专利名称：使用5-羟色胺再摄取抑制剂的联合疗法的制作方法
技术领域：
本发明涉及5-羟色胺再摄取抑制剂与GABAB受体拮抗剂的组合。 因此，本发明涉及某些化合物，并涉及用于治疗抑郁症和其它情感障 碍的具有5-羟色胺再摄取抑制活性和GABAb拮抗、部分激动或反向激 动活性的化合物的组合物。联合的5-羟色胺再摄取抑制作用和GABAB 拮抗、部分激动或反向激动作用可存在于同一化学实体中或存在于两 个独立的化学实体中。
背景技术：
选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(此后净皮称作SSRI)已经成为抑郁症、 某些形式的焦虑症和社会恐怖症的首选疗法，这是因为与传统的三环 抗抑郁剂相比，它们有效而且可^t很好地耐受，并具有有利的安全分 布。
然而，对抑郁症和焦虑症的临床研究表明，对SSRI没有反应的相 当多，高达30%。另外，在抗抑郁治疗中常常被忽略的因素是顺应性， 其对促进患者继续接受药物治疗的影响十分显著。
首先，SSRI的治疗作用会有延迟。有时，在治疗的前几周，症状 甚至会变得更糟。第二，性功能障碍是所有SSRI的普遍副作用。不解 决这些问题，抑郁症和焦虑症的药物治疗不可能取得实质性的进展。
为了解决无-应答，精神病学家有时会利用增强策略。抗抑郁疗法 的增强可通过情绪稳定剂，如碳酸锂或碘赛罗宁的共同-给药或利用电 击疗法而实现。
1993年，用吲咮洛尔进行的增强策略由Artigas等人在Trends Pharmacol. Sci. 1993, 14， p262-263中描述。Artigas的想法是以动物 大脑内的微量透析实验为基础的。事实上，随后由Blier及同事建立在
脱敏假设上的神经化学研究表明抗抑郁剂治疗作用的延迟与5-HT自 身受体的逐渐脱敏有关(Blier等人，J. Clin. Psycipharmacol. 1987， 7 suppl. 6, 24S-35S)。他们假设的重点是SSRI对控释体树自身受体 (5-HT1A)的作用限制了 5-HT在末端区域中的释放，并因此限制了那 些区域中的5-HT摄取抑制作用。这一点可由大鼠的微量透析实验得到 支持，该实验表明由单一剂量SSRI引起的胞外5-HT增加是通过 5-HT!a自身受体拮抗剂的共同给药而增强的(Invernizzi等人，Brain Res, 1992， 584， p 322-324和Hjorth， S.， J. Neurochem， 1993， 60, p776- 779)。
抑制5-羟色胺再摄取的化合物与5-HTa受体拮抗剂联合给药的作 用已经在若干研究中被评价(Iimis， R.B.等人，Eur. J. Pharmacol. 1987， 143， p.1095-204和Gartside， S.E.， Br. J. Pharmacol, 1995， 115， pl064画1070， Blier, P.等人，Trends in Pharmacol. Science 1994， 15， 220)。在这些研究中，人们发现5-HTiA受体拮抗剂可消除对由5-羟色 胺再摄取抑制剂诱导的5-HT神经传递的最初阻碍，并因此产生5-HT 传递的立即加强和治疗作用的迅速起效。
已经提交过若干包括5-HT^拮抗剂和5-羟色胺再摄取抑制剂的组 合用于治疗抑郁症的用途的专利申请(见，例如EP-A2-687 472和 EP-A2-714 663)。
增加末端5-HT的另一种方法是阻断5-HT1B自身受体。大鼠的微 量透析实验已经确实显示出由西酞普兰所致的海马5-HT增加可被 GMC2-29， 一种实验性5-HTiB受体拮抗剂加强。
还提交过若干包括SSRI和5-HT^拮抗剂或部分激动剂的组合的 专利申请(WO 97/28141、 WO 96/03400、 EPA-701819和WO 99/13877)。
，氨基丁酸(GABA)是脑中最重要的抑制性神经递质；所有中枢神 经突触中有高达50 %是GABA-能的(Paredes R.G. & Agmo A., Neuroscience and Biobehavioural Reviews, vol 16:pp 145-170(1992"。
去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺(5-HT)均受到GABA的抑制控 制(Haefely W. GABA在抗焦虑药/抗抑郁药作用中的功用，Elliott M.M.， Heal D.J. & Marsden C.A.(eds)， ppl51-跳John Wiley & Sons, New York(1992))。 GABA受体有两种亚型，GABAa和GABAb，它们 已经被广泛研究，而且它们对5HT神经功能和释放的影响已经完成。
因此，用激动剂末西模刺激GABAA受体可降低缝核中的5-HT细 胞活性& 5-HT释放(Tao R. & Auerbach S.B. J. Psychopharmacology vol 14(2):pp 100-113(2000))且GABAA受体的阻断可增加发放且随后升 高胞外5-HT水平(见下面-毕扣扣灵&130 11.等人，British Journal of Pharmacology vol 119:pp 1375-1384(1996))。
GABAB激动剂巴氯芬可减少缝中的5-HT和前脑中的减少(Tao R. 等人，British Journal of Pharmacology vol 119:ppl375-1384(1996))且当 通过它自身给药时，GABAb拮抗刑phaclofen对缝(AbelMn M.T.等人， Neuroreport vol ll:pp941-945 (2000); Tao R.等人，British Journal of Pharmacology vol 119:ppl375-1384(1996))或前脑(见下面& Tao R.等 人，British Journal of Pharmacology vol 119:pp 1375-1384 (1996))中的 5-HT水平均没有影响。然而，中枢给药到海马中或全身给药的 phaclofen显示出可显著增加西酞普兰对胞外5-HT水平的作用，正如 在这里报告的调查结果中所证实的那样。
发明内容
现在已经吃惊地发现GABAB拮抗剂可增强SSRI对胞外5-HT水 平的作用。
因此提出了 SSRI和GABAb拮抗刑或具有5-HT再摄取抑制性和 GABAB拮抗性的分子的组合较之单独的SSRI具有更好的功效和更迅 速的起效。
要求保护对任何GABAB剪接变体，包括但不限于GABAmua和 GABAbjub的拮抗作用。
本发明包括存在于分开的分子或同 一分子中的SSRI+GABAB拮抗剂。
因此本发明提供了
GABAb受体拮抗刑、反向激动剂或部分激动剂在制备用于与5-羟 色胺再摄取抑制剂(SRI)联合使用的药物组合物中的用途。
本发明涉及是5-羟色胺再摄取抑制剂的化合物，和是GABAB受体 拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂的另一种化合物在制备用于治疗抑 郁症、焦虑症和其它情感障碍，如泛化性焦虑症、惊恐性焦虑症、强 迫症、急性应激障碍、创伤后应激障碍和社交焦虑症，进食障碍如食
欲过盛、厌食和肥胖，恐怖症、精神抑郁症、经前期综合征、认知障
碍、冲动控制障碍、注意力涣散多动症、药物滥用或对5-羟色胺再摄 取抑制剂有反应的任何其它病症的药物组合物中的用途。
本发明还涉及G A B A b受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂在制 备用于增强和/或提供5-羟色胺再才聂取抑制剂治疗作用的更迅速起效的 药物组合物中的用途。
在优选实施方案中，本发明涉及上述用途，其中所述5-羟色胺再 摄取抑制剂用于治疗抑郁症、焦虑症和其它情感障碍，包括泛化性焦 虑症、惊恐性焦虑症、强迫症、急性应激障碍、创伤后应激障碍或社 交焦虑症，进食障碍如食欲过盛、厌食和肥胖，恐怖症、精神抑郁症、 经前期综合征、认知障碍、冲动控制障碍、注意力涣散多动症、药物 滥用或对SRI有反应的任何其它病症。
在另一实施方案中，本发明涉及
a) 是5-羟色胺再摄取抑制剂和GABAb受体拮抗刑、反向激动剂 或部分激动剂的化合物，或
b) 是5-羟色胺再摄取抑制剂的化合物与是GABAb受体拮抗刑、 反向激动剂或部分激动剂的化合物的组合
在制备用于治疗抑郁症、焦虑症和其它情感障碍，如泛化性焦虑 症、惊恐性焦虑症、强迫症、急性应激障碍、创伤后应激障碍和社交 焦虑症，进食障碍如食欲过盛、厌食和肥胖，恐怖症、精神抑郁症、 经前期综合征、认知障碍、冲动控制障碍、注意力涣散多动症、药物 滥用或对5-羟色胺再摄取抑制剂有反应的任何其它病症的药物组合物 或药盒(部分的药盒)中的用途。
在两个独立的实施方案中，本发明涉及是5-羟色胺再摄取抑制剂 的化合物与是GABAb受体拮抗刑、反向激动剂或部分激动剂的化合物 在制备用于治疗抑郁症、焦虑症和其它情感障碍，如泛化性焦虑症、 惊恐性焦虑症、强迫症、急性应激障碍、创伤后应激障碍和社交焦虑 症，进食障碍如食欲过盛、厌食和肥胖，恐怖症、精神抑郁症、经前 期综合征、认知障碍、冲动控制障碍、注意力涣散多动症、药物滥用 或对5-羟色胺再摄取抑制剂有反应的任何其它病症的(a)药物组合物， 或(b)药盒中的用途。
在又一实施方案中，本发明涉及一种药物组合物或药盒，其包含:
a) 是5-羟色胺再摄取抑制剂和GABAb受体拮抗刑、反向激动剂 或部分激动剂的化合物，或
b) 是5-羟色胺再摄取抑制剂的化合物与是GABAb受体拮抗刑、 反向激动剂或部分激动剂的另 一种化合物的组合，
以及任选可药用载体或稀释剂。
在另外两个独立的实施方案中，本发明涉及一种药物组合物或药 盒，其包含是5-羟色胺再摄取抑制剂的化合物和是GABAb受体拮抗刑、 反向激动剂或部分激动剂的另 一种化合物以及任选可药用载体或稀释 剂。
在另一实施方案中，本发明涉及一种用于治疗抑郁症、焦虑症和 其它情感障碍，如泛化性焦虑症、惊恐性焦虑症、强迫症、急性应激 障碍、创伤后应激障碍和社交焦虑症，进食障碍如食欲过盛、厌食和 肥胖，恐怖症、精神抑郁症、经前期综合征、认知障碍、冲动控制障 碍、注意力涣散多动症、药物滥用或对5-羟色胺再摄取抑制剂有反应 的任何其它病症的方法，包括对有此需要的人给予治疗有效量的
a) 是5-羟色胺再摄取抑制剂和GABAb受体拮抗剤、反向激动剂 或部分激动剂的化合物，或
b) 是5-羟色胺再摄取抑制剂的化合物与是GABAb受体拮抗刑、 反向激动剂或部分激动剂的另一种化合物的组合。
不论何时提及，选项
a) 是5-羟色胺再摄取抑制剂和GABAb受体拮抗刑、反向激动剂 或部分激动剂的化合物，和
b) 是5-羟色胺再摄取抑制剂的化合物与是GABAb受体拮抗刑、 反向激动剂或部分激动剂的(另一种)化合物的组合的每一个都是指单 独的实施方案。因此，它们中的每一个都可单独要求保护。
医学适应证抑郁症、焦虑症和其它情感障碍，包括泛化性焦虑症、 惊恐性焦虑症、强迫症、急性应激障碍、创伤后应激障碍和社交焦虑 症，进食障碍如食欲过盛、厌食和肥胖，恐怖症、精神抑郁症、经前 期综合征、认知障碍、冲动控制障碍、注意力涣散多动症、药物滥用 和对SIR有反应的任何其它病症中的每一个都是指独立的实施方案。 因此，在本说明书中无论何时提到，上面详细说明的每个适应征都可 单独要求保护。
无论何时，关于GABAb受体拮抗刑、反向激动剂或部分激动剂和 SRI的用途、药物组合物、药盒、治疗方法和鉴定用于治疗的化合物的 方法提到适应证抑郁症、焦虑症和其它情感障碍，包括泛化性焦虑症、 惊恐性焦虑症、强迫症、急性应激障碍、创伤后应激障碍和社交焦虑 症，进食障碍如食欲过盛、厌食和肥胖，恐怖症、精神抑郁症、经前 期综合征、认知障碍、沖动控制障碍、注意力涣散多动症、药物滥用 和对SIR有反应的任何其它病症时，它都是指独立的实施方案。因此， 上面详细说明的每个适应证都可连同所述GABAb受体拮抗剂、反向激 动剂或部分激动剂与SRI的用途、药物组合物、药盒、治疗方法和鉴 定用于治疗的化合物的方法一起独立地要求保护。
在具体的实施方案中，依据本发明使用选择性5-羟色胺再摄取抑 制剂。
在另一具体实施方案中，依据本发明使用对GABAB受体有选择性 的化合物。
在又一实施方案中，依据本发明使用是GABAB受体拮抗剂、反向 激动剂的化合物。
本发明的药物组合物或药盒可通过同时给药而给予。此处使用的 术语"同时给药"是指GABAb受体拮抗刑、反向激动剂或部分激动剂 与SRI是以不超过15分钟，如至多IO分钟，如至多5分钟或如至多2 分钟的时间间隔给药的。GABAb受体拮抗刑、反向激动剂或部分激动 剂与SRI可包含在"同一单位剂型，，或"分开的剂型"中。此处所用 的术语"同一单位剂型"是指同时包含SRI和GABAB受体拮抗剂、反 向激动剂或部分激动剂的剂型。此处所用的术语"分开的剂型，，是指 GABAb受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂包含在其中一个剂型中， 而SRI包含在另一个剂型中。
GABAb受体拮抗刑、反向激动剂或部分激动剂与SRI的同时给药 任选与GABAb受体拮抗刑、反向激动剂或部分激动剂补充剂量的给药 联合进行。GABAb受体拮抗刑、反向激动剂或部分激动剂的补充剂量 可一天给予，例如1、 2、 3或4次，而通过"同时给药"给予的SRI 与GABAb受体拮抗刑、反向激动剂或部分激动剂可一天给予一次或多 次，例如每天一次或例如每天两次。因此
GABAB受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂与SRI可通过每天 一次同时给药而给予，而GABAb受体拮抗刑、反向激动剂或部分激动 剂的补充剂量可一天给予1、 2、 3或4次，如一天l、 2或3次，如每 天一次或两次，如每天两次或如每天一次，或
.GABAb受体拮抗刑、反向激动剂或部分激动剂与SRI可通过每天 两次同时给药而给予，而GABAb受体拮抗刑、反向激动剂或部分激动 剂的补充剂量可一天给予1、 2、 3或4次，如一天l、 2或3次，如每 天一次或两次，如每天两次或如每天一次。
可选择性地，本发明的药物组合物或药盒是通过顺序给药给予的。 此处所用的术语"顺序给药"是指GABAb受体拮抗刑、反向激动剂或 部分激动剂的1个或多个每日剂量与SRI的1个或多个每日剂量是以 超过15分钟且少于4小时、如超过2小时且少于4小时，如超过15 分钟且少于2小时，如超过1小时且少于2小时，如超过30分钟且少 于1小时，如超过15分钟且少于30分钟的两个给药剂量之间的时间 间隔给予的。SRI或GABAb受体拮抗刑、反向激动剂或部分激动剂可 首先给药。GABAb受体拮抗刑、反向激动剂或部分激动剂与SRI包含 在分开的剂型中，任选包含在同 一容器或包装中。通常，可给予GABAB 受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂的1、 2、 3、 4或5个每日剂量 和SRI的1或2个每日剂量。因此
GABAB受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂与SRI可每天给药 一次，且GABAb受体拮抗刑、反向激动剂或部分激动剂可一天给予1、
2、 3、 4或5次，如一天l、 2、 3或4次，如一天l、 2或3次，如每 天一次或两次，如每天两次或如每天一次，或
-GABAb受体拮抗刑、反向激动剂或部分激动剂与SRI可每天给予 两次且GABAB受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂可一天给予1、2、
3、 4或5次，如一天l、 2、 3或4次，如一天l、 2或3次，如每天一 次或两次，如每天两次或如每天一次。
因此，本发明的药物组合物或药盒可适于活性成分的同时给药， 或它可适于活性成分的顺序给药。当药物组合物或药盒适于同时给药 时，活性成分可包含在同一单位剂型中。当药物组合物或药盒适于顺 序给药时，活性成分包含在分开的剂型中，任选包含在同一容器或包 装中。此处所用的"活性成分"是指SRI或GABAb受体拮抗刑、反 向激动剂或部分激动剂。
药盒(部分的药盒)包含在第一单位剂型中的GABAB受体拮抗剂、 反向激动剂或部分激动剂的制剂，和在第二单位剂型中的SRI，以及用 于包含所述第一和第二剂型的容器工具。
具体而言，本发明涉及包含下列组合的用途，和包含下列组合的
药物组合物或药盒
CGP 55845与选自西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、珊特拉林、 帕罗克赛、氟戊肟胺、万拉法新、达泊西汀、维拉佐酮、度洛西汀、 奈法唑酮、丙咪溱、非莫西汀和氯米帕明的SRI;
CGP 62349与选自西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、珊特拉林、 帕罗克赛、氟戊肟胺、万拉法新、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、 奈法唑酮、丙咪溱、非莫西汀和氯米帕明的SRI;
CGP 71982与选自西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、珊特拉林、 帕罗克赛、氟戊肟胺、万拉法新、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、 奈法唑酮、丙咪溱、非莫西汀和氯米帕明的SRI;
CGP 76290与选自西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、珊特拉林、 帕罗克赛、氟戊肟胺、万拉法新、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、 奈法唑酮、丙咪溱、非莫西汀和氯米帕明的SRI;
CGP 76291与选自西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、珊特拉林、 帕罗克赛、氟戊肟胺、万拉法新、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、 奈法唑酮、丙咪,、非莫西汀和氯米帕明的SRI;
CGP 35348与选自西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、珊特拉林、 帕罗克赛、氟戊肟胺、万拉法新、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、 奈法唑酮、丙咪溱、非莫西汀和氯米帕明的SRI;
CGP 36742与选自西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、珊特拉林、 帕罗克赛、氟戊肟胺、万拉法新、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、 奈法唑酮、丙咪溱、非莫西汀和氯米帕明的SRI;
CGP 46381与选自西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、珊特拉林、 帕罗克赛、氟戊肟胺、万拉法新、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、 奈法唑酮、丙咪溱、非莫西汀和氯米帕明的SRI;
CGP 52432与选自西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、珊特拉林、 帕罗克赛、氟戊肟胺、万拉法新、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、 奈法唑酮、丙咪溱、非莫西汀和氯米帕明的SRI;
CGP 54626与选自西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、珊特拉林、 帕罗克赛、氟戊肟胺、万拉法新、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、 奈法唑酮、丙咪溱、非莫西汀和氯米帕明的SRI;
CGP 55845、 CGP 62349、 CGP 71982、 CGP 76290、 CGP 76291、 CGP 35348、 CGP 36742、 CGP 46381、 CGP 52432和CGP 54626在 Bowery NG等人，Pharmacological Reviews 2002， 54 No. 2, p.247-264 中公开。
SCH 50911与选自西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、珊特拉林、 帕罗克赛、氟戊肟胺、万拉法新、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、 奈法唑酮、丙咪眷、非莫西汀和氯米帕明的SRI;
Phaclofen与选自西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、珊特拉林、 帕罗克赛、氟戊肟胺、万拉法新、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、 奈法唑酮、丙咪溱、非莫西汀和氯米帕明的SRI;
Saclofen与选自西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、珊特拉林、帕 罗克赛、氟戊肟胺、万拉法新、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、奈 法唑酮、丙咪脊、非莫西汀和氯米帕明的SRI;
2-hydroxysaclofen与选自西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、珊 特拉林、帕罗克赛、氟戊肟胺、万拉法新、达泊西汀、度洛西汀、维 拉佐酮、奈法唑酮、丙咪溱、非莫西汀和氯米帕明的SRI;
GAS 360与选自西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、珊特拉林、 帕罗克赛、氟戊肟胺、万拉法新、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、 奈法唑酮、丙咪溱、非莫西汀和氯米帕明的SRI。
在最后的实施方案中，本发明涉及一种鉴定用于治疗抑郁症，焦 虑症和其它情感障碍，如泛化性焦虑症、惊恐性焦虑症、强迫症、急 性应激障碍、创伤后应激障碍和社交焦虑症，进食障碍如食欲过盛、 厌食和肥胖，恐怖症，精神抑郁症，经前期综合征，认知障碍，冲动 控制障碍，注意力涣散多动症，药物滥用或对5-羟色胺再摄取抑制剂 敏感的任何其它疾病的化合物的方法，包括，以任何顺序
(a) 测量试验化合物抑制5-羟色胺再摄取的能力并选择具有低于 20nM ICso值的化合物；
(b) 测量试验化合物与GABAB受体的亲和力并选择化合物， 之后测量所选化合物对GABAB受体的功效并选择属于受体拮抗
剂、反向激动剂的化合物。
优选的GABAB配体显示出低于1.5jiM的亲和力，而其它优选配体 显示出低于l.OfiM的亲和力，其它优选配体显示出低于500nM的亲和 力。甚至更优选具有低于100nM亲和力的化合物。
用于选择/检测GABAb拮抗刑、反向激动剂或部分激动剂的测定 法的例子是例如，下列
用于检测对GABAB受体具有亲和性的化合物的结合测定法在 Karla等人，J. Med. Chem. 1999， 42(11)， 2053-2059;或Frydenvang 等人，Chirality 1994， 6(7)， 583-589中描述;
用于检测GABAb受体拮抗刑、部分激动剂或反向激动剂的功效测 定法是例如Kamatchi等人，Brain Res. 19卯，506 (2)， 181-186;或 Brauner-Osborne等人，Br. J. Pharmacol. 1999， 128(7)， 1370-1374。
本发明还包括按照该方法，但不限于这些测定法鉴定的化合物。
按照本发明，已经发现正如在微量透析中所测量的，与单独的5-羟色胺再摄取抑制剂的给药相比，GABAB受体拮抗剂或反向激动剂与 5-羟色胺再摄取抑制剂的共同给药可显著增加末端区域中的5-羟色胺 水平。
按照本发明，动物研究已经显示GABAB受体拮抗剂或反向激动剂 可提供5-羟色胺再摄取抑制剂治疗作用的快速起效并加强5-羟色胺再 摄取抑制剂的抗焦虑效力。
GABAb受体拮抗刑、反向激动剂或部分激动剂与5-羟色胺再摄取 抑制剂组合的使用可大大降低治疗抑郁症和其它情感障碍所需的5-羟 色胺再摄取抑制剂的用量并因此减少由5-羟色胺再摄取抑制剂所引起 的副作用。具体而言，用量减少的SRI与GABAb受体拮抗剤、反向激 动剂或部分激动剂的组合可减少SSRI-诱导的性功能障碍和睡眠障碍 的危险。
GABAb受体拮抗刑、反向激动剂或部分激动剂与5-羟色胺再摄取 抑制剂的共同给药还可用于治疗不能通过单独的5-羟色胺再摄取抑制 剂适当治疗的顽固性抑郁，即抑郁症。通常，GABAb受体拮抗刑、反 向激动剂或部分激动剂可被用作附加疗法增强患者对SRI的反应，其 中至少40-60%症状的减轻在用SRI治疗的前6周不能获得。
在减轻副作用、快速起效和对耐治疗患者的治疗方面，既是5-羟
色胺再摄取抑制剂又是GABAb受体拮抗刑、反向激动剂或部分激动剂 的化合物可具有和5-羟色胺再摄取抑制剂与GABAb受体拮抗刑、反向 激动剂或部分激动剂的组合相同的药理学优点。
文献中已经描述过很多具有5-羟色胺再摄取抑制作用的抗抑郁 剂。主要或部分经由CNS中5-羟色胺再摄取抑制而发挥其治疗作用的 任何药理学活性化合物可用GABAb受体拮抗刑、反向激动剂或部分激 动剂加强而受益。
下列文献包括很多可从用GABAb受体拮抗刑、反向激动剂或部分 激动剂增强而受益的5-羟色胺再才聂取抑制剂西酞普兰、艾司西酞普 兰、氟西汀、R-氟西汀、珊特拉林、帕罗克赛、氟戊肟胺、万拉法新、 去甲万法拉新、度洛西汀、达泊西汀、维拉佐酮、奈法唑酮、丙咪嗪、 N-氧化丙咪嗪、去甲丙咪嗪、吡喃达明、达泽匹尼、奈福泮、苄呋拉 林、分咪抗胺、非莫西汀、氯米帕明、氰丙咪嗪、利托西汀、西克拉 明、塞罗西汀、WY 27587、 WY 27866、 imeldine、亚复西汀、茚氯嗪、 噻氟卡宾、维喹啉、米那普仑、巴泽若宁、YM 922、 S 33005、 F 98214-TA、 FI4503、 A 80426、 EMD 86006、 NS 2389、 S33005、 OPC 14523、丙氨 苯丁酯、cyanodothepine、曲米帕明、奎纽胺、度辟u平、阿莫沙平、 nitroxazepine、 McN 5652、 McN5707、 VN 2222、 L 792339、罗新朵、 YM35992、 0177、 Org6582、 Org 6997、 Org 6906、阿米替林、N-氧化 阿米替林、去甲替林、CL 255.663、吡吲咮、茚垂宁、LY 280253、 LY 285974、 LY 113.821、 LY 214.281、 CGP 6085 A、 RU 25.591、萘泊麦 唑、双氮奋兴、曲唑酮、BMY 42.569、 NS 2389、斯克罗明、硝会哌溱、 腺苷蛋氨酸、西布茶明、去甲基西布茶明(desmethylsubitramine)、 二 去甲基西布茶明(didesmethylsubitramine)、氯复新明、维拉佐酮。上述 化合物可以碱或其可药用酸加成盐的形式使用。上面详细说明的每个 5-羟色胺再摄取抑制剂都是指单独的实施方案。因此，它们中的每一个 及其用途都可单独要求保护。
化合物如西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、R-氟西汀、珊特拉 林、帕罗克赛、氟戊肟胺、万拉法新、去甲万法拉新、度洛西汀、达 泊西汀、维拉佐酮、奈法唑酮、丙咪溱、N-氧化丙咪溱、去甲丙咪嗪、 吡喃达明、达泽匹尼、奈福泮、爷呋拉林、分咪抗胺、非莫西汀、氯 米帕明、氰丙咪溱、利托西汀、西克拉明、塞罗西汀、imeldine、亚复 西汀、茚氯嗪、噻氟卡宾、维喹啉、米那普仑、巴泽若宁、丙氨苯丁
酯、cyanodothepine 、 曲米帕明、奎纽胺、度硫平、阿莫沙平、 nitroxaz印ine、罗新朵、阿米替林、N-氧化阿米替林、去甲替林、吡丐| 哚、茚垂宁、萘泊麦唑、双氮奋兴、曲唑酮、斯克罗明、硝喹哌溱、 腺苷蛋氨酸、西布茶明、去曱基西布茶明(desmethylsubitramine)、 二 去甲基西布茶明(didesmethylsubitramine)、氯复新明、维拉佐酮、
N-[(l-[(6-氟-2-萘基)甲基-4-哌啶基)氨基l羰基-3-吡啶甲酰胺(WY 27587)、\20; 300/300mi/min)麻醉的。利多卡因-HCl， 10。/。(m/v)用于局部麻醉。将大 鼠放在立体框架(Kopf， USA)中，并将探针插入到前侧海马(前侧海马， L:+4.8mm ， IA:+3.7mm, V:-8.0mm)和中间的额叶前部皮质(PFC ， L-0.9mm; AP:相对于前自+3.5mm; V:-6.0mm(Paxinos和Watson， 1982) 中。插入后，用牙科粘固粉固定探针。
微量透析实验
4吏大鼠恢复至少24小时。用含有147mM NaCI、3.0mM KCl、1.2mM CaCl2、和1.2mM MgCl2的人造脑脊液灌注探针，流速为1.5^1/分钟 (Harvard装置，South Natick， Ma.， USA)。将15分钟微量透^斤样品 收集在含7.5pl 0.02M醋酸的HPLC小瓶中用于5-羟色胺分析。
5-羟色胺分析
经由自动注射器(CMA/200冷藏微量进样器，CMA， Sweden)将
20，1微量透析液样品注射到lOOx 2.0mm C18 Hypersil 3pm柱(Bester， Amstelveen, the Netherlands)上,并用; 克动冲目分离，5危动相由5g/L硫 酸二铵、500mg/L EDTA、 50mg/L庚磺酸、4。/。曱醇v/v、和30^1/L三 乙胺，pH4.65组成，流速0.4ml/min(ShimadzuLC-10AD)。 5-HT是在 玻璃碳电极上、500mV vs Ag/AgCl电流检测的(Antec Leyden, Leiden， The Netherlands),检测限度为0.5fmol 5-HT/20pl样品(信噪比3)。 数据报告和统计学
将4份具有少于20%差异的连续微量透析样品用作对照，并设定 为100%。数据是以及时的对照水平百分比(平均值+S.E.M.)提出的。统 计学分析是用 Windows的Sigmastat进行的(SPSS ， Jandel Corporation).使用重复测量值的方差分析(ANOVA )比较治疗组和 对照对，接着进行Student Newman Keuls试验。将显著性水平设定在 p<0.05。
结果
GABAa拮抗剂毕扣扣灵的局部给药，接着是西酞普兰的全身给药 (
图1)
5(^iM毕扣扣灵在前側海马中的局部给药可增加5-羟色胺水平约 150%(治疗vs.时间；F(l，79)=5.20， P=0.0003)。 post-hoc分析揭示了 t-45-90分的显著性。
通过10pmol/kg s.c.西酞普兰全身给药建立的增加没有受到牡丹荷 包碱局部应用的影响(治疗；F(l，10)=4.64， P= 0.0567)。
GABAb拮抗刑phaclofen的局部给药，接着是西酞普兰的全身给 药(图2)
GABAb拮抗刑Phaclofen的局部输注对前侧海马中的5-HT基础水 平没有任何影响(F(1，9)-1.44 P=0.26)。在phaclofen的局部给药过程中， 西酞普兰的全身给药诱导了 5-HT水平的增强(治疗F(l，9)=12.21 P=0.0068，治疗vs.时间F(1,112)=5.03P<0.0001)。 post-hoc分析过程的 显著差异是从t=75-150分得到的。
phaclofen 2mg/kg s.c.与西酞普兰lOpmol/kg s.c.的同时给药(图3) 与单独的西酞普兰治疗相比，phaclofen 2mg/kg s.c与西酞普兰 lOfimol/kg s.c.的共同给药可引起5-HT水平提高(治疗F(l，7)=8.64 P=0.021，治疗vs.时间，F(l，98)=6.38 P<0.0001)。 Post-hoc分析显示t=75至t-135的不同作用。
2-hydroxysaclofen (2mg/kg s.c.)与西狀普兰10pmol/kg s.c.的同时给 药对5-HT水平的作用(图4)
西酞普兰与GABAb拮抗刑2-hydroxysaclofen的同时给药还可诱导 对5-HT水平的增强作用。治疗F(l，14)=4.80， P= 0.046，治疗对时间 F(l，172)=3.01， P=0. 0018。
CGP 46381与西酞普兰10pmol/kg s.c.的同时给药对5-HT水平的 作用(图5)
高剂量GABAb拮抗刑CGP 46381(10mg/kg s.c.)的给药对5-HT水 平没有任何影响。然而，当CGP 46381(0.5和2mg/kg)与西酞普兰 10pmol/kg共同给药时，观察到了对5-HT水平的增强反应(0.5mg CGP; 治疗F(l，16)=4.94， p=0.04;治疗vs.时间(F(l，193)=3.24， 0.00081); 2mg cgp治疗F(l，16)=2.94， p=0.10;治疗vs.时间(F(l，192)-3.79， 0.001)。
phaclofen 2mg/kg s.c.与西酞普10pmol/kg s.c.的同时给药对PFC中 5-HT水平的作用(图6)
与单独的西酞普兰治疗相比，phaclofen 2mg/kg s,c.与西酞普 lOpmoi/kg s.c.的共同给药可引起5-HT水平提高(治疗F(l，15)=4.61 P-0.048,治疗vs.时间，F(l，198)=6.3.25 P<0.0008)。
权利要求
1.一种鉴定用于治疗情感障碍、进食障碍、恐怖症、精神抑郁症、经前期综合征、认知障碍、冲动控制障碍、注意力涣散多动症、药物滥用或对5-羟色胺再摄取抑制剂有反应的任何其它病症的化合物的方法，包括(a)测量化合物抑制5-羟色胺再摄取的能力并选择具有低于20nM的IC50值的化合物；(b)进一步测量从步骤(a)选择的化合物对GABAB受体的亲和力并选择有小于500nM的对GABAB受体亲和力的化合物，之后测量从步骤(b)选择的化合物对GABAB受体的功效并选择是GABAB受体的拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂的化合物。
2. —种鉴定用于治疗情感障碍、进食障碍、恐怖症、精神抑郁症、 经前期综合征、认知障碍、冲动控制障碍、注意力涣散多动症、药物 滥用或对5-羟色胺再摄取抑制剂有反应的任何其它病症的化合物的方 法，包括(a) 测量化合物对GABAB受体的亲和力并选择有小于500 nM的 对GABAB受体亲和力的化合物；(b) 进一步测量从步骤(a)选择的化合物抑制5-羟色胺再摄取的能 力并选择具有低于20 nM的ICs。值的化合物，之后测量从步骤(b)选择的化合物对GABAB受体的功效并选择是 GABAB受体的拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂的化合物。
3. 根据权利要求1或2所述方法，其中治疗的情感障碍选自抑郁 症、焦虑症、强迫症、急性应激障碍和创伤后应激障碍。
4. 根据权利要求1或2所述方法，其中治疗的情感障碍选自泛化 性焦虑症、惊恐性焦虑症和3土交焦虑症。
5. 根据权利要求1或2所述方法，其中所述治疗的进食障碍选自 食欲过盛、厌食和肥胖。
6. 根据权利要求l所述方法，其中所述化合物有小于100 nM的 步骤(b)定义的亲和力。
7. 根据权利要求2所述方法，其中所述化合物有小于100 nM的 步骤(a)定义的亲和力。
全文摘要
本发明涉及使用5-羟色胺再摄取抑制剂的联合疗法。本发明是5-羟色胺再摄取抑制剂的化合物，和是GABA<sub>B</sub>受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂的另一种化合物在制备用于治疗抑郁症、焦虑症和其它情感障碍，如泛化性焦虑症、惊恐性焦虑症、强迫症、急性应激障碍、创伤后应激障碍和社交焦虑症，进食障碍如食欲过盛、厌食和肥胖，恐怖症、精神抑郁症、经前期综合征、认知障碍、冲动控制障碍、注意力涣散多动症、药物滥用或对5-羟色胺再摄取抑制剂有反应的任何其它病症的药物组合物中的用途。
文档编号G01N33/15GK101358379SQ20081021588
公开日2009年2月4日 申请日期2003年6月19日 优先权日2002年6月20日
发明者A·莫尔克, S·维利格尔斯, T·I·F·H·克雷默斯 申请人:H.隆德贝克有限公司