嗜酸粒细胞增多综合征、全身性肥大细胞增多症、家族性嗜酸粒细胞增多症、慢性嗜酸粒细胞性白血病、甲状腺癌、神经内分泌癌、和类癌瘤。73、如权利要求72所述的方法，其中所述癌症选自胃肠道间质瘤、多发性骨髓瘤、前列腺癌、乳癌、黑素瘤、慢性髓细胞性白血病、和非小细胞肺癌。74、一种治疗癌症、肿瘤性疾病状态或过度增殖性病症的方法，所述方法包含投与如权利要求1所述的含有苯醌安沙霉素的组合物，其中所述安沙霉素在胃肠道中呈过饱和溶液形式。75、一种抑制热激蛋白90(Hsp90)的方法，其包含向个体投与式1苯醌化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>或其医药组合物，其中R1是H、-OR8、-SR8-N(R8)(R9)、陽N(R8)C(0)R9、-N(R8)C(0)OR9、-N(R8)C(0)N(R8)(R9)、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-OS(0)2R8、-OS(0)2OR8、-OP(0)2OR8、CN或羰基部分；W和W各自独立地为H、垸基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环垸基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-。(=0)013或-[((:(仗1())2)15]-^1;或W和W连同其所连接的氮一起代表3-8元任选地经取代的含有l-3个选自O、N、S、及P的杂原子的杂环；p在每次出现时独立地为0、1、2、3、4、5、或6;R"是H、垸基、烯基、或芳垸基；RS和W各为H;或RS与W—起形成键结；R是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、或-[(C(R,2)p]-RU;R8和RS在每次出现时各自独立地为H、烷基、烯基、炔基、环垸基、环烯基、杂环垸基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、或-[(C(R^)2)p]-R";或RS与W—起代表3-8元任选地经取代的含有l-3个选自O、N、S、及P的杂原子的杂环；R"在每次出现时独立地为H、垸基、烯基、炔基、环垸基、环烯基、杂环烷基、芳基、芳垸基、杂芳基、或杂芳烷基；且R11在每次出现时独立地为H、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-OR8、-SR8、-N(R8)(R9)、-N(R8)C(0)R9、-N(R8)C(0)OR9、-N(R8)C(0)N(R8)(R9)、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-OS(0)2R8、-OS(0)2OR8、-OP(0)2OR8、-C(O)R8、-C(0)2R8、-C(0)N(R8)(R9)、卣基、或CN;且其中所述苯醌安沙霉素不是17-DMAG，且可使得当以15mg/kg剂量投与所述化合物时所得曲线下面积为至少约500ng*hr/ml。全文摘要本文尤其提供固体形式的格尔德霉素(geldanamycin)类似物、包含格尔德霉素类似物和结晶抑制剂的医药组合物、制造和使用所述组合物的方法。另外，本文提供治疗癌症、肿瘤性疾病状态和/或过度增殖性病症的方法、和抑制热激蛋白90(“Hsp90”)的方法。文档编号G01N21/25GK101641585SQ200780050126公开日2010年2月3日申请日期2007年12月11日优先权日2006年12月12日发明者布赖恩·C·奥斯塔德,爱德华·B·霍尔松,约翰·J·李,罗杰·H·帕克,詹姆斯·L·赖特,詹姆斯·R·波特,路易·格勒涅尔申请人:英菲尼提发现公司