线粒体醛脱氢酶2调节剂和其使用方法

专利名称：：线粒体醛脱氢酶2调节剂和其使用方法线粒体醛脱氢酶2调节剂和其使用方法交叉参考本申请要求2007年3月8日提交的美国临时专利申请60/905,963的优先权，通过引用将该申请全文纳入本文。关于联邦资助研究的声明按照国立卫生研究院给予的基金号AA11147，美国政府可享有本发明的某些权利。
背景技术：
：去除血液和氧气的组织发生缺血性坏死或梗死，可能造成不可逆的器官损伤。在某些情况下，例如手术中，中断血流导致一些器官缺血是无法避免的。此外，在实体瘤的情况下，需要中断血流，实际上是诱导缺血。血流或氧气恢复供给该器官或组织(再灌注)后，器官并不立即恢复至正常的缺血前状态。例如，对于缺血性心肌膜，再灌注缺血后非坏死心肌膜的收縮性较差、高能核苷酸浓度降低、亚细胞细胞器功能受到抑制并且膜受损(只能缓慢恢复)。线粒体醛脱氢酶-2(ALDH2)由核基因组编码并运输到线粒体中。ALDH2是由四个相同亚基构成的四聚体蛋白质，各亚基由500个氨基酸残基构成。该四聚体可称为二聚体的二聚体。形成二聚体的单体之间的界面不同，并且比形成四聚体的两个二聚体之间的界面更广泛。各亚基由三个主要结构域构成催化域、辅酶或NAD+-结合域和寡聚结构域。文献Larson等(2005)J.Biol.Chem.280:30550;Li等(2006)J.Clin.Invest.116:506;美国专利公开号2005/0171043;PCT公开号WO2005/057213。发明概述本发明提供用作线粒体醛脱氢酶-2(ALDH2)活性调节剂的化合物；和包含该化合物的药物组合物。本发明提供治疗方法，其包括给予主题化合物或主题药物组合物。本发明还提供鉴定ALDH2激动剂的试验。附图简要说明图1A和图1B分别提供人ALDH2的氨基酸序列(SEQIDNO:l)和人ALDH2的E487K变体的氨基酸序列。图2示意性地描述荧光醛脱氢酶酶学试验。图3描述两种示范性ALDH2激动剂对人ALDH2的E487K变体的酶活性的影响。图4描述两种示范性ALDH2激动剂对人ALDH2的E487K变体的酶活性的影响。图5A-C描述示范性ALDH2激动剂的结构(图5A);和显示示范性ALDH2激动剂对ALDH2的特异性的结果(图5B和5C)。图6A-D描述示范性ALDH2激动剂在心肌梗塞离体模型中的作用。图7描述各种ALDH2激动剂对人ALDH2的E487K变体的活性。图8描述示范性ALDH2拮抗剂抑制ALDH2。图9描述示范性ALDH2拮抗剂抑制ALDH2。图10描述示范性ALDH2拮抗剂抑制ALDH2。图11描述示范性ALDH2激动剂在心肌梗塞体内模型中的作用。图12描述化合物BDDB、XO-43和XO-44对ALDH2活性的影响。定义本文所用术语"线粒体醛脱氢酶-2"或"ALDH2"指在NAD+-依赖反应中，将醛(如外部产生的(xenogenic)醛，生物产生的醛，或由摄入、吸入或吸收的化合物产生的醛)氧化成其相应的酸的酶。例如，ALDH2氧化在(例如)摄入、吸收、吸入或正常代谢过程中产生的有毒化合物降解产生的醛。术语"ALDH2"包括来自各种物种的ALDH2。来自各种物种的ALDH2的氨基酸序列可从公共渠道获得。例如，人ALDH2氨基酸序列参见GenBank登7录号AAH02967和NP_000681;小鼠ALDH2氨基酸序列参见GenBank登录号NP一033786;大鼠ALDH2氨基酸序列参见GenBank登录号NP—115792。本文所用术语"ALDH2"也包括保持ALDH2酶活性的片段、融合蛋白和变体(如取代、加入、缺失和/或插入一个或多个氨基酸的变体》可通过调整本文所述方法验证具体的有酶活性的ALDH2变体、片段、融合蛋白等。ALDH2变体的例子是在如图1B所示的人ALDH2的氨基酸位置487(SEQIDNO:2的氨基酸504)上，或在对应于人ALDH2的氨基酸487的位置上包含Glu-至-Lys取代的ALDH2多肽。此种突变称为"E487K突变"；"E487K变体"；或"Glu504Lys多态性"。参见例如，Larson等(2005)J所o/.CAem.280:30550;和Li等(2006)J！C""./"ve"116:506。ALDH2变体保持相应野生型ALDH2酶的酶活性的至少约1%。例如，E487K变体保持包含图1A所示氨基酸序列(SEQIDN0:l)的酶的活性的至少约1%。术语"分离化合物"指与其天然状态一起出现的其它化合物基本分离，或相对富集的化合物。以重量计，分离化合物的纯度为至少约80%、至少约90%、至少约98%或至少约99%。本发明包括非对映异构体及其外消旋和拆分的(resolved)对映异构纯形式，和其药学上可接受的盐。"治疗"病症和疾病包括(l)预防该病症的至少一种症状，即导致可能接触或倾向于发生该疾病，但尚未经历或显示该疾病的症状的哺乳动物中不明显发生临床症状，(2)抑制该疾病，即阻滞或降低该疾病或其症状的发展，或(3)缓解该疾病，即引起该疾病或其临床症状的消退。"治疗有效量"或"有效量"指在一个或多个剂量中，与其它药物联合给予或单独给予哺乳动物或其它对象治疗疾病时，足以治疗这种疾病的化合物的用量。"治疗有效量"取决于化合物、疾病及其严重程度、所治疗对象的年龄、体重等。本文所用术语"对象"、"个体"和"患者"可互换使用，指可能需要本文所述的药学方法、组合物和治疗的任何哺乳动物或非哺乳动物物种的一个或多个成员。因此，对象和患者包括但不限于灵长动物(包括人)、犬、猫、有蹄类动物(如马、牛、猪(如家猪))、禽类和其它对象。对于在商业上比较重要的人和非人哺乳动物(如家畜和家养动物)特别有意义。"哺乳动物"指任何哺乳动物物种的一个或多个成员，包括例如，犬；猫；马；牛；羊；啮齿动物等，以及灵长动物，特别是人。非人动物模型，特别是哺乳动物，例如非人灵长动物、鼠科动物(如小鼠、大鼠)、兔类动物等可用于实验研究。本文所用术语"单位剂型"指适合作为单一剂量用于人或动物对象的物理上独立的单位，各单位含有预定量的本发明化合物和药学上可接受的稀释剂、载体或运载体，经计算该预定量足以产生所需效果。本发明新型单位剂型的规格依赖于所用的具体化合物和要达到的效果，以及各化合物在宿主中的相关药效学性质。术语"生理条件"包括与活细胞相容的条件，例如温度、pH、盐度等与活细胞相容的基本为水性的条件。"药学上可接受的赋形剂"、"药学上可接受的稀释剂"、"药学上可接受的载体"和"药学上可接受的辅料"指用于制备通常安全、无毒、没有不良的生物学或其它性质的药物组合物的赋形剂、稀释剂、载体和辅料，包括对于兽医应用和人体药物应用而言可接受的赋形剂、稀释剂、载体和辅料。说明书和权利要求书中所用的"药学上可接受的赋形剂、稀释剂、载体和辅料"包括这类赋形剂、稀释剂、载体和辅料中的一种和一种以上。本文所用术语"药物组合物"应包括适合给予对象，如哺乳动物，特别是人的组合物。通常，"药物组合物"无菌，不含能够在对象中引发不良应答的污染物(如药物组合物中的化合物是药物级)。可将药物组合物设计成通过多种不同给药途径，包括口服、含服、直肠、胃肠外、腹膜内、皮内、气管内等给予需要的对象或患者。在一些实施方式中，使用除二甲亚砜(DMSO)以外的渗透增强剂时，该组合物适合通过透皮途径给药。在其它实施方式中，药物组合物适合通过透皮给药以外的途径给药。在一些实施方式中，药物组合物包括主题化合物和药学上可接受的赋形剂。在一些实施方式中，药学上可接受的赋形剂不是DMSO。本文所用的本发明化合物的"药学上可接受的衍生物"包括其盐、酯、烯醇醚、烯醇酯、縮醛、縮酮、原酸酯、半縮醛、半縮酮、酸、碱、溶剂合物、水合物或前药。本领域技术人员不难利用进行这类衍生的已知方法制备这类衍生物。可以药学活性形式或前药形式将产生的化合物给予动物或人，基本无毒性作用。化合物的"药学上可接受的盐"指药学上可接受和具有母体化合物的所需药理活性的盐。这类盐包括(l)与以下酸形成的酸加成盐无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等或有机酸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、延胡索酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、葡庚糖酸、4，4'-亚甲基双(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等形成；或(2)母体化合物中存在的酸性质子被金属离子，如碱金属离子、碱土金属离子或f^离子取代时形成的盐；或与有机碱如乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，缓血酸胺，N-甲基葡糖胺等的配位化合物。本发明化^"物的"药学上可接受的酯"指药学上可接受并具有母体化合物的所需药理活性的酯，包括但不限于，酸性基团，包括但不限于羧酸、磷酸、次磷酸、磺酸、亚磺酸和硼酸的烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环垸基和杂环基酯。本发明化合物的"药学上可接受的烯醇醚"指药学上可接受并具有母体化合物的所需药理活性的烯醇醚，包括但不限于式C-C(OR)的衍生物，其中R是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳垸基、杂芳烷基、环烷基或杂环基。本发明化合物的"药学上可接受的溶剂合物或水合物"指药学上可接受并具有母体化合物的所需药理活性的溶剂合物或水合物复合物，包括但不限于，本发明化合物与一种或多种溶剂或水分子，或者1至约100种、1至约10种，或1至约2、3或4种溶剂或水分子的复合物。"前药"指该前药给予哺乳动物对象时，在体内释放以下一种或多种通式所示的活性母体药物的任何化合物。通过修饰通式化合物中的官能团，以便在体内切割该修饰以释放母体化合物，从而制备下示一种或多种通式的化合物的前药。前药包括下示一种或多种通式的化合物，其中在下示一种或多种通式中10羟基、氨基或巯基结合于可经体内切割分别产生游离的羟基、氨基或巯基的任何基团。前药的例子包括但不限于一种或多种下示通式化合物的羟基官能团的酯(如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、氨基甲酸酯(如N,N-二甲基氨基羰基)等。本文所用术语"有机基团"指任何含碳基团，包括分类为脂族基团、环基、芳族基团、其官能化衍生物和/或其各种组合的烃基。术语"脂族基"指饱和或不饱和的直链或支链烃基，包括例如烷基、烯基和炔基。术语"垸基"指取代或未取代的、饱和的直链或支链烃基或链(如Q-Q)，包括例如，甲基、乙基、异丙基、叔丁基、庚基、异丙基、正辛基、十二垸基、十八垸基、戊基、2-乙基己基等。合适的取代基包括羧基、保护的羧基、氨基、保护的氨基、卤素、羟基、保护的羟基、硝基、氰基、单取代的氨基、保护的单取代氨基、双取代的氨基、d-(V烷氧基、d-C7酰基、CVC7酰氧基等。术语"取代的垸基"指用羟基、保护的羟基、氨基、保护的氨基、氰基、卣素、三氟甲基、单取代的氨基、双取代的氨基、低级烷氧基、低级烷硫基、羧基、保护的羧基、或者羧基、氨基和/或羟基盐取代1-3次的上面定义的烷基。在本文中与杂芳环取代基联用的术语"取代的(环垸基)垸基"和"取代的环垸基"的定义如下所述，用"取代的烷基"中所列的相同基团取代。术语"烯基"指含有一个或多个碳-碳双键的不饱和的直链或支链烃基，如乙烯基。术语"炔基"指含有一个或多个碳碳三键的不饱和的直链或支链烃基。术语"环基"指分类为脂环族基团、芳族基团或杂环基的闭环烃基。术语"脂环族基团"指具有类似于脂族基团的性质的环状烃基。术语"芳族基团"或"芳基"指单环或多环芳族烃基，可包含一个或多个杂原子，其进一步定义如下。术语"杂环基"指环中一个或多个原子是非碳元素(如氮、氧、硫等)的闭环烃基，其进一步定义如下。"有机基团"可被官能化，或者包含与有机基团相连的其它官能团，如羧基、氨基、羟基等，这些基团可以是保护的或未保护的。例如，术语"烷基"应不仅包括纯开链饱和烃类烷基取代基，如甲基、乙基、丙基、叔丁基等，还包括携带本领域已知的其它取代基如羟基、垸氧基、垸基磺酰基、卤原子、氰基、硝基、氨基、羧基等的烷基取代基。因此，"垸基"包括醚、酯、卤代烷基、硝基垸基、羧基垸基、羟基垸基、磺垸基等。术语"卤"和"卤素"指氟、氯、溴或碘基团。可以有一个或多个卤素，它们可以相同或不同。特别感兴趣的卤素是氯和溴基团。术语"卤代烷基"指用一个或多个卤原子取代的上述烷基。所述卤原子可以相同或不同。术语"二卤代烷基"指用相同或不同的两个卤素基团取代的上述烷基。术语"三卤代垸基"指用相同或不同的三个卤素基团取代的上述烷基。术语"全卤代烷基"指垸基中每个氢原子均被卤原子取代的上述卤代垸基。术语"全氟烷基"指垸基中每个氢原子均被氟基团取代的上述卤代垸基。术语"环烷基"指完全饱和或部分未饱和的单、双或三环饱和环。这类基团的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚垸基、环辛基、顺式-或反式-萘垸、双环[2.2.1]庚-2-烯、环己-l-烯基、环戊-l-烯基、1,4-环辛二烯基等。术语"(环垸基)垸基"指用上述环垸基环取代的上述烷基。这类基团的例子包括(环己基)甲基、3-(环丙基)-正丙基、5-(环戊基)己基、6-(金刚烷基)己基等。术语"取代的苯基"特指用一个或多个部分，在一些情况下是一个、两个或三个部分取代的苯基，所述部分选自下组卤素、羟基、保护的羟基、氰基、硝基、三氟甲基、C厂C7烷基、CpC/烷氧基、C,-C7酰基、Q-C7酰氧基、羧基、羟基羧基(oxycarboxy)、保护的羧基、羧甲基、保护的羧甲基、羟甲基、保护的羟甲基、氨基、保护的氨基、(单取代的)氨基、保护的(单取代的)氨基、(双取代的)氨基、羧酰胺、保护的羧酰胺、N-(CrCV烷基)羧酰胺、保护的N-(Q-C6烷基)羧酰胺、N、N-二(d-C6烷基)羧酰胺、三氟甲基、N-((d-C6垸基)磺酰基)氨基、N-(苯基磺酰基)氨基或取代或未取代的苯基，以产生(例如)联苯基或萘基。术语"取代的苯基"的例子包括单-或二(卤代)苯基，如2、3或4-氯苯基，2,6-二氯苯基，2,5-二氯苯基，3,4-二氯苯基，2、3或4-溴苯基，3,4-二溴苯基，3-氯-4-氟苯基，2、3或4-氟苯基等；单或二(羟基)苯基，如2、3或4-羟基苯基，2,4-二羟基苯基，其保护的羟基衍生物等；硝基苯基如2、3或4-硝基苯基；氰基苯基，例如2、3或4-氰基苯基；单或二(垸基)苯基如2、3或4-甲基苯基，2,4二甲基苯基，2、3或4-(异丙基)苯基，2、3或4-乙基苯基，2、3或4-(正丙基)苯基等；单或二(垸氧基)苯基，例如2，6-二甲氧基苯基，2、3或4-(异丙氧基)苯基，2、3或4-(叔丁氧基傳基，3-乙氧基-4-甲氧基苯基等；2、3或4-三氟甲基苯基；单或二羧基苯基或(保护的羧基)苯基如2、3或4-羧基苯基或2,4-二(保护的羧基)苯基；单或二(羟甲基)苯基或(保护的羟甲基)苯基如2、3或4-(保护的羟甲基)苯基或3，4-二(羟甲基)苯基；单或二(氨基甲基)苯基或(保护的氨基甲基)苯基如2、3或4-(氨基甲基傳基或2,4-(保护的氨基甲基傳基；或者单或二(N-(甲磺酰基氨基))苯基如2、3或4-(N-(甲磺酰基氨基))苯基。术语"取代的苯基"还代表取代基不同的二取代的苯基，例如，3-甲基-4-羟基苯基、3-氯-4-羟基苯基、2-甲氧基-4-溴苯基、4-乙基-2-羟基苯基、3-羟基-4-硝基苯基、2-羟基-4-氯苯基等。术语"(取代的苯基)烷基"指连接于上述垸基之一的上述取代的苯基之一。例子包括诸如2-苯基-l-氯乙基、2-(4'-甲氧基苯基)乙基、4-(2'，6'-二羟基苯基)正己基、2-(5'-氰基-3'-甲氧基苯基)正戊基、3-(2',6'-二甲基苯基)正丙基、4-氯-3-氨基苄基、6-(4'-甲氧基苯基)-3-羧基(正己基)、5-(4'-氨基甲基苯基)-3-(氨基甲基)正戊基、5-苯基-3-氧代-正戊-l-基、(4-羟基萘-2-基)甲基等基团。如上所述，术语"芳族"或"芳基"指六元碳环。如上所述，术语"杂芳基"指任选取代的含有l-4个杂原子的五元或六元环，所述杂原子是，例如氧、硫和/或氮原子，特别是单独或与硫或氧环原子同时出现的氮D而且，上述任选取代的五元或六元环可任选稠合于芳族5元或6元环系统。例如，该环可任选稠合于芳族5元或6元环系统，如吡啶或三唑系统，优选稠合于苯环。以下环系统是术语"杂芳基"所指的杂环(取代或未取代)基团的例子噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡咯垸基、咪唑基、异噁唑基、三唑基、噻二唑基、嗯二唑基、四唑基、噻三唑基、噁三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁嗪基、三嗪基、噻二嗪基、四唑并1,5-[b]哒嗪基和嘌呤基以及苯稠合衍生物，例如苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基和n引哚基。用于上述任选取代的杂芳环的取代基是一至三个卤素、三卤代甲基、氨基、保护的氨基、氨基盐、单取代的氨基、双取代的氨基、羧基、保护的羧基、羧酸盐、羟基、保护的羟基、羟基的盐、低级垸氧基、低级烷硫基、垸基、取13代的烷基、环烷基、取代的环烷基、(环烷基)烷基、取代的(环烷基)烷基、苯基、取代的苯基、苯基垸基和(取代的苯基)烷基。杂芳基的取代基的定义如前所述，或者在三卤代甲基的情况下，该取代基可以是三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基或三碘甲基。与上述杂芳环的取代基结合使用时，"低级烷氧基"指C,-C4垸氧基，类似地，"低级烷硫基"指d-C4烷硫基。术语"(单取代的)氨基"指含有选自下组的一个取代基的氨基苯基、取代的苯基、烷基、取代的烷基、CrC4酰基、C2-C7烯基、C2-C7取代的烯基、CVC7炔基、C7-d6烷基芳基、CVd6取代的烷基芳基和杂芳基。(单取代的)氨基还可含有氨基保护基，构成术语"保护的(单取代的)氨基"。术语"(双取代的)氨基"指含有选自下组的两个取代基的氨基苯基、取代的苯基、烷基、取代的垸基、crc7酰基、c2-c7烯基、crc7炔基、c7-c16垸基芳基、c7-c16取代的烷基芳基和杂芳基。这两个取代基可以相同或不同。术语"杂芳基(垸基)"指在任何位置上用如上定义的杂芳基取代的上述烷基。"任选的"或"任选地"指随后记载的事件、环境、特征或元件可能，但不一定出现，该描述包括该事件或环境出现和不出现的情况。例如，"任选用烷基单或双取代的杂环基"指该烷基可能，但不一定存在，该描述包括该杂环基是被烷基单或双取代的情况和该杂环基不被该烷基取代的情况。具有相同分子式但其原子结合性质或顺序，或其原子的空间排布不同的化合物称为"异构体"。原子空间排布不同的异构体称为"立体异构体"。不互成镜像的立体异构体称为"非对映异构体"，互相成非可叠加镜像的异构体称为"对映异构体"。当化合物具有不对称中心对，例如它结合于四种不同基团时，可能形成一对对映异构体。可通过其不对称中心的绝对构型表征对映异构体，通过Cahn和Prelog的R-和S-先后顺序规则描述，或通过分子旋转偏振光平面的方式描述，并称为右旋或左旋(即分别是(+)或(-)异构体)。手性化合物可以其单独的对映异构体或其混合物的形式存在。含有等份对映异构体的混合物称为"外消旋混合物"。主题化合物可具有一个或多个不对称中心；因此，这种化合物可以形成单独的(R)-或(S)-立体异构体或其混合物。除非另有说明，说明书和权利要求书中有关具体化合物的描述和命名应包括两种单独的对映异构体，以及它们的外消旋或其它性质的混合物。测定立体化学和分离立体异构体的方法是本领域熟知的，参见例如，《高级有机化学》(AdvancedOrganicChemistry)第4版中的第4章的讨论(J.March,约翰韦利父子公司(JohnWiley&Sons)，纽约，1992)。本文所用术语"联合"指如下所述的应用，例如在给予第二种化合物的整个过程期间给予第一种化合物；给予第一种化合物的时间与给予第二种化合物的时间重叠，例如在给予第二种化合物之前开始给予第一种化合物和在结束给予第二种化合物之前结束给予第一种化合物；在给予第一种化合物之前开始给予第二种化合物和在结束给予第一种化合物之前结束给予第二种化合物；在开始给予第二种化合物之前开始给予第一种化合物和在结束给予第一种化合物之前结束给予第二种化合物；在开始给予第一种化合物之前开始给予第二种化.合物和在结束给予第二种化合物之前结束给予第一种化合物。同样，"联合"也可指包括给予两种或多种化合物的方案。在本文中，"联合"也指给予两种或多种化合物，所述化合物可以通过相同或不同途径、以相同或不同剂型、在同一制剂或不同制剂中给予。在进一步描述本发明之前，应理解，本发明不限于本文所述的具体实施方式，因为它们当然可能变化。应理解，本文所用术语的目的只是描述具体实施方式，不应为限制性，因为本发明范围仅受所附权利要求书的限制。应理解，给出数值范围时，除非文中另有明确说明，该范围上下限之间、以下限单位的十分之一为间隔的各间插数值，以及所述范围的任何其它标称或间插数值均包括在本发明范围内。所述较小范围内可独立地包含这些较小范围的上下限，它们也属于本发明范围，除非明确地排除所述范围的上下限。所述范围包含一个或两个限值时，排除这一个或两个限值以外的范围也包括在本发明范围内。除非另有说明，本文所用的所有科技术语具有本发明所属领域普通技术人员所理解的通常含义。虽然也可采用与本文所述相似或等同的任何方法和材料实施或测试本发明，但下面描述了优选的方法和材料。本文所述的所有发表物通过引用纳入本文，以公开或描述与所引用发表物有关联的方法和/或材料。应注意到，本文和所附权利要求书所用的单数形式"一个"、"一种"和"这种"包括复数含义，除非另有明确说明。因此，例如，提到"一种线粒体醛脱氢酶激动剂"包括多种这类激动剂，提到"这种药物组合物"包括本领域技术人员已知的一种或多种药物组合物和其等同形式，等等。还注意到，权利要求书可撰写成排除任何任选元素。同样，这种说明应用作引用权利要求元素相关地使用这类排除性术语，如"只有"、"仅仅"等，或使用"负"限制的前提基础。本文只提供其公开日期早于本申请申请日的发表物。本文中没有任何内容可被解释为承认本发明因在先发明而不早于这篇发表物。另外，所提供发表物的日期可能与实际公开日期不同，可能需要单独验证。发明详述本发明提供用作线粒体醛脱氢酶-2(ALDH2席性调节剂的化合物；和包含该化合物的药物组合物。ALDH2激动剂可用于治疗各种疾病，包括例如，涉及缺血性应激的病症、慢性自由基相关疾病、急性自由基相关疾病、对硝酸甘油不敏感(例如在心绞痛和心力衰竭中)、高血压、糖尿病和骨质疏松。ALDH2的激动剂也可用于降低个体中某些化合物如乙醇、甲醇、乙二醇单甲醚、聚氯乙烯、外部产生的醛和生物产生的醛的水平。ALDH2激动剂还可用于降低个体中摄入、吸收或吸入时会产生ALDH2的醛底物的化合物。ALDH2拮抗剂可用于治疗某些病症如癌症，其中ALDH2拮抗剂用作标准癌症治疗的辅助剂。ALDH2拮抗剂也可用于治疗酒精中毒。ALDH2拮抗剂也可用于治疗麻醉剂成瘾。本发明提供治疗方法，其包括给予主题化合物或主题药物组合物。本发明还提供鉴定ALDH2激动剂的试验。在一些实施方式中，待治疗个体是人。在一些实施方式中，主题方法中待治疗的人是具有两个"野生型"ALDH2等位基因的人，如两个野生型ALDH2等位基因编码的ALDH2在487位具有谷氨酸(如图1A所示)。在其它实施方式中，主题方法中待治疗的人是具有一个或两个"ALDH2+2"等位基因的人，如一个或两个ALDH2等位基因编码的ALDH2的氨基酸位置487上包含赖氨酸(如图1B所示)。E487K多态性是半显性多态性，导致ALDH2四聚体的酶活性显著低于"野生型"ALDH2。因此，ALDH2*2等位基因杂合或纯合的个体的体内ALDH2活性远低于"野生型"ALDH2等位基因纯合个体。预计ALDH2*216等位基因杂合或纯合的个体会获益于主题ALDH2激动剂的治疗，因为这类个体中ALDH2活性水平特别低，预计ALDH2活性水平出现任何增加都能提供疗效。ALDH2活性出现任何增加均会有利于治疗某些病症，例如缺血性疾病，增加这类个体对硝酸甘油等的反应性，如下文更详细地讨论。还提供ALDH2变体，如E487KALDH2变体在鉴定ALDH2激活剂(激动剂)的筛选方法中的应用。因为E487KALDH2变体的酶活性低于"野生型"ALDH2，所以测试化合物的激动剂活性的读出值更敏感。线粒体醛脱氢酶-2调节剂本发明提供用作线粒体醛脱氢酶-2(ALDH2)活性调节剂的化合物；和包含该化合物的药物组合物。调节剂包括激动剂(本文中也称为"激活剂")和拮抗剂(本-文中也称为"抑制剂")。在一些实施方式中，调节ALDH2活性的化合物能调节ALDH2的脱氢酶活性，例如，该化合物调节将醛(例如外部产生的醛、生物产生的醛、或者摄入、吸入或吸收的化合物产生的醛)氧化成相应酸的过程中的脱氢酶活性。在其它实施方式中，调节ALDH2活性的化合物能调节ALDH2的酯酶活性。在其它实施方式中，调节ALDH2活性的化合物能调节ALDH2的还原酶活性。例如，ALDH2可通过其还原酶活性将硝酸甘油转化成氮氧化物(NO)。如上所述，在一些实施方式中，调节ALDH2活性的化合物能调节ALDH2的脱氢酶活性，例如，该化合物调节将酲(例如外部产生的醛、生物产生的醛、或者摄入、吸入或吸收的化合物产生的醛)氧化成相应酸的过程中的脱氢酶活性。各种化合物可产生ALDH2的醛底物。可产生ALDH2的醛底物的化合物的非限制性例子包括乙醇；各种杀虫剂；工业毒素如氯乙烯(如聚氯乙烯)；和丙酮酸。例如，哺乳动物摄入、吸收(例如通过皮肤)或吸入化合物，随后在哺乳动物体内转化成ALDH2的醛底物。生物产生的醛包括哺乳动物产生的醛，例如哺乳动物代谢产生的醛。生物产生的醛的非限制性例子包括co-6多不饱和脂肪酸，如丙二醛(MDA);己醛；丙烯醛；乙二醛；巴豆醛；反式-2-壬醛；4-氧代-2-壬醛；和4-羟基-2-壬醛(HNE)(参见例如，EUis，药理学和治疗学(？1101111&0010§乂&Therapeutics)(2007)115:13，Picklo和Montine(2007)JAlzheimersDis.12:185);3-氨基丙醛(3-AP)，多胺氧化酶产物；以及酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸的醛产物(参见Wood等，BrainRes(2006)1095;190)。外部产生的醛包括哺乳动物从哺乳动物以外来源摄入、吸收或吸入的醛。外部产生的醛包括例如，甲醛和戊二醛(如，McGregor等，CritRevToxicol(2006)36:821和Pandey等，HumExp.Toxicol.(2000)19:360);氯乙醛(参见例如，Richardson等，MutatResearch(2007)636:178);和香烟中存在的反应性醛(参见Simth等，Inhal.Toxicol.(2006)18:667)。作为线粒体ALDH2底物的化合物的非限制性例子包括3,4-二羟基苯乙醛(DOPAL);甲醛；乙醛；丙醛；正丁醛；己醛；庚醛；戊醛；辛醛；癸醛；视黄醛；3-羟基苯甲醛;2，5-二羟基苯甲醛；苯基乙醛；3-苯基丙醛(参见例如，Want等(2002)i>wgM^afrofem朋dIfepcwYio"30:69);肉桂酰基和氢化肉桂酰基醛和其衍生醛(如对-硝基肉桂醛、对-(二甲基氨基)肉桂醛、氢化肉桂醛、a-苯基丙醛)；苯甲醛和其衍生醛(如2,4-二硝基-苯甲醛、邻-硝基-苯甲醛、对-硝基-苯甲醛、对-甲基-苯甲醛、间-甲基-苯甲醛、对-甲氧基-苯甲醛、对-(二甲基氨基)-苯甲醛、间-甲氧基-苯甲醛、间-羟基-苯甲醛、3,4-二甲氧基-苯甲醛、邻-甲氧基-苯甲醛)；萘醛和其衍生醛(如5-溴-l-萘醛、5-硝基-l-萘醛、6--2-萘醛、6-(二甲基氨基)-2-萘醛)；香豆素-4-甲醛和其衍生醛(如7-乙酸基-香豆素-4-甲醛、7-(二甲基氨基)-香豆素-4-甲醛、7-甲氧基-香豆素-4-甲醛、6,7-二甲氧基-香豆素-4-甲醛)；喹啉、喹啉酮甲醛和其衍生醛(如喹啉-3-甲醛、7-(二甲基氨基)-2-喹啉酮-4-甲醛、喹啉-4-甲醛、6-甲氧基-2-喹啉酮-4-甲醛)；菲-9-甲醛；卩引哚-3-醛、吲哚-3-乙醛；5-甲氧基吲哚-3-甲醛；3-吡啶甲醛；芴-2-甲醛(参见例如，Klyosov，(1996」5/oc/zem^o^5:"57);4-羟基壬醛；丙二醛；3,4-二羟基苯基乙醛；和5-羟基吲哚-3-乙醛。也参见例如，Williams等(2005)爿wa/.CAem.77:3383;Marchitti等(2007)尸/kwtwgco/.59:125;以及Hoffman和Maser(2007)DragM"a6.iev.39:87。ALDH2激动剂本发明提供ALDH2激动剂(也称为"激活剂")；和包含该ALDH2激动剂的药物组合物。ALDH2激动剂可用于治疗各种疾病，包括例如，涉及缺血性应18激的病症、慢性自由基相关疾病、急性自由基相关疾病、对硝酸甘油不敏感(例如在心绞痛和心力衰竭中)、高血压、糖尿病和骨质疏松。激动剂也可用于对酒精滥用、甲醇中毒、乙二醇单甲醚中毒和其它外部产生或生物产生的醛类化合物引起的中毒进行解毒。与不存在激动剂时ALDH2多肽的酶活性相比，ALDH2激动剂能将ALDH2多肽的酶活性提高至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%、至少约90%、至少约100%(或2倍)、至少约2.5倍、至少约5倍、至少约10倍、至少约15倍、至少约20倍、至少约25倍、至少约50倍，或50倍以上。在一些实施方式中，与不存在激-动剂时ALDH2多肽的脱氢酶活性相比，ALDH2激动剂将ALDH2多肽的脱氢酶活性(例如，将醛(如外部产生的醛、生物产生的醛、或者摄入、吸入或吸收的化合物产生的醛)氧化成相应酸的过程中的脱氢酶活性)提高至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%、至少约90%、至少约100%(或2倍)、至少约2.5倍、至少约5倍、至少约10倍、至少约15倍、至少约20倍、至少约25倍、至少约50倍，或50倍以上。在一些实施方式中，与不存在激动剂时ALDH2多肽的酯酶活性相比，ALDH2激动剂能将ALDH2多肽的酯酶活性提高至少约5。/。、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80°/。、至少约90%、至少约100%(或2倍)、至少约2.5倍、至少约5倍、至少约10倍、至少约15倍、至少约20倍、至少约25倍、至少约50倍，或50倍以上。在一些实施方式中，与不存在激动剂时ALDH2多肽的还原酶活性相比，ALDH2激动剂能将ALDH2多肽的还原酶活性提高至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%、至少约90%、至少约100%(或2倍)、至少约2.5倍、至少约5倍、至少约10倍、至少约15倍、至少约20倍、至少约25倍、至少约50倍，或50倍以上。在一些实施方式中，与不存在激动剂时ALDH2多肽的酶活性相比，ALDH2激动剂将包含SEQIDNO:1所列氨基酸序列(图1A)或SEQIDNO:1的氨基酸18-517的ALDH2多肽的酶活性提高至少约5n/。、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35°/。、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%、至少约90%、至少约100%(或2倍)、至少约2.5倍、至少约5倍、至少约10倍、至少约15倍、至少约20倍、至少约25倍、至少约50倍，或50倍以上。在一些实施方式中，与不存在激动剂时ALDH2多肽的脱氢酶活性相比，ALDH2激动剂将包含SEQIDNO:1所列氨基酸序列(图1A)或SEQIDNO:1的氨基酸18-517的ALDH2多肽的脱氢酶活性(例如，将醛(如外部产生的醛、生物产生的醛、或者摄入、吸入或吸收的化合物产生的醛)氧化成相应酸的过程中的脱氢酶活性)提高至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%、至少约卯％、至少约100%(或2倍)、至少约2.5倍、至少约5倍、至少约10倍、至少约15倍、至少约20倍、至少约25倍、至少约50倍，或50倍以上。在一些实施方式中，与不存在激动剂时ALDH2多肽的酯酶活性相比；ALDH2激动剂将包含SEQIDNO:1所列氨基酸序列(图1A)或SEQIDNO:1的氨基酸18-517的ALDH2多肽的酯酶活性提高至少约5n/。、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约60°/。、至少约70%、至少约80%、至少约90%、至少约100%(或2倍)、至少约2.5倍、至少约5倍、至少约10倍、至少约15倍、至少约20倍、至少约25倍、至少约50倍，或50倍以上。在一些实施方式中，与不存在激动剂时ALDH2多肽的还原酶活性相比，ALDH2激动剂将包含SEQIDNO:1所列氨基酸序列(图1A)或SEQIDNO:1的氨基酸18-517的ALDH2多肽的还原酶活性提高至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40°/。、至少约45%、至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%、至少约90%、至少约100%(或2倍)、至少约2.5倍、至少约5倍、至少约10倍、至少约15倍、至少约20倍、至少约25倍、至少约50倍，或50倍以上。在一些实施方式中，与不存在激动剂时ALDH2多肽的酶活性相比，ALDH2激动剂将包含SEQIDNO:2所列氨基酸序列(图1B)或SEQIDNO:2的氨基酸18-517的ALDH2多肽的酶活性提高至少约5M、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%、至少约90%、至少约100°/。(或2倍)、至少约2.5倍、至少约5倍、至少约10倍、至少约15倍、至少约20倍、至少约25倍、至少约50倍，或50倍以上。在一些实施方式中，与不存在激动剂时ALDH2多肽的脱氢酶活性相比，ALDH2激动剂将包含SEQIDNO:2所列氨基酸序列(图IB)或SEQIDNO:2的氨基酸18-517的ALDH2多肽的脱氢酶活性(例如，将醛(如外部产生的醛、生物产生的醛、或者摄入、吸入或吸收的化合物产生的醛)氧化成相应酸的过程中的脱氢酶活性)提高至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%、至少约90%、至少约100%(或2倍)、至少约2.5倍、至少约5倍、至少约10倍、至少约15倍、至少约20倍、至少约25倍、至少约50倍，或50倍以上。在一些实施方式中，与不存在激动剂时ALDH2多肽的酯酶活性相比，ALDH2激动剂将包含SEQIDNO:2所列氨基酸序列(图1B)或SEQIDN0:2的氨基酸18-517的ALDH2多肽的酯酶活性提高至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%、至少约90%、至少约100%(或2倍)、至少约2.5倍、至少约5倍、至少约10倍、至少约15倍、至少约20倍、至少约25倍、至少约50倍，或50倍以上。在一些实施方式中，与不存在激动剂时ALDH2多肽的还原酶活性相比，ALDH2激动剂将包含SEQIDNO:2所列氨基酸序列(图1B)或SEQIDN0:2的氨基酸18-517的ALDH2多肽的还原酶活性提高至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约2140%、至少约45%、至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%、至少约90%、至少约100%(或2倍)、至少约2.5倍、至少约5倍、至少约10倍、至少约15倍、至少约20倍、至少约25倍、至少约50倍，或50倍以上。在一些实施方式中，ALDH2激动剂对ALDH2有特异性(如选择性)，例如，主题ALDH2激动剂能提高ALDH2酶的酶活性，但不显著提高胞浆醛脱氢酶-1(ALDH1)的相同酶活性，例如，以将ALDH2酶的相同酶活性提高至少约5%或更多的浓度使用时，主题ALDH2激动剂能将ALDH1酶的酶活性提高(如果有提高)少于约5%、少于约2%或少于约1%。在一些实施方式中，主题ALDH2激动剂不显著提高醇脱氢酶(ADH)的酶活性，例如，以将ALDH2酶的酶活性提高至少约5%或更多的浓度使用时，主题ALDH2激动剂将ADH的酶活性提高(如果有提高)少于约5%、少于约2%或少于约1%。例如，在一些实施方式中，主题ALDH2激动剂对ALDH2有特异性(如选择性)，例如，主题ALDH2激动剂提高ALDH2酶的脱氢酶活性，但不显著提高胞浆醛脱氢酶-l(ALDHl)的脱氢酶活性，例如，以将ALDH2酶的脱氢酶活性提高至少约5%或更多的浓度使用时，主题ALDH2激动剂能将ALDH1酶的脱氢酶活性提高(如果有提高)少于约5%、少于约2%或少于约1%。在一些实施方式中，主题ALDH2激动剂不显著提高醇脱氢酶(ADH)的脱氢酶活性，例如，以将ALDH2酶的脱氢酶活性提高至少约5%或更多的浓度使用时，主题ALDH2激动剂将ADH的脱氢酶活性提高(如果有提高)少于约5%、少于约2%或少于约1%。在一些实施方式中，主题ALDH2激动剂的ECso为约1nM-lmM、例如，约1nM-lOnM、约10nM-15nM、约15nM-25nM、约25nM-50nM、约50nM-75nM、约75nM-lOOnM、约100nM-150nM、约150nM-200nM、约200nM-250nM、约250nM-300nM、约300nM-350nM、约350nM-400nM、约400nM-450nM、约450nM-500nM、约500nM-750nM、约750nM陽lpM、约1|iM-10pM、约10|iM、约25|jM、约50pM、约75^M-lOO^M、约100piM-250^M、约250nM-500|xM或约500|iM-1mM。例如，在一些实施方式中，主题ALDH2激动剂对线粒体ALDH2脱氢酶活性的ECso为约1nM-1mM、例如，约1nM-10nM、约10nM-15nM、约15nM-25nM、约25nM-50nM、约50nM-75nM、约75nM-100nM、约100nM-150nM、约150nM-200nM、约200nM-250nM、约250nM-300nM、约300nM-350nM、约350nM-400nM、约400nM-450nM、约450nM-500nM、约500nM-750nM、约750nM-l^M、约1pM-lO一、约10|nM-25|iM、约25^M-50(iM、约50|iM、约75nM-100nM、约100一-250pM、约250岸曙500或约500mM。在一些实施方式中，主题ALDH2激动剂对包含SEQIDNO:1所列氨基酸序列(图1A)或SEQIDNO:1的氨基酸18-517的ALDH2多肽的EC5。为约1nM-lmM，例如，约1nM-10nM、约10nM-15nM、约15nM-25nM、约25nM-50nM、约50nM-75nM、约75nM-100nM、约100nM-150nM、约150nM-200nM、约200nM-250nM、约250nM-300nM、约300nM-350nM、约350nM-400nM、约400nM-450nM、约450nM-500nM、约500nM-750nM、约750nM-ipM、约1nM、约10pM、约25^M、约50nM-75|xM、约75liM-100pM、约100nM-250|iM、约250|iM-500或约500nM-1mM。例如，在一些实施方式中，主题ALDH2激动剂对包含SEQIDNO:l所列氨基酸序列(图IA)或SEQIDNO:1的氨基酸18-517的ALDH2多肽的脱氢酶活性的EC5Q为约1nM-lmM，例如，约1nM-10nM、约10nM-15nM、约15nM-25nM、约25nM-50nM、约50nM-75nM、约75nM-100nM、约100nM-150nM、约150nM-200nM、约200nM-250nM、约250nM-300nM、约300nM-350nM、约350nM-400nM、约400nM-450nM、约450nM-500nM、约500nM-750nM、约750nM-lpM、约1pM、约10一-25pM、约25^M-50piM、约50pM、约75pM、约100pM、约250jaM或约500nM-lmM。在一些实施方式中，主题ALDH2激动剂对包含SEQIDNO:2所列氨基酸序列(图IB)或SEQIDNO:2的氨基酸18-517的ALDH2多肽的EC5()为约1nM-lmM，例如，约1nM-10nM、约10nM-15nM、约15nM-25nM、约25nM-50nM、约50nM-75nM、约75nM-100nM、约100nM-150nM、约150nM-200nM、约200nM-250nM、约250nM-300nM、约300nM-350nM、约350nM-400nM、约400nM-450nM、约450nM-500nM、约500nM-750nM、约750nM-l拜、23约1|iM、约10一、约25|iM-50^M、约50,-75|xM、约75)nM-lOOpM、约100nM-250pM、约250pM-500或约500mM。在一些实施方式中，主题ALDH2激动剂对包含SEQIDNO:2所列氨基酸序列(图1B)或SEQIDNO:2的氨基酸18-517的ALDH2多肽的脱氢酶活性的EC5()为约1nM-lmM,例如，约1nM-10nM、约10nM-15nM、约15nM-25nM、约25nM-50nM、约50nM-75nM、约75nM-100nM、约100nM-150nM、约150nM-200nM、约200nM-250nM、约250nM-300nM、约300nM-350nM、约350nM-400nM、约400nM-450nM、约450nM-500nM、约500nM-750nM、约750nM-l|jM、约1|xM-10^M、约10^M、约25|iM、约50岸、约75iiM-100pM、约100|liM-250pM、约250|iM-500|iM或约500|iM-lmM。在一些实施方式中，主题ALDH2激动剂是N-苄基-苯甲酰胺化合物。在一些实施方式中，主题ALDH2激动剂是如下所示的通式I化合物，或其前药、药学上可接受的盐、类似物或衍生物式中，R,、R2和R3各自独立地选自下组H;卤素(如溴、氟、氯、碘)；取代或未取代的苯基；脂族基团，垸基；取代的垸基；烯基；炔基；取代或未取代的环基；取代或未取代的杂环基；取代或未取代的芳基；和取代或未取代的杂芳基；其中A是C或S，并且当A-C时a-l;当A二S时a-2;和Ar,和Ar2独立地选自取代的芳基、未取代的芳基、取代的杂芳基或未取代的杂芳基。例如，在一些实施方式中，式I的An和Al"2独立地是24<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>式中R4-Rs各自独立地选自下组H;卤素(如溴、氟、氯、碘)；取代或未取代的苯基；脂族基团，烷基；取代的垸基；烯基；炔基；取代或未取代的环基；取代或未取代的杂环基；取代或未取代的芳基；和取代或未取代的杂芳基。在其它实施方式中，式I的An和Ai2独立地是取代或未取代的杂环基，如取代或未取代的吡啶、噻唑、咪唑、噻吩、喹啉、异喹啉或呋喃基。在一些实施方式中，主题ALDH2激动剂是N-苄基-苯甲酰胺化合物。在一些实施方式中，主题ALDH2激动剂是如下所示的通式II化合物，或其前药、药学上可接受的盐、类似物或衍生物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>式中Xn和Xy各自独立地是H、C、N、O或卤素(如F、Br、Cl或I);n是整数0或1;y是整数O或l;…(虚线)是任选的键；z是整数O、l或2;其中A是C或S，并且当A二C时a^;当A-S时a-2;Ar是未取代的或取代的芳基、取代的杂芳基或未取代的杂芳基；和式中RrR6各自独立地选自下组H;卤素(如溴、氟、氯、碘)；取代或未取代的苯基；脂族基团，垸基；取代的垸基；烯基；炔基；取代或未取代的环基；取代或未取代的杂环基；取代或未取代的芳基；和取代或未取代的杂芳基。例如，在一些实施方式中，式II的Ar是R6式中R4-R8各自独立地选自下组H;卤素(如溴、氟、氯、碘)；取代或未取代的苯基；脂族基团，烷基；取代的烷基；烯基；炔基；取代或未取代的环基；取代或未取代的杂环基；取代或未取代的芳基；和取代或未取代的杂芳基。在一些实施方式中，R4和Rs是甲基，且Rs、R6和R7是H。在一些实施方式中，R4和Rs是卤素基团(如溴、氟、氯、碘)，且Rs、R6和R7是H。在其它实施方式中，式II的Ar是取代或未取代的杂环基，如取代或未取代的吡啶、噻唑、咪唑、噻吩、喹啉、异喹啉或呋喃基。在一些实施方式中，式II的Ar是取代的吡啶基，如二卤代吡啶基。在一些实施方式中，主题ALDH2激动剂是如下所示的通式Ia化合物，或其前药、药学上可接受的盐、类似物或衍生物式中Xn和Xy各自独立地是H、C、N、O或卤素(如F、Br、C1或I);1虚线)是任选的键；Z是整数0、l或2，限制条件是1)X二卤素和…不是键时，Z=0;和2)2=0、X=0、…不是键，并且存在一个或多个氧原子(X)时，氧连接于甲基；n是整数0或l;y是整数0或l;其中A是C或S，并且当A-C时a-l;当八=8时&=2;Ar是苯基或噻吩环；其中Ar在羰基或磺酰基的邻位上被一个或多个取代基任选取代，所述取代基独立选自甲基、卤素、三氟甲基或苯基；其中Ar在羰基或磺酰基的间位或对位上被卤素任选取代；当Ar是噻吩环时，羰基或磺酰基连接于噻吩环的2位或3位。在一些实施方式中，主题ALDH2激动剂具有化合物1的结构，如下所示,化合物1化合物1:(N-(l,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-2,6-二氯苯甲酰胺).在一些实施方式中，主题ALDH2激动剂具有化合物2的结构，如下所示:OFF化合物2化合物2:(N-(l,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-2,6-二氟苯甲酰酌在一些实施方式中，主题ALDH2激动剂具有化合物3的结构，如下所示,化合物3多种,化合物3:(N-(l,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-2-溴苯甲酰胺).在一些实施方式中，特别排除化合物l、化合物2和化合物3中的一种或在一些实施方式中，主题ALDH2激动剂具有化合物4的结构，如下所示。化合物4I化合物4:(N-(l,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-2-碘苯甲酰胺).在一些实施方式中，主题ALDH2激动剂具有如下所示的化合物XO-3、XO-4、XO-5、XO-9、XO-28、XO-29、XO-33、XO-36、XO-39、XO-12、XO-13、27XO-6、XO曙7、XO-8、XO-ll、XO曙22、XO-25和XO-26之一的结构。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>在一些实施方式中，主题ALDH2激动剂具有化合物XO-43的结构，如下所示:OCIo'vcr在一些实施方式中，主题ALDH2激动剂具有化合物XO-44的结构，如下所示:OCH3HH3(T0《^■■~人^XO-4429在一些实施方式中，主题ALDH2激动剂具有化合物XO-45的结构，如下所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>在一些实施方式中，主题ALDH2激动剂具有化合物XO-46的结构，如下所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>不难确定某化合物是否是ALDH2激动剂。本领域已知测定ALDH2脱氢酶活性的试验，可采用任何已知的试验。脱氢酶试验的例子参见各种参考文献，包括例如，Sheikh等((1997)J.Biol.Chem.272:18817-18822);Vallari禾口Piet謹ko(1984)J.Biol.Chem.259:4922;和Farres等(1994)J.Biol.Chem.269:13854-2561。作为脱氢酶活性试验的例子，25°C，在50mM焦磷酸钠HCl缓冲液，pH9.0;100mM磷酸钠缓冲液，pH7.4或50mM磷酸钠缓冲液，pH7.4中测定ALDH2，其中缓冲液包含NAD+(如0.8mMNAD+，或更高浓度，如1mM、2mM或5mMNAD+)和醛底物如14丙醛。用分光光度计在340nm处测定或利用荧光显微光度计测定荧光增量，以监测NAD+的还原。可利用标准分光光度法测定酶活性，例如，在340nm处测定烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的氧化形式向其还原形式NADH的还原反应，如US2005/0171043;和WO2005/057213所述，其示意图见图2。在示范性试验中，25'C，在0.1NaPPi缓冲液，pH9.5，2.4mMNAD+和10mM乙醛作底物的体系中进行反应。通过在340nm处测定NAD+至NADH的还原反应测定酶活性，如US2005/0171043;和WO2005/057213所述。或者，NADH的产生可与消耗NADH和提供可检测信号的另一酶促反应相偶联。这类酶促反应的例子是基于心肌黄酶的反应，该反应将刃天青还原成其氧化荧光化合物试卤灵，如US2005/0171043;和WO2005/057213所述，其示意图参见图2。对于ALDH2酶活性的任何改变，在590mn处检测荧光试卤灵提供经放大和更灵敏的信号。可利用任何已知的酯酶活性试验来测定某化合物是否提高ALDH2的酯酶活性。例如，可以在室温、不加或加入NAD+的条件下，在400nm监测含有800对-硝基苯基乙酸酯作底物的25mM7V,7V-双(2-羟乙基)-2-氨基乙磺酸(BES)(pH7.5)溶液中对-硝基苯酚的形成速率，从而确定ALDH2的酯酶活性。就硝基苯酚而言，可使用400nm下pH依赖性摩尔消光系数16mM"cm'1。参见例如Larson等(2007)J！及'o/.CAem.2SZ'"PW)。在400nm处测定含有1mM对-硝基苯基乙酸酯作底物的50mMPipes(pH7.4)中对-硝基苯酚的形成速率，从而确定ALDH2的酯酶活性。就对-硝基苯酚盐而言，可使用400nm摩尔消光系数18.3x103M"cm"来计算其形成速率。参见例如Ho等(2005)可利用任何已知的还原酶活性试验来测定某化合物是否提高ALDH2的还原酶活性。利用放射性标记底物，通过薄层色谱(TLC)或液体闪烁光谱测定法测定1,2-甘油二硝酸酯和1，3-甘油二硝酸酯的形成速率，从而确定ALDH2的还原酶活性。例如，在有ALDH2存在下，将0.1mM或1mMGTN(甘油三硝酸酯)与含有100mMKPi(pH7.5)、0.5mMEDTA、1mMNADH、1mMNADPH的测定混合物(lml)—起孵育。37〔孵育约10-30分钟后，终止该反应，用3x4ml醚提取GTN和其代谢物并合并，通过氮气流蒸发溶剂。将乙醇中的最终体积保持在100ml以下，以便随后进行TLC分离和闪烁计数。参见例如，Zhang和Stamler(2002)Ato/.爿c"fi,卯.W06。下文中更详细地描述了测定某化合物是否提高ALDH2的酶活性的另一种方法，其中采用E487KALDH2变体。ALDH2拮抗剂本发明提供ALDH2拮抗剂(也称为"ALDH2抑制剂")；和包含该ALDH2拮抗剂的药物组合物。在一些实施方式中，ALDH2拮抗剂可用于治疗酒精成瘾。在其它实施方式中，ALDH2拮抗剂能提高癌细胞对癌症化疗药的敏感性。因此，在一些实施方式中，在癌症治疗中ALDH2拮抗剂可用作标准癌症治疗的辅助剂。在一些实施方式中，与不存在拮抗剂时ALDH2多肽的酶活性相比，主题ALDH2拮抗剂使该ALDH2多肽的酶活性降低至少约5。/D、至少约10%、至少31约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%或至少约90%。在一些实施方式中，与不存在拮抗剂时ALDH2多肽的脱氢酶活性相比，主题ALDH2拮抗剂使该ALDH2多肽的脱氢酶活性降低至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约60°/。、至少约70%、至少约80%或至少约90%。在一些实施方式中，与不存在拮抗剂时ALDH2多肽的酯酶活性相比，主题ALDH2拮抗剂使该ALDH2多肽的酯酶活性降低至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约—60%、至少约70%、至少约80%或至少约90%。在一些实施方式中，与不存在拮抗剂时ALDH2多肽的还原酶活性相比，主题ALDH2拮抗剂使该ALDH2多肽的还原酶活性降低至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%或至少约90%。在一些实施方式中，与不存在拮抗剂时该ALDH2多肽的酶活性相比，ALDH2拮抗剂将包含SEQIDNO:1所列氨基酸序列(图IA)或SEQIDNO:1的氨基酸18-517的ALDH2多肽的酶活性降低至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%或至少约90%。在一些实施方式中，与不存在拮抗剂时该ALDH2多肽的脱氢酶活性相比，ALDH2拮抗剂将包含SEQIDNO:1所列氨基酸序列(图1A)或SEQIDNO:1的氨基酸18-517的ALDH2多肽的脱氢酶活性降低至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%或至少约90%。在一些实施方式中，与不存在拮抗剂时该ALDH2多肽的酯酶活性相比，ALDH2拮抗剂将包含SEQIDNO:1所列氨基酸序列(图IA)或SEQIDNO:1的氨基酸18-517的ALDH2多肽的酯酶活性降低至少约5M、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%或至少约90%。在一些实施方式中，与不存在拮抗剂时该ALDH2多肽的还原酶活性相比，ALDH2拮抗剂将包含SEQIDNO:1所列氨基酸序列(图1A)或SEQIDNO:1的氨基酸18-517的ALDH2多肽的还原酶活性降低至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%或至少约90Q/o。在一些实施方式中，主题ALDH2拮抗剂对ALDH2有特异性(如选择性)，例如，主题ALDH2拮抗剂能降低ALDH2酶的酶活性，但不显著降低胞浆醛脱氢酶-l(ALDHl)的酶活性，例如，以将ALDH2酶的酶活性降低至少约10%或更多的浓度使用时，主题ALDH2拮抗剂能将ALDH1酶的酶活性降低(如果有降低)少于约10%、少于约5%、少于约2%或少于约1%。在一些实施方式中，主题ALDH2拮抗剂不显著降低醇脱氢酶(ADH)的酶活性，例如，以使ALDH2酶的酶活性降低至少约10%或更多的浓度使用时，主题ALDH2拮抗剂使ADH的酶活性降低(如果有降低)少于约10%、少于约5%、少于约2%或少于约1%。例如，在一些实施方式中，主题ALDH2拮抗剂对ALDH2有特异性(如选择性)，例如，主题ALDH2拮抗剂能降低ALDH2酶的脱氢酶活性，但不显著降低胞浆醛脱氢酶-l(ALDHl)的脱氢酶活性，例如，以将ALDH2酶的脱氢酶活性降低至少约10%或更多的浓度使用时，主题ALDH2拮抗剂能将ALDH1酶的脱氢酶活性降低(如果有降低)少于约10%、少于约5%、少于约2%或少于约1%。在一些实施方式中，主题ALDH2拮抗剂不显著降低醇脱氢酶(ADH)的脱氢酶活性，例如，以使ALDH2酶的脱氢酶活性降低至少约10%或更多的33浓度使用时，主题ALDH2拮抗剂使ADH的脱氢酶活性降低(如果有降低)少于约10%、少于约5°/。、少于约2%或少于约1%。在一些实施方式中，主题ALDH2拮抗剂的ICs。小于50MM，例如，主题ALDH2拮抗剂的IC5o为约50^iM-5nm，或小于5nM。例如，在一些实施方式中，主题ALDH2拮抗剂的IC5o为约50一-25^M、约25pM-lO^M、约10(iM-5HM、约5^M-1nM、约1pM-500nM、约500nM-400nM、约400nM-300nM、约300nM-250nM、约250nM-200nM、约200nM-150nM、约150nM-lOOnM、约100nM-50nM、约50nM-30nM、约30nM-25nM、约25nM-20nM、约20nM-15nM、约15nM-lOnM、约10nM-5nM或小于约5nM。例如，在一些实施方式中，主题ALDH2拮抗剂的IC5o小于50nM，例如，主题ALDH2拮抗剂的IC5o为约50^M-5nm，或小于5nM。例如，在一些实施方式中，主题ALDH2拮抗剂对线粒体ALDH2的脱氢酶活性的IC5。为约50(xM-25pM、约25pM、约10^M-5^M、约5pM-l^M、约1^M-500nM、约500nM-400nM、约400nM隱300nM、约300nM-250nM、约250nM-200nM、约200nM-150nM、约150nM隱lOOnM、约100nM-50nM、约50nM-30nM、约30nM隱25nM、约25nM隱20nM、约20nM-15nM、约15nM-lOnM、约10nM-5nM或小于约5nM。在一些实施方式中，主题ALDH2激动剂对包含SEQIDN0:1所列氨基酸序列(图1A)或SEQIDNO:1的氨基酸18-517的ALDH2多肽的ICs。为约50pM-25pM、约25pM-lOpM、约10^M-5nM、约5|iM-l^M、约1pM-500nM、约500nM-400nM、约400nM-300nM、约300nM-250nM、约250nM-200nM、约200nM-150nM、约150nM-lOOnM、约100nM-50nM、约50nM-30nM、约30nM-25nM、约25nM-20nM、约20nM-15nM、约15nM-lOnM、约10nM-5nM或小于约5nM。在一些实施方式中，主题ALDH2激动剂对包含SEQIDN0:1所列氨基酸序列(图1A)或SEQIDNO:1的氨基酸18-517的ALDH2多肽的脱氢酶活性的IC5o为约50pM、约25pM、约10pM-5pM、约5pM-l^M、约1拜-500nM、约500nM-400nM、约400nM-300nM、约300nM-250nM、约250nM-200nM、约200nM-150nM、约150nM-lOOnM、约100nM-50nM、约50nM-30nM、约30nM-25nM、约25nM-20nM、约20nM-15nM、约15nM-lOnM、约10nM-5nM或小于约5nM。在一些实施方式中，主题ALDH2拮抗剂是下示通式m的化合物，或其前药、药学上可接受的盐、类似物或衍生物faT1Ar(CH2)nR2式III式中Ar是未取代的或取代的苯基；n=0、1、2或3;其中A是C或S，并且当A-C时a-l;当A-S时a-2;和式中R,和R2独立地是H;卤素；取代或未取代的苯基；酰胺、脂族基团、院基；取代的烷基；烯基；炔基；取代或未取代的环基；取代或未取代的杂环基；取代或未取代的芳基；和取代或未取代的杂芳基。在一些实施方式中，主题ALDH2拮抗剂是下示通式IV的化合物，或其前药、药学上可接受的盐、类似物或衍生物式IV式中Ar是取代或未取代的苯基或吡啶基；和R,选自下组H;卤素(如溴、氟、氯、碘)；取代或未取代的苯基；酰胺、脂族基团、烷基；取代的垸基；烯基；炔基；取代或未取代的环基；取代或未取代的杂环基；取代或未取代的芳基；和取代或未取代的杂芳基。在一些实施方式中，式IV的R,选自或NHo=crA式中R2、R3、R4和Rs各自独立地选自下组H;卤素(如溴、氟、氯、碘)；酰胺；取代或未取代的苯基；脂族基团，垸基；取代的垸基；烯基；炔基；取代或未取代的环基；取代或未取代的杂环基；取代或未取代的芳基；和取代或未取代的杂芳基D在一些实施方式中，主题ALDH2拮抗剂是下示通式V的化合物，或其前药、药学上可接受的盐、类似物或衍生物R「,一一一z(式v)式中n是0-20的整数(如0、1、2、2、3、4、5-10、10-15或15-20);Ar是未取代的或取代的苯基、萘基或吡啶基；R,是H;卣素(如溴、氟、氯、碘)；酰胺；取代或未取代的苯基；脂族基团、烷基；取代的烷基；烯基；炔基；取代或未取代的环基；取代或未取代的杂环基；取代或未取代的芳基；或取代或未取代的杂芳基；Z是H;卤素(如溴、氟、氯、碘)；酰胺；取代或未取代的苯基；脂族基团、烷基；取代的垸基；烯基；炔基；取代或未取代的环基；取代或未取代的杂环基；取代或未取代的芳基；或取代或未取代的杂芳基。在一些实施方式中，式V的Z选自—CH2—NH乂O)"OHj一、NO或\o/c、在一些实施方式中，主题ALDH2拮抗剂是下示通式VI的化合物，或其NC\。H36前药、药学上可接受的盐、类似物或衍生物:(式VI)式中Ar是取代或未取代的苯基或苯并二嗯芳基(benzodioxaryl);和A和R2独立地是H;卤素(如溴、氟、氯、碘)；酰胺；取代或未取代的苯基；脂族基团，垸基；取代的烷基；烯基；炔基；取代或未取代的环基；取代或未取代的杂环基；取代或未取代的芳基；和取代或未取代的杂芳基；虚线是可以被取代或未取代的任选苯环；在一些实施方式中，主题ALDH2拮抗剂是下示通式VII的化合物，或其前药、药学上可接受的盐、类似物或衍生物其中AF取代或未取代的芳基；Z-取代或未取代的杂环基；Y=C、O、N或S;A=C或S，其中A=C时n=l，A=S时n=2;禾口m=0-20的整数(如0、1、2、3、4、5、5-10、10-15或15-20)。在一些实施方式中，主题ALDH2拮抗剂是下示通式Vila的化合物，或其前药、药学上可接受的盐、类似物或衍生物A/(CH2)m\,'(CH2)a、.、(CH2)b''式Vila,式中Y=C、O、N或S;37A二C或S，其中AK:时n-l，八=8时11=2;m=0、1、2或3;R卜R2、R3和R4各自独立地选自H、卤素、烷基、取代的垸基、烯基、炔基、羟基、-CF3、-OCF3、-N02、取代或未取代的胺、取代或未取代的酰胺、取代或未取代的环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；和X,和X2各自独立地是C、N、O或S，其中a是0、1、2、3或4，b是0、1、2、3或4，在一些实施方式中，主题ALDH2拮抗剂是化合物5(在图9中称作化合物62923)，如下所示33化合物5在一些实施方式中，主题ALDH2拮抗剂是化合物6(在图9中称作化合物46072)，如下所示在一些实施方式中，主题ALDH2拮抗剂是化合物7(在图10中称作化合物32208)，如下所示0N化合物7在一些实施方式中，主题ALDH2拮抗剂选自如下所示的化合物8-18，如下所示化合物638<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>(化合物8);(化合物9)OH(化合物10)H,C(化合物ll);(化合物12)H3CJO(化合物13);o(化合物14)(化合物15)39(化合物16);OH(化合物17);和(化合物18)。不难确定某化合物是否是ALDH2拮抗剂。本领域已知测定ALDH2的试验，可采用任何己知的试验。试验的例子可参见各种参考文献，包括例如Sheikh等((1997)J5/。/.CAem.272:18817-18822)和Farres等((1994)/CTzem.269:13854-13860)。例如，25°C，在50mM焦磷酸钠HC1缓冲液，pH9.0;100mM磷酸钠缓冲液，pH7.4或50mM磷酸钠缓冲液，pH7.4中测定ALDH2，其中缓冲液包含NAD+(如0.8mMNAD+，或更高浓度，如1mM、2mM或5mMNAD+)和底物如14piM丙醛。用分光光度计在340nm处测定或利用荧光显微光度计测定荧光增量，以监测NAD+的还原。可利用标准分光光度法测定酶活性，例如，在340nm处测定烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的氧化形式向其还原形式NADH的还原反应，如US2005/0171043;和WO2005/057213所述。在示范性试验中，25°C，在0.1NaPPi缓冲液，pH9.5，2.4mMNAD+和10mM乙醛作底物的体系中进行反应。通过在340nm处测定NAD+至NADH的还原反应测定酶活性，如US2005/0171043;和WO2005/057213所述。或者，NADH的产生可与消耗NADH和提供可检测信号的另一酶促反应相偶联。这类酶促反应的例子是基于心肌黄酶的反应，该反应将刃天青还原成其氧化荧光化合物试卣灵，如US2005/0171043;和WO2005/057213所述。对于ALDH2酶活性的任何改变，在590nm处检测荧光试卤灵提供经放大和更灵敏的信号。药物组合物、剂量、给药途径本发明提供包含主题ALDH2激动剂的药物组合物。本发明提供包含主题ALDH2拮抗剂的药物组合物。术语"ALDH2激动剂"和"ALDH2拮抗剂"在本文中总称为"ALDH2活性调节剂"或"活性剂"。将主题ALDH2活性调节剂与一种或多种药学上可接受的赋形剂配制在一起。本领域已知各种药学上可接受的赋形剂，在本文中无须详细讨论。以下各种发表物中详细记载了药学上可接受的赋形剂，包括例如A.Gennaro(2000)《雷明顿药物科学和实践》(Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy),第20版，Lippincott，Williams禾口Wilkins;《药物剂型和药物递送系统》(PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems)(1999)H.C.Ansel等编，第7版，Lippincott,Williams和Wilkins;和《药物赋形剂手册》(HandbookofPharmaceuticalExcipients)(2000)A.H.Kibbe等编，第3版，Amer.PharmaceuticalAssoc.。药学上可接受的赋形剂，如运载体、佐剂、载体或稀释剂容易通过公共渠道获得。而且，药学上可接受的辅助物质，如pH调节剂和缓冲剂、张力调节剂、稳定剂、湿润剂等容易通过公共渠道获得。在主题方法中，可利用能够按需减轻自身免疫病的方便方式将主题ALDH2活性调节剂给予宿主。因此，可将主题ALDH2活性调节剂掺入各种制剂中进行治疗性给药。更具体说，可通过与合适的药学上可接受的载体或稀释剂混合，将主题ALDH2活性调节剂配制成药物组合物，并可配制成固体、半固体、液体^^气体形式的制剂，如片剂、胶囊剂、粉末剂、颗粒剂、油膏剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂和气雾剂。在药物剂型中，可以药学上可接受的盐形式给予主题活性剂，或者可单独使用或与其它药学活性化合物适当联合以及组合使用。以下方法和赋形剂只是示范，不以任何方式限制。在口服制剂中，主题活性剂可单用或与合适添加剂，例如，常规添加剂，如乳糖、甘露醇、玉米淀粉或马铃薯淀粉；粘合剂，如结晶纤维素、纤维素衍生物、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；崩解剂，如玉米淀粉、马铃薯淀粉或羧甲基纤维素钠；润滑剂，如滑石粉或硬脂酸镁；如果需要，与稀释剂、缓冲剂、润湿剂、防腐剂和调味剂联用，以制备片剂、粉末剂、颗粒剂或胶囊剂。可以在水性或非水性溶剂，如植物油或其它类似油、合成的脂族酸甘油酯、高级脂族酸或丙二醇的酯中溶解、悬浮或乳化主题活性剂；如果需要，再加入常规添加剂如增溶剂、等渗剂、助悬剂、乳化剂、稳定剂和防腐剂，从而配制成注射剂。主题活性剂可用于气雾剂，以通过吸入给药。可将主题活性剂配制到可接受的加压推进剂，如二氯二氟甲垸、丙烷、氮气等中。而且，可通过与各种基料，如乳化基料或水溶性基料混合，将主题活性剂配制成栓剂。可通过栓剂直肠给予活性剂。栓剂可包括运载体如可可油、碳蜡(carbowax)和聚乙二醇单甲醚，它们在体温下融化，但在室温下固化。可提供口服或直肠给药的单位剂型，如糖浆剂、酏剂和悬浮剂，其中各剂量单位，例如茶匙、汤匙、片剂或栓剂含有预定量的主题活性剂。类似地，注射或静脉内给药的单位剂型可在组合物中包含主题活性剂，该组合物是无菌水、生理盐水或另一种药学上可接受的载体配制的溶液。本文所用术语"单位剂型"指适合作为单一剂量用于人或动物对象的物理上独立的单位，各单位含有预定量的主题活性剂和药学上可接受的稀释剂、载体或运载体，经计算该预定量足以产生所需效果。主题活性剂的规格依赖于所用的具体化合物和要达到的效果，以及各化合物在宿主中的药效学性质。可配制主题活性剂，以便进行注射给药。一般地，将可注射组合物制备成溶液或悬液形式；适合在注射前用液体载体溶解或悬浮的固体形式。也可乳化该制剂，或者将活性成分包裹在脂质体运载体中。在一些实施方式中，通过连续递送系统递送主题活性剂。术语"连续递送系统"在本文中可与"控制递送系统"互换使用，包括与导管、注射装置等枏连的连续(如控制)性递送装置(如泵)，本领域已知各种这类装置。机械或机电输液泵也适用于本发明。这类装置的例子包括如美国专利号4,692,147;4,360,019;4,487,603;4,360,019;4，725，852;5,820,589;5,643,207;6,198,966等所述的装置。通常，可利用各种可重新填充的泵系统递送活性剂。泵随时间提供一致、受控的释放。在一些实施方式中，该药剂是装在不透药物的储器中的液体制剂，并以连续方式递送给个体。在一个实施方式中，药物递送系统是至少可部分植入的装置。可利用本领域熟知的方法和装置，将该可植入装置植入任何合适的植入部位。植入部位是引入和安置药物递送装置的对象体内的部位。植入部位包括但不限于真皮下、皮下、肌内或对象体内的其它合适部位。在一些实施方式中，使用皮下植入部位，因为方便植入和取出该药物递送装置。适用于本发明的药物释放装置可基于各种操作方式。例如，药物释放装置可基于扩散系统、对流系统或易腐蚀系统(如，基于腐蚀的系统)。例如，药物释放装置可以是电化学泵、渗透泵、电渗泵、汽压泵或渗透爆发基质，例如，将药物掺入聚合物且伴随着浸渍了药物的聚合材料(如可生物降解的、浸渍药物的聚合材料)降解，聚合物释放药物制剂。在其它实施方式中，药物释放装置基于电扩散系统、电解泵、泡腾泵、压电泵、水解系统等。基于机械或机电输液泵的药物释放装置也适用于本发明。这类设备的例子包括如美国专利号4,692,147;4,360,019;4,487,603;4,360,019;4,725,852等所述的设备。通常，可利用各种可重新填充的不可交换的泵系统实施主题治疗方法。通常优选泵和其他对流系统，因为它们随时间的释放通常更一致和可控。在一些实施方式中使用渗透泵，因为它们结合了更一致的可控释放和尺寸相对较小的优点(参见例如，PCT申请公开号WO97/27840以及美国专利号5,985,305和5，728，396))。适用于本发明的渗透驱动装置的例子包括但不限于美国专利3,760,984;3,845,770;3,916,899;3,923,426;3,987,790;3,995,631;3,916,899;4，016，880;4,036,228;4,111,202;4,111,203;4,203，440;4,203,442;4,210,139;4,327,725;4,627,850;4,865,845;5,057,318;5,059,423;5,112,614;5,137,727;5，234，692;5,234,693;5,728,396等所述的装置。在一些实施方式中，药物递送装置是可植入装置。可利用本领域熟知的方法和装置，将药物递送装置植入任何合适的植入部位。如下所述，植入部位是引入和安置药物递送装置的对象体内的部位。植入部位包括但不限于真皮下、皮下、肌内或对象体内的其它合适部位。在一些实施方式中，利用可植入药物递送系统，例如可编程给予主题活性剂的系统递送活性剂。可编程的可植入系统的例子包括可植入输液泵。可植入输液泵或与这类泵联用的装置的例子参见例如，美国专利号4,350,155;5,443,450;5,814,019;5，976，109;6,017,328;6,171,276;6,241,704;6,464,687;6,475,180;和6,512,954。经调整可用于本发明的其他示范性装置是思科洛美(Synchromed)输液泵(麦德托尼克公司(Medtronic))。合适的赋形剂载体是，例如，水、盐水、右旋糖、甘油、乙醇等，和其组合。此外，如果需要，该载体可含有少量辅助物质，如湿润剂或乳化剂或pH缓冲剂。本领域技术人员了解或明白制备这类剂型的实际方法。参见例如，Remington'sPharmaceuticalSciences(雷明顿药物科学)，宾夕法尼亚州伊斯顿的马克出版公司(MackPublishingCompany,Easton，Pennsylvania),第17版，1985。在任何情况下，给予的组合物或制剂含有足以在所治疗对象中实现所需状态的药物用量。剂量和给药根据所治疗的对象和病症以及给药途径，主题化合物的给药剂量可以是，例如，0.1微克至10毫克/千克体重/天。该范围较宽，因为通常对不同哺乳动物的疗效差异很大，与大鼠相比，在人体内的剂量一般小20、30或甚至40倍(每单位体重)。相似地，给药方式对剂量可能有很大影响。因此，例如，口服剂量可能是注射剂量的大约10倍。较高剂量可用于局部递送途径。例如，主题ALDH2活性调节剂的给药量可以为每剂约1mg—l,OOOmg，例如每剂约1mg—5mg、约5mg—10mg、约10mg—20mg、约20mg—25mg、约25mg—50mg、约50mg—75mg、约75mg—100mg、约100mg—125mg、约125mg—150mg、约150mg—175mg、约175mg—200mg、约200mg—225mg、约225mg—250mg、约250mg—300mg、约300mg—350mg、约350mg—400mg、约400mg—450mg、约450mg—500mg、约500mg—750mg、约750mg—1000mg。示范性剂型可以是适合静脉内给药的溶液；每天服用2-6次的片剂，或每天服用一次且含有高比例活性成分的一次释放胶囊或片剂。可借助在不同pH值下溶解的胶囊材料、通过渗透压缓慢释放的胶囊或任何其他已知的控释方式来获得时间-释放效应。本领域技术人员容易理解，剂量水平可视具体化合物、症状严重程度和对象对副作用的易感性而改变。本领域技术人员通过各种方式不难确定给定化合物的优选剂量。虽然所用剂量因所需达到的临床目标而不同，但在一些实施方式中，合适44的剂量范围是使得将主题化合物给予个体后约24小时，从所治疗个体取得的血液样品中主题化合物含量至多约1pg至1,000pg或约10,000iig的剂量范围。可提供口服或直肠给药的单位剂型，如糖浆剂、酏剂和悬浮剂，其中各剂量单位，例如茶匙、汤匙、片剂或栓剂含有预定量的含有一种或多种本发明化合物的组合物。类似地，注射或静脉内给药的单位剂型可在组合物中包含一种或多种化合物，该组合物是无菌水、生理盐水或另一种药学上可接受的载体配制的溶液。在一些实施方式中，给予多个剂量的主题化合物。主题化合物给药频率可取决于各种因素，例如，症状严重程度等。例如，在一些实施方式中，主题化合物每月给予一次、每月给予两次、每月给予三次、每隔一周给予一次(qow)、每周给予一次(qw)、每周给予两次(biw)、每周给予三次(tiw)、每周给予四次、每周给予五次、每周给予六次、每隔一天给予一次(qod)、每天给予一次(qd)、每天给予两次(qid)或每天给予三次(tid)。如上文所讨论，在一些实施方式中，主题化合物连续给予。给予主题化合物的持续时间，如给予主题化合物的时间可能取决于各种因素，例如患者反应等。例如，可以在约1天一l周、约2周_4周、约1个月—2个月、约2个月一4个月、约4个月一6个月、约6个月一8个月、约8个月一1年、约1年一2年或约2年一4年，或更长时间中给予主题化合物。在一些实施方式中，可以向个体终生给予主题化合物。给药途径利用任何可用的适合药物递送的方法和途径，包括体内和离体方法，以及全身和局部给药途径将主题ALDH2活性调节剂给予个体。给药可以是急性给药(如短期，如单次给药、给药一天至一周)，或慢性给药(如长期，如给药一周以上，如给药约2周至1个月、约1个月至3个月、约3个月至6个月、约6个月至1年、或l年以上)。常规和药学上可接受的给药途径包括鼻内、肌内、气管内、皮下、皮内、透皮、舌下、局部应用、静脉内、直肠、经鼻、经口和其它肠道和胃肠外给药途径。如果需要，可组合给药途径，或者根据药物和/或所需效果进行调节。可以通过单一剂量或多剂量给予该化合物。可利用任何可获得的常规方法以及适合递送常规药物的途径给予活性剂，所述途径包括全身途径或局部途径。通常，本发明考虑的给药途径包括但不限于肠道、胃肠外或吸入途径。除吸入给药以外的胃肠外给药途径包括但不限于局部、透皮、皮下、肌内、眶内、囊内、脊柱内、胸骨内和静脉内途径，即除消化道以外的任何给药途径。可进行胃肠道外给药，以实现药物的全身或局部递送。需要全身递送时，给药一般包括药物制剂的侵入性或全身吸收的局部或粘膜给药。该药剂也可通过肠道给药途径递送给对象。肠道给药途径包括但不限于口服和直肠(如栓剂)递送。通过皮肤或粘膜给予该药剂的方法包括但不限于，局部应用合适的药物制剂、透皮传送、注射和表皮给药。就透皮传送而言，吸收促进剂或离子电渗法是合适的方法。可使用在数天或更长时间中，借助电脉冲透过未破损皮肤连续递送其产品的市售"贴剂"进行离子电渗传送。治疗方法
技术领域：
：本发明提供各种治疗方法，通常包括给予需要的对象有效量的主题激动剂或有效量的主题拮抗剂。主题ALDH2激动剂适用于治疗各种疾病，包括例如，涉及缺血性应激的病症、慢性自由基相关疾病、急性自由基相关疾病、对硝酸甘油不敏感(例如在心绞痛和心力衰竭中)、高血压、糖尿病和骨质疏松。主题ALDH2拮抗剂适用于使癌细胞对癌症化疗药或其它标准癌症治疗敏感；治疗酒精(如乙醇)成瘾；和治疗麻醉剂成瘾。治疗涉及缺血性应激的病症的方法
技术领域：
：本发明提供在个体中治疗涉及缺血性应激的病症的方法，包括预防方法，所述方法通常包括给予需要的个体有效量的主题ALDH2激动剂。涉及缺血性应激的病症包括缺血性病症、缺血性事件、可导致缺血的病症和由缺血事件引起的病症。可用主题方法治疗的涉及缺血性应激的病症包括任何病症或事件引起的缺血，包括但不限于心肌梗塞(如急性心肌梗塞)、心脏手术、脑外伤、脑血管疾病、中风、脊髓损伤、蛛网膜下出血、出现多器官缺血的大手术、器官移植、四肢缺血(如1型或2型糖尿病引起的)等。在一些实施方式中，在预计或预期的缺血事件之前，例如，在缺血事件之46前约1小时至1周，如在预计或预期的缺血事件之前约1小时至2小时、约2小时至4小时、约4小时至8小时、约8小时至12小时、约12小时至16小时、约16小时至24小时、约24小时至36小时、约36小时至48小时、约48小时至72小时或约72小时至1周，给予该药剂。在某些情况下，例如当对象已经发生中风、当对象准备接受心脏手术时，需要用活性剂进行预治疗。例如，已经发生中风的患者发生第二次中风的概率增加。易于出现短暂性缺血发作的对象出现中风的风险也会上升。患有蛛网膜下出血的对象可进一步出现收縮血管的血管痉挛引起的其它缺血事件。某器官，如脑出现外伤的对象也易于出现缺血事件。接受长时间手术的对象也易于出现缺血事件。上述情况示例了对象能够从主题ALDH2激动剂的预治疗中获益的情况。在一些实施方式中，-在缺血事件后给予主题ALDH2激动剂。例如，主题ALDH2激动剂能有效降低缺血事件如心脏缺血、再灌注损伤、脑血管疾病、急性心肌梗塞、蛛网膜下出血和外伤的不良影响。在一些实施方式中，在缺血事件之后1分钟内至15小时内，如约1分钟至5分钟、约5分钟至10分钟、约10分钟至15分钟、约15分钟至30分钟、约30分钟至60分钟、约60分钟至2小时、约2小时至4小时、约4小时至8小时、约8小时至12小时或约12小时至15小时，给予主题ALDH2激动剂。在一些实施方式中，在缺血事件后至少数小时至数天，在血浆中维持高浓度的主题ALDH2激动剂。例如，在一些实施方式中，在发生急性心肌梗塞(AMI)之后1分钟内至15小时内，如约1分钟至5分钟、约5分钟至10分钟、约10分钟至15分钟、约15分钟至30分钟、约30分钟至60分钟、约60分钟至2小时、约2小时至4小时、约4小时至8小时、约8小时至12小时或约12小时至15小时，将主题ALDH2激动剂给予发生AMI的个体。治疗慢性和急性自由基相关疾病的方法
技术领域：
：本发明提供在个体中治疗慢性和急性自由基相关疾病的方法，所述方法通常包括给予需要的对象有效量的主题ALDH2激动剂。急性^^^^^关i^痨本发明提供在个体中治疗急性自由基相关疾病的方法，所述方法通常包括给予需要的对象有效量的主题ALDH2激动剂。可用主题方法治疗的急性自由基相关疾病包括癲痫发作(seizures)(Pa/e/等(20W)Jowma/o/Vewr0cAem/jf/779.'^"-/0卯力暴露于UV引起的皮肤损伤和光致皮肤损伤(如"晒伤")(Aldini等(2007)C7em7b;a'co/.20",4/6-23」；急性热皮肤烧伤(Pintaudi等(2000)Fwe/^力'ci"Bf2"/J9-,;和组织高氧症(如高氧诱导的慢性肺病和支气管肺发育异常)(Xu等(2006)J尸/^/o/丄wgCe〃Mo/尸/zjw'o/.291(5):L966-75)。本发明提供在个体中治疗晒伤的方法，所述方法通常包括给予需要的对象有效量的主题ALDH2激动剂。在一些实施方式中，治疗晒伤的主题方法包括将包含主题ALDH2激动剂的制剂局部应用于晒伤的皮肤区域。本发明提供在个体中治疗癫痫发作的方法，所述方法通常包括给予需要的对象有效量的主题ALDH2激动剂。在一些实施方式中，在癫痫发作发生后，例如，癫痫发作后约1分钟至5分钟内、约5分钟至15分钟内、约15分钟至30分钟内、约30分钟至1小时内或约1小时至4小时内给予主题ALDH2激动剂。在其它实施方式中，预防性给予主题ALDH2激动剂，例如，将主题ALDH2激动剂给予过去曾经发生过癫痫发作的个体，以降低再次发生癫痫发作的概率。在一些实施方式中，主题ALDH2激动剂的有效量是有效降低癫痫发作严重性、发作频率和发作持续时间中至少一种的用量。本发明提供在个体中治疗慢性自由基相关疾病的方法，所述方法通常包括给予需要的对象有效量的主题ALDH2激动剂。可用主题方法治疗的慢性自由基相关疾病包括神经变性疾病，如帕金森病和阿尔茨海默病(Burke等(2003)Neurol.Dis.2(2):143;以及Ohta和Ohsawa(2006)J.Alzheimer'sDisease9(2):155);肌萎缩侧索硬化(ALS);癌症如食道癌(Chen等(2006)/Omcer2119(12):2827-31);上呼吸消化道癌(Hashibe等(2006)Cawcer￡/Wew/o/说owa^;e^尸wv.15(4):696-703);头颈鳞状细胞癌(Hashimoto等(2006)r"wowB/o/.27(6):334-8;Yokoyama等(2005;M/co/io/.35(3):175-85);心血管病如动脉粥样硬化(Narita等(2003)C7/fnxsow"flfMWc/"e""c/5z'o/ogy"(70人/4"-W/9力等等。在一些实施方式中，用主题ALDH2激动剂长期(如每天)疗法治疗慢性自由基相关疾病。本发明提供在患有阿耳茨海默病(AD)的个体中治疗AD的方法，所述方法通常包括给予所述该对象有效量的主题ALDH2激动剂。在一些实施方式中，主题ALDH2激动剂的"有效量"是至少有效减慢该个体的认知功能下降的用量。在一些实施方式中，主题ALDH2激动剂的"有效量"是有效改善所治疗个体的记忆力的用量。在一些实施方式中，在约3个月至6个月、约6个月至1年或1年以上的时间将主题ALDH2激动剂全身给予个体。本发明提供在个体中治疗帕金森病的方法，所述方法通常包括给予所述该对象有效量的主题ALDH2激动剂。在一些实施方式中，主题ALDH2激动剂的"有效量"是有效改善帕金森病的一种或多种症状的用量。在一些实施方式中，主题ALDH2激动剂的"有效量"是有效减慢疾病进程的用量。在一些实施方式中，在约3个月至6个月、约6个月至1年或1年以上的时间将主题ALDH2激动剂全身给予个体。治疗心脏病的方法
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：本发明提供治疗诸如心绞痛、心力衰竭、在心绞痛和心力衰竭中对硝酸甘油不敏感(Li等(2006)J.Clin.Invest.116:506-511)、高血压(Asselin等(2006)FreeRadicalBiol,andMed.41:97)和心脏病等疾病的方法。该方法通常包括给予需要的个体有效量的主题ALDH2激动剂。在一些实施方式中，将主题ALDH2激动剂与硝酸甘油治疗联合给予个体。主题ALDH2激动剂和硝酸甘油可通过相同给药途径(如口服、舌下、透皮、经舌等)给药。或者，主题ALDH2激动剂和硝酸甘油可通过不同给药途径给药。例如，在一些实施方式中，通过舌下、经舌、透皮或口服途径纟合予硝酸甘油；通过不同给药途径(如静脉内、肌内等)给予主题ALDH2激动剂。可以在给予硝酸甘油之前、期间或之后给予ALDH2激动剂。主题ALDH2激动剂的有效量是与硝酸甘油联合给药时，在给予ALDH2激动剂后约1分钟至2分钟、约2分钟至3分钟、约3分钟至4分钟、约4分钟至5分钟或约5分钟至10分钟的时间内，使心绞痛有效降低至少约10%、至少约20%、至少约30%、至少约40%、至少约50%、至少约60%、至少约70。/。、至少约80。/。或至少约90n/o或更多的用量。在一些实施方式中，主题ALDH2激动剂和硝酸甘油基本上同时给药，例如彼此在约2分钟内、约1分钟内或约30秒内。术语"与硝酸甘油联合治疗"包括主题ALDH2激动剂与硝酸甘油基本同时给予；在给予硝酸甘油之前给予主题ALDH2激动剂；在给予硝酸甘油之后给予主题ALDH2激动剂；等。在一些实施方式中，主题ALDH2激动剂的有效量是有效治疗高血压，例如减轻个体的高血压的一种或多种症状或指标的用量。例如，在一些实施方式中，主题ALDH2激动剂的有效量是有效地使个体血压降低至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%或至少约25%或更多或者使个体血压恢复到正常范围内的的用量。在一些实施方式中，主题ALDH2激动剂的有效量是有效治疗心脏病，例如减轻个体的心脏病的一种或多种症状或指标的用量。可利用评估心脏功能的标准方法，例如心电图、血管造影等方法确定给定的ALDH2激动剂能否有效治疗心脏病。解毒方法
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：本发明提供在个体中降低毒性化合物的水平的方法，所述方法通常包括给予需要的个体有效量的主题ALDH2激动剂。本发明提供治疗与化合物(例如外部产生的醛、生物产生的醛、或者摄入、吸入或吸收时产生ALDH2的醛底物的化合物)的毒性水平有关或由其产生的疾病的方法，所述方法通常包括给予需要的个体有效量的主题ALDH2激动剂，将该个体中该化合物的水平降低至无毒水平。可用主题方法降低其在个体中的水平的有毒化合物包括但不限于乙醇，甲醇，乙二醇单甲醚，外部产生的醛，生物产生的醛和摄入、吸收或吸入化合物经体内代谢产生的醛。主题ALDH2激动剂的给药量是以一个或多个剂量给药时，能有效降低化合物如乙醇，甲醇，乙二醇单甲醚，外部产生的醛，生物产生的醛或者摄入、吸收或吸入化合物经体内代谢产生的醛的毒性水平的用量。在一些实施方式中，所述醛是乙醛。例如，将主题ALDH2激动剂给予消耗过多酒精(如乙醇)后的个体；与ALDH2激动剂治疗前个体的醇或醛的水平相比，个体中醇或醛(如，作为乙醇代谢产物的醛)的水平降低至少约10%、至少约20%、至少约30%、至少约40%、至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%或至少约90%或更多。50在一些实施方式中，主题ALDH2激动剂的给药量是给予ALDH2激动剂后约5分钟至15分钟、约15分钟至30分钟、约30分钟至1小时、约1小时至2小时、约2小时至4小时、约4小时至6小时、约6小时至8小时或更长时间内，使毒性醇或醛水平有效降低至少约10%、至少约20%、至少约30%、至少约40%、至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%、至少约90%或更多的用量。在一些实施方式中，主题ALDH2激动剂的给药量是给予ALDH2激动剂后约5分钟至15分钟、约15分钟至30分钟、约30分钟至1小时、约1小时至2小时、约2小时至4小时、约4小时至6小时、约6小时至8小时或更长时间内，将毒性醇或醛水平有效降低至无毒水平的用量。例如，将主题ALDH2激动剂给予摄入过多酒精(如乙醇)后的个体；与ALDH2激动剂治疗前个体的醇或醛的水平相比，个体中乙醛水平降低至少约10%、至少约20%、至少约30%、至少约40%、至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%或至少约90%或更多。在一些实施方式中，主题ALDH2激动剂的给药量是给予ALDH2激动剂后约5分钟至15分钟、约15分钟至30分钟、约30分钟至1小时、约1小时至2小时、约2小时至4小时、约4小时至6小时、约6小时至8小时或更长时间内，使乙醛水平有效降低至少约10%、至少约20%、至少约30%、至少约40%、至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%、至少约90%或更多的用量。本发明提供降低醛毒性的方法，所述方法通常包括给予有效量的主题ALDH2激动剂。在一些实施方式中，ALDH2激动剂的有效量是有效减轻醛毒性造成的一种或多种症状的用量。例如，在一些实施方式中，ALDH2激动剂的有效量是有效减轻摄入过多乙醇引起的一种或多种症状的用量，这类症状包括例如，头痛、脱水、疲劳、恶心、呕吐、腹泻、虚弱、焦虑、易激惹、畏光、声音恐怖等。例如，将主题ALDH2激动剂给予具有毒性水平的醛(例如，摄入过多乙醇后)的个体；使得与ALDH2激动剂治疗前个体中的醛水平相比，个体中醛的毒性水平降低至少约10%、至少约20%、至少约30%、至少约40%、至少约50%、至少约60%、至少约70°/。、至少约80%、至少约90%或更多。在一些实施方式中，主题ALDH2激动剂的给药量是给予ALDH2激动剂后约5分钟至15分钟、约15分钟至30分钟、约30分钟至1小时、约1小时至2小时、约2小时至4小时、约4小时至6小时、约6小时至8小时或更长时间内，使毒性醛水平有效降低至少约10%、至少约20%、至少约30%、至少约40%、至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%、至少约90%或更多的用量。在一些实施方式中，主题ALDH2激动剂的给药量是给予ALDH2激动剂后约5分钟至15分钟、约15分钟至30分钟、约30分钟至1小时、约1小时至2小时、约2小时至4小时、约4小时至6小时、约6小时至8小时或更长时间内，将毒性醛水平有效降低至无毒水平的用量。在一些实施方式中，例如，摄入过多乙醇后，主题ALDH2激动剂能降低乙醇和醛的水平，如上所述。例如，将主题ALDH2激动剂给予具有毒性水平的甲醇或乙二醇单甲醚的个体；与ALDH2激动剂治疗前个体中的甲醇或乙二醇单甲醚水平相比，使甲醇或乙二醇单甲醚的毒性水平降低至少约10%、至少约20%、至少约30%、至少约40%、至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%、至少约90%或更多。在一些实施方式中，主题ALDH2激动剂的给药量是给予ALDH2激动剂后约5分钟至15分钟、约15分钟至30分钟、约30分钟至1小时、约1小时至2小时、约2小时至4小时、约4小时至6小时、约6小时至8小时或更长时间内，使毒性甲醇或乙二醇单甲醚水平有效降低至少约10%、至少约20%、至少约30%、至少约40%、至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%、至少约90%或更多的用量。在一些实施方式中，主题ALDH2激动剂的给药量是给予ALDH2激动剂后约5分钟至15分钟、约15分钟至30分钟、约30分钟至1小时、约1小时至2小时、约2小时至4小时、约4小时至6小时、约6小时至8小时或更长时间内，将毒性甲醇或乙二醇单甲醚水平有效降低至无毒水平的用量。另一个例子是，将主题ALDH2激动剂给予出现药物毒性的个体，例如在摄入、吸收或吸入药物(药物化合物、违禁药品等)后出现毒性水平的醛的个体。在一些实施方式中，在摄入、吸收或吸入药物后，通过药物体内代谢产生醛。与ALDH2激动剂治疗前个体中醛的水平相比，醛的毒性水平降低至少约10%、至少约20%、至少约30°/。、至少约40%、至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%、至少约90%或更多。在一些实施方式中，主题ALDH2激动剂的给药量是给予ALDH2激动剂后约5分钟至15分钟、约15分钟至30分钟、约30分钟至1小时、约1小时至2小时、约2小时至4小时、约4小时至6小时、约6小时至8小时或更长时间内，使毒性醛水平有效降低至少约10%、至少约20%、至少约30%、至少约40%、至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%、至少约90%或更多的用量。在一些实施方式中，主题ALDH2激动剂的给药量是给予ALDH2激动剂后约5分钟至15分钟、约15分钟至30分钟、约30分钟至1小时、约1小时至2小时、约2小时至4小时、约4小时至6小时、约6小时至8小时或更长时间内，将毒性醛水平有效降低至无毒水平的用量。降低猪毛菜酚水平的方法
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：本发明提供在个体中降低猪毛菜酚(salsolinol)水平的方法，所述方法通常包括给予所述该个体有效量的主题ALDH2激动剂。猪毛菜酚(l-甲基-6，7-二羟基-1,2,3_54-四氢异喹啉)是多巴胺与乙醛的稠合产物。乙醛是乙醇的代谢产物。与非酗酒者相比，酗酒者的血浆猪毛菜酚水平较高。降低猪毛菜酚水平可用于减轻酒精成瘾。例如，在摄入过多酒精(如乙醇)后将有效量的主题ALDH2激动剂给予需要的个体；与ALDH2激动剂治疗前个体的猪毛菜酚水平相比，该有效量使个体中猪毛菜酚水平降低至少约10%、至少约20%、至少约30%、至少约40%、至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%或至少约卯％或更多。在一些实施方式中，在任何时间(例如不一定在摄入过多乙醇后)，将有效量的主题ALDH2激动剂给予需要的个体。在一些实施方式中，主题ALDH2激动剂的给药量是给予ALDH2激动剂后约5分钟至15分钟、约15分钟至30分钟、约30分钟至1小时、约1小时至2小时、约2小时至4小时、约4小时至6小时、约6小时至8小时或更长时间内，使猪毛菜酚水平有效降低至少约10%、至少约20%、至少约30%、至少约40%、至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%、至少约90%或更多的用量。在一些这类实施方式中，该个体是诊断为酒精中毒的个体。酒精中毒的症状和诊断参见例如，Enoch和Goldman(2002)爿wen'caw7rflw//>>_P/z>w/c/fl"65:441。治疗酒精成瘾的方法
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：本发明提供在个体中治疗酒精(乙醇)成瘾的方法。该方法通常包括给予需要的个体有效量的主题ALDH2拮抗剂。可有规律地给予个体主题ALDH2拮抗剂，以治疗酒精成瘾。例如，在一些实施方式中，可以每天两次、每天一次、隔天一次、每周两次、每周一次或每个月两次的频率将主题ALDH2拮抗剂给予需要的个体。可以透皮"贴剂"的形式给予主题ALDH2拮抗剂，以治疗酒精成瘾。本文所用的"治疗酒精成瘾"包括获得以下一种或多种效果摄入的酒精量降低；摄入酒精的频率降低；对酒精的渴望程度降低；和摄入过多酒精引起的一种或多种症状减轻。在提到酒精成瘾时，本文所用术语"酒精"指乙醇，如以体积计含有2%、3%、4%、5%或更多乙醇的饮料，如葡萄酒、啤酒、伏特加酒、威士忌等。治疗癌症的方法
技术领域：
：本发明提供在个体中治疗癌症的方法。该方法通常包括联合给予需要的个体有效量的主题ALDH2拮抗剂和标准癌;^疗法。标准癌症治疗包括手术(如手术切除癌组织)、放疗、骨髓移植、化疗、生物反应修饰剂治疗和某些上述治疗的联合治疗。放疗包括但不限于，由外部应用源如射线束，或通过植入小放射源递送的x-射线或Y射线。化疗药是降低癌细胞增殖的非肽(即非蛋白性质的)化合物，包括细胞毒剂和细胞生长抑制剂。化疗药的非限制性例子包括垸化剂、亚硝基脲、抗代谢剂、抗肿瘤抗生素、植物(长春花)生物碱和类固醇激素。本领域已知并广泛使用降低细胞增殖的药物。这类药物包括垸化剂，如氮芥、亚硝基脲、氮丙啶衍生物、烷基磺酸盐和三氮烯，包括但不限于双氯乙基甲胺、环磷酰胺(环磷酰胺TM)、美法仑(L-沙可来新)、卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)、司莫司汀(甲基-CCNU)、链佐星、吡葡亚硝脲、乌拉莫司汀、氮芥、异环磷酰胺、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲他胺、曲他胺、白消安、达卡巴嗪和替莫唑胺。抗代谢剂包括叶酸类似物，嘧啶类似物，嘌呤类似物和腺苷脱氨酶抑制剂，包括但不限于阿糖胞苷(CYTOSAR-U)、胞嘧啶阿糖胞苷、氟尿嘧啶(5-FU)、氟尿苷(FudR)、6-硫鸟嘌呤、6-巯基嘌呤(6-MP)、喷司他丁、5-氟尿嘧啶(5-FU)、甲氨蝶呤、10-炔丙基-5，8-二脱氮叶酸(PDDF、CB3717)、5,8-二脱氮四氢叶酸(DDATHF)、甲酰四氢叶酸、磷酸氟达拉滨、喷司他丁和吉西他滨。合适的天然产物和其衍生物(如，长春花生物碱、抗肿瘤抗生素、酶、淋巴因子和表鬼臼毒素)，包括但不限于Ara-C、紫杉醇(泰素⑧)、多西他赛(泰索帝⑧)、脱氧考福霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、硫唑嘌呤；布喹那；生物碱，如长春新碱、长春碱、长春瑞滨、长春地辛等；鬼臼毒素，如依托泊甙、替尼泊苷等；抗生素，如蒽环类抗生素、盐酸道诺霉素(道诺霉素、柔红霉素、红比霉素)、黄胆素、多柔比星、表柔比星和吗啉代衍生物等；吩噁嗪酮(phenoxizone)双环肽，如放线菌素d;碱性糖肽，如博来霉素；蒽醌苷，如普卡霉素(光神霉素)；蒽二酮，如米托蒽醌；氮丙啶吡咯并吲哚二酮(azirinopyrroloindoledione)，如丝裂霉素；大环类免疫抑制剂、如环孢霉素、FK-506(他克莫司、普乐可复)、雷帕霉素等等。其它抗增殖细胞毒剂是长春瑞滨、CPT-ll、阿那曲唑(anastrazole)、来曲唑(letrazole)、卡培他滨、来罗噻吩(reloxafme)、环磷酰胺、异环磷酰胺(ifosamide)和多罗噻吩(droloxafine)。具有抗增殖活性的微管影响剂也适合使用，包括但不限于异秋水仙素(NSC406042)、软海绵素B(NSC609395)、秋水仙素(NSC757)、秋水仙素衍生物(如NSC33410)、海兔毒素(dolstatin)10(NSC376128)、美登素(NSC153858)、根霉素(NSC332598)、紫杉醇(泰素⑧)、泰素⑧衍生物、多西他赛(泰素帝⑧)、硫代秋水仙素(NSC361792)、三苯甲基半胱氨酸(cysterin)、硫酸长春碱、硫酸长春新碱，天然和合成的大环内酯，包括但不限于大环内酯A、大环内酯B、淅皮海绵内酯(discodermolide);雌莫司汀、诺考达唑等。适合使用的激素调节剂和类固醇(包括合成类似物)包括但不限于肾上腺皮质类固醇，如氯泼尼松、地塞米松等；雌激素和黄体酮，如己酸羟基孕酮、乙酸甲羟孕酮、乙酸甲地孕酮、雌二醇、氯米芬、他莫昔芬；等等；和肾上腺皮质抑制剂，如氨鲁米特；17a-炔雌醇；己烯雌酚、睾酮、氟甲睾酮、丙酸屈他雄酮、睾内酪、甲泼尼龙、甲基-睾酮、泼松龙、曲安西龙、氯烯雌醚、羟基孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、乙酸甲羟孕酮、亮丙瑞林、氟他胺(氟他米特)、托瑞米芬(法乐通)和诺雷德@。雌激素能刺激增殖和分化；因此，采用结合雌激素受体的化合物来阻断这种活性。皮质类固醇可抑制T细胞增殖。其它化疗药包括金属复合物，如顺铂(顺-DDP)、卡铂等；脲，如羟基脲；和肼，如N-甲基肼；表叶毒素；拓扑异构酶抑制剂；丙卡巴肼；米托蒽醌；甲酰四氢叶酸；替加氟；等。其它感兴趣的抗增殖药包括免疫抑制剂，如霉酚酸、沙利度胺、脱氧精胍菌素、氮杂孢菌素(azasporine)、来氟米特、咪唑立宾、氮杂螺垸(azaspirane)(SKF105685);易瑞沙(Iressa)⑧(ZD1839，4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-6-<3-(4-吗啉基)丙氧基)喹唑啉)；等。"紫杉烷"包括紫杉醇，以及任何有活性的紫杉烷衍生物或前药。可利用本领域技术人员已知技术容易地制备"紫杉醇"(在本文中应理解为包括类似物、制剂和衍生物，例如，多西他赛、泰素、泰素帝(多西他赛制剂)、紫杉醇的10-脱乙酰基类似物和紫杉醇的3'N-脱苯甲酰-3'N-叔丁氧基羰基类似物)(也参见WO94/07882、WO94/07881、WO94/07880、WO94/07876、WO93/23555、WO93/10076;美国专利号5,294,637;5,283,253;5,279,949;5,274,137;5，202，448;5,200,534;5,229,529;和EP590,267)，或由各种商业来源获得，包括例如，密苏里州圣路易斯的西格玛化学品公司(SigmaChemicalCo.，St.Louis,Mo.)(来自红豆杉(raxws&evz/o//。)的T7402;或来自云南红豆杉(raxw5戸朋0"6肌'力的T-1912)。应理解，紫杉醇不仅指紫杉醇的普通化学形式，还指类似物和衍生物(如泰素帝多西他赛，如上所述)和紫杉醇偶联物(如紫杉醇-PEG、紫杉醇-右旋糖苷或紫杉醇-木糖)。术语"紫杉垸"也包括各种已知的衍生物，包括亲水性衍生物和疏水性衍生物。紫杉烷衍生物包括但不限于国际专利申请WO99/18113所述的半乳糖和甘露糖衍生物；WO99/14209所述的哌嗪和其它衍生物；WO99/09021、WO98/22451和美国专利号5,869,680所述的紫杉垸衍生物；WO98/28288所述的6-硫代衍生物；美国专利号5,821,263所述的磺胺衍生物；和美国专利号5,415,869所述的紫杉醇衍生物。它还包括紫杉醇的前药，-包括但不限于WO98/58927;WO98/13059;和美国专利号5,824,701所述的药物。适合与本发明方法联用的生物反应修饰剂包括但不限于(l)酪氨酸激酶(RTK席性抑制剂;(2)丝氨酸/苏氨酸激酶活性抑制剂;(3)肿瘤相关抗原拮抗剂，如特异性结合肿瘤抗原的抗体；(4)凋亡受体激动剂；(5)白介素-2;(6)IFN-a;(7)IFN-y;(8)集落剌激因子；(9)血管生成抑制剂；和(10)肿瘤坏死因子拮抗剂。与合适对照比较时，主题方法能将肿瘤负载有效降低至少约5%、至少约10%、至少约20%、至少约25%、至少约50%、至少约75%、至少约85%或至少约90%，甚至完全根除肿瘤。因此，在这些实施方式中，主题ALDH2拮抗剂的有效量是相对于合适对照，与标准癌症疗法联用时，能将肿瘤负载有效降低至少约5%，至少约10%,至少约20%，至少约25%，至少约50%，至少约75%，至少约85%，至少约90%,甚至完全根除肿瘤的用量。在实验性动物系统中，合适的对照可能是遗传上相同、但未用药剂.治疗的动物。在非实验系统中，合适的对照可能是给予该药剂前存在的肿瘤负载。其他合适的对照可能是安慰剂对照。可用任何己知方法测定肿瘤负载是否降低，这些方法包括但不限于测定实体瘤质量；用细胞学实验对肿瘤细胞计数；荧光活化的细胞分选(例如，用肿瘤相关抗原的特异性抗体)；对肿瘤进行计算机断层扫描、磁共振成像和/或x-射线成像以估计和/或监测肿瘤大小；测定生物样品，如血液中肿瘤相关抗原的含量；等等。其他疾病在糖尿病治疗中，可将主题ALDH2激动剂给予需要的个体。在骨质疏松治疗中，可将主题ALDH2激动剂给予需要的个体。蘇疯本发明提供治疗糖尿病的方法，所述方法通常包括给予需要的个体有效量的主题ALDH2激动剂。在一些实施方式中，治疗糖尿病的主题方法能够治疗糖尿病引起的疾病，如糖尿病性肾病、糖尿病性神经病等。在一些实施方式中，主题ALDH2激动剂的给药量能有效降低个体的血糖水平，例如，与不用该激动剂治疗时的血糖水平相比，个体的血糖水平降低至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约40%或至少约50%。在一些实施方式中，ALDH2激动剂的有效量是将血糖水平有效降低至正常范围的用量。餐前，正常禁食血糖水平的范围一般是约70mg/dL至IIOmg/dL。餐后2小时的正常血糖水平通常低于约120mg/dL。口服葡萄糖耐受测试(包括饮用含有约75g葡萄糖的糖溶液；然后在饮用该糖溶液后不同时间测定血糖水平)期间的正常血糖水平包括饮用糖溶液后2小时低于140mg/dL;饮用糖溶液后0-2小时的所有读数均小于200mg/dL。有时，也以mmol/L表示血糖水平。正常血糖水平通常为约4mmol/L至8mmol/L。餐后90分钟的正常血糖水平通常低于约10mmol/L;餐前正常血糖水平为约4mmol/L至7mmol/L。在一些实施方式中，一种主题治疗方法包括给予主题ALDH2激动剂和共同给予至少一种第二治疗剂(如胰岛素)，以治疗糖尿病。适用于本发明的胰岛素包括但不限于常规胰岛素、速效胰岛素锌悬液(semilente)、NPH、纯化猪胰岛素锌混悬液(lente)、鱼精蛋白胰岛素锌(PZI)、长效胰岛素锌悬液(ultralente)、甘精胰岛素、速效胰岛素制剂(insulinaspart)、酰化胰岛素、单体胰岛素、超活性胰岛素、肝选择性胰岛素和任何其它胰岛素类似物或衍生物，以及上述任何物质的混合物。适用于本发明的胰岛素包括但不限于美国专利4,992,417;4,992,418;5,474,978;5,514,646;5,504,188;5,547,929;5,650,486;5,693,609;5,700,662;5,747,642;5,922,675;5,952,297和6,034,054;以及公开的PCT申请WO00/121197;WO09/010645和WO90/12814所公开的胰岛素形式。胰岛素类似物包括但不限于超活性胰岛素类似物、单体胰岛素和肝特异性胰岛素类似物。,雄松本发明提供治疗骨质疏松的方法，所述方法通常包括给予需要的个体有效量的主题ALDH2激动剂。在一些实施方式中，ALDH2激动剂的"有效量"是有效提高该个体的骨密度的用量。在其它实施方式中，ALDH2激动剂的"有效量"是有效降低骨密度流失速率的用量。适合治疗的对象适合用主题ALDH2活性调节剂治疗的对象包括患有上述疾病的个体；处于发生上述疾病的风险中的个体；用除主题ALDH2活性调节剂外的药剂治疗过上述疾病但对这类治疗每反应，或者最初对这类治疗有反应但随后复发的个58体；用除主题ALDH2活性调节剂外的药剂治疗上述疾病难治的个体；和无法耐受用除主题ALDH2活性调节剂外的药剂对上述疾病进行治疗的个体。包括给予ALDH2激动剂的方法包括给予主题ALDH2激动剂的主题治疗方法适合治疗如上所述的各种疾病，包括与氧化应激相关或由其产生的疾病或病症；与硝酸甘油不敏感有关的疾病或病症；与乙醇、醛、甲醇、乙二醇单甲醚、生物产生或外部产生的醛等的毒性水平有关的疾病或病症；以及心脏疾病和病症，如冠心病、心绞痛等。在一些实施方式中，所述个体是编码具有图1A所示氨基酸序列的ALDH2的ALDH2等位基因纯合的人。在其它实施方式中，该个体是携带一个或两个ALDH2*2等位基因的人，其中厄0112*2等位基因编码具有图1B所示E487K突变的ALDH2。约40%的东亚人群携带半显性ALDH2*2等位基因。这类个体的特征可能是，摄入乙醇的反应包括以下一种或多种脸红、恶心和心动过速。此外，在诸如心绞痛和冠心病等疾病中，ALDH2*2个体对硝酸甘油治疗的反应性较低。ALDH2*2等位基因杂合或纯合的个体适合用包括给予主题ALDH2激动剂的主题方法进行治疗。治疗缺血性应激相关病症的方法适合用主题ALDH2激动剂治疗的对象包括计划进行心脏手术或已经接受心脏手术的个体；已发生中风的个体；发生脑外伤的个体；接受长时间手术的个体；发生心肌梗塞(如急性心肌梗塞)的个体；患有脑血管疾病的个体；发生脊髓损伤的个体；发生蛛网膜下出血的个体；接受器官移植的个体。适合用主题ALDH2激动剂治疗的对象也包括患有缺血性四肢病，例如1型或2型糖尿病产生的缺血性四肢病的个体。治疗急性自由基相关疾病的方法适合用主题ALDH2激动剂治疗的对象包括正在经历或出现过癫痫发作的个体；暴露于UV引起的皮肤损伤的个体；发生光致皮肤损伤的个体；发生急性热皮肤烧伤的个体；和患有组织高氧症的个体。治疗慢性自由基相关疾病的方法适合用主题ALDH2激动剂治疗的对象包括诊断有阿耳茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化或其他神经变性疾病的个体；患有动脉粥样硬化的个体；患有食道癌的个体；患有头颈鳞状细胞癌的的个体；和患有上呼吸消化道癌症的个体。治疗心脏病的方法适合用主题ALDH2激动剂治疗的对象包括患有心绞痛的个体；患有心力衰竭的个体；在心绞痛或心力衰竭治疗中对硝酸甘油不敏感的的个体；患有高血压的个体；和患有心脏病的个体。解毒方法适合用主题ALDH2激动剂治疗的对象包括具有毒性水平的醛的个体，这些醛来自，例如，摄入的有毒化合物、吸入的有毒化合物、摄入或吸入的有毒水平的化合物或在正常代谢中产生的醛。这类^h体包括但不限于具有摄入或吸入的乙醇、甲醇、乙二醇单甲醚或其他外部产生或生物产生的醛化合物的个体。例如，这类个体包括摄入或吸入杀虫剂、杀真菌剂或其他这类化合物的个体；摄入过多乙醇的个体；等。治疗酒精成瘾的方法适合用主题ALDH2拮抗剂治疗的对象包括酒精成瘾的个体，包括认为是酗酒者的个体(如，患有具有以下一种或多种特征的原发性慢性疾病的个体对饮酒的控制力受损、对酒精药物心思神往、尽管有不良后果也使用酒精和摄入酒精后思维混乱)；停止饮酒后出现断瘾症状的个体；出现酒精依赖性(如酒精滥用伴有耐受、戒断和无法控制的饮酒渴望)的个体；等。治疗糖尿病的方法适合用主题ALDH2激动剂治疗的对象包括患有1型或2型糖尿病的个体。适合治疗的对象包括已诊断为1型糖尿病的个体，这类个体包括禁食血糖水平大于约126mg/dL的个体。这类个体包括两小时葡萄糖耐受测试(75g无水葡萄糖口服)后血糖水平大于约200mg/dL的个体。适合治疗的对象包括诊断患有2型糖尿病的个体；尚未诊断患有2型糖尿病，但处于发生2型糖尿病的风险中的个体，例如，体重指数(体重千克数除以身高(米)的平方)大于25的个体，如体重指数为约25-27、约27-30或大于30的个体。治疗癌症的方法如上所述，适合用主题ALDH2拮抗剂治疗癌症的对象包括患有实体瘤的个体。实体瘤包括但不限于组织细胞性淋巴瘤、脑癌、泌尿生殖道癌、淋巴系统癌、胃癌、喉癌和肺癌，包括肺腺癌和小细胞肺癌。筛选实验本发明提供鉴定ALDH2激动剂的方法。该方法通常包括在变异ALDH2酶底物的存在下，使酶活性降低的变异ALDH2酶与测试化合物相接触；和测定测试化合物对变异ALDH2酶的酶活性的影响(如果有)。"酶活性降低的变异ALDH2酶"是相对于包含图1A所示氨基酸序列(SEQIDNO:1)，或包含图1A所示氨基酸序列的氨基酸18-517的ALDH2酶，酶活性降低的变异ALDH2酶，例如，该变异ALDH2酶在体外或体内的酶活性相当于包含图1A所示氨基酸序列(SEQIDNO:1)，或包含图1A所示氨基酸序列的氨基酸18-517的ALDH2酶的少于约90%、少于约80%、少于约75%、少于约70%、少于约60%、少于约50%、少于约40%、少于约30%、少于约20%、少于约10%、少于约5%或少于约2%的酶活性。在一些实施方式中，变异ALDH2酶包含图1B所示的氨基酸序列(SEQIDNO:2)或图1B所示氨基酸序列的氨基酸18-517。本文所用术语"测定"指定量和定性测定，因此，术语"测定"在本文中可与"试验"、"测量"等互换使用。术语"候选物质"、"受试物质"、"药剂"、"物质"和"化合物"在本文中可互换使用。候选物质包括许多化学类型，一般是合成、半合成或天然产生的无机或有机分子。候选物质包括在大的合成或天然化合物文库中发现的那些物质。例如，合成化合物文库可购自英国康沃尔郡特维里的梅布立制化学品公司(MaybridgeChemicalCo.,Trevillet，Cornwall,UK)、加州南圣弗朗西斯科的CG公司(ComGenex,SouthSanFrancisco,CA)和康涅狄格州新米尔福德的MS公司(MicroSource，NewMilford,CT)。罕见化合物文库可购自威斯康星州密尔沃基的奥德里奇公司(Aldrich，Milwaukee,Wis.)。或者，细菌、真菌、植物和动物提取物形式的天然化合物文库可获自华盛顿州波萨尔的PL公司(PanLabs，Bothell，WA)，或者可容易地产生。候选物质可以是分子量高于50和低于约10,000道尔顿的小有机物或无机61化合物，例如，候选物质的分子量可以是约50道尔顿至100道尔顿、约100道尔顿至150道尔顿、约150道尔顿至200道尔顿、约200道尔顿至500道尔顿、约500道尔顿至1000道尔顿、约1,000道尔顿至2500道尔顿、约2500道尔顿至5000道尔顿、约5000道尔顿至7500道尔顿、或约7500道尔顿至10，000道尔顿。候选物质可包含与蛋白质发生结构相互作用，特别是形成氢键所需的官能团，可至少包含胺、羰基、羟基或羧基，并可含有至少两个化学官能团。候选物质可包含环状碳或杂环结构，和/或用一个或多个上述官能团取代的芳环或多芳环结构。候选物质也可以是生物分子，包括肽、糖、脂肪酸、类固醇、嘌呤、嘧啶，它们的衍生物、结构类似物或组合。本发明试验包括对照，合适的对照包括样品(如不存在受试物质的情况下包含变异ALDH2酶和底物的样品)。通常，用不同的物质浓度平行测定多种测定混合物，以获得对不同浓度的差异反应。通常，这些浓度之一用作阴性对照，即零浓度或低于检测水平的浓度。筛选试验中可包含各种其他试剂。它们包括诸如盐、中性蛋白质如清蛋白、去污剂等试剂，包括用于提高最优酶活性和/或降低非特异性或背景活性的物质。可采用提高测定效率的试剂，如蛋白酶抑制剂、抗微生物试剂等。试验混合物的组分可以能提供必需活性的任何顺序加入。培育在任何合适温度下进行，一般是4'C至40'C。为最优活性，但也要为便于快速高通量筛选而选择培育时间。通常，0.1-1小时足矣。感兴趣的受试化合物是不存在受试化合物时ALDH2多肽的酶活性相比，将变异ALDH2的酶活性提高至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%、至少约90%、至少约100%(或2倍)、至少约2.5倍、至少约5倍、至少约10倍、至少约15倍、至少约20倍、至少约25倍、至少约50倍或50倍以上的化合物。在一些实施方式中，感兴趣的受试化合物是，与不存在受试化合物时ALDH2多肽的酶活性相比，将包含SEQIDNO:2所列氨基酸序列(图1B)或SEQIDN0:2的氨基酸18-517的ALDH2多肽的酶活性提高至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40°/。、至少约45%、至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%、至少约90%、至少约100%(或2倍)、至少约2.5倍、至少约5倍、至少约10倍、至少约15倍、至少约20倍、至少约25倍、至少约50倍，或50倍以上的化合物。在一些实施方式中，感兴趣的受试化合物是对ALDH2有特异性的化合物，例如，受试化合物提高变异ALDH2酶的酶活性，但不显著提高胞浆酸脱氢酶-1(ALDH1)的酶活性，例如，以使变异ALDH2酶的酶活性提高至少约5%或更多的浓度使用时，受试化合物将ALDH1酶的酶活性提高(如果有提高)少于约5%、少于约2%或少于约1%。在一些实施方式中，感兴趣的受试物质不显著提高醇脱氢酶(ADH)的酶活性，例如，以使变异ALDH2酶的酶活性提高至少约5%或更多的浓度使用时，感兴趣的受试物质将ADH的酶活性提高(如果有提高)少于约5%、少于约2%或少于约1%。在一些实施方式中，感兴趣的受试化合物的EC5o为约1nM-lmM、例如，约1nM-10nM、约10nM-15nM、约15nM-25nM、约25nM-50nM、约50nM陽75nM、约75nM隱100nM、约100nM-150nM、约150nM-200nM、约200nM-250nM、约250nM-300nM、约300nM誦350nM、约350nM-400nM、约400nM-450nM、约450nM-500nM、约500nM-750nM、约750nM-l^M、约1pM-lOpM、约10pM-25jiM、约25pM-50pM、约50岸-75|tiM、约75pM、约100pM-250pM、约250nM國500一或约500-1mM。利用熟知试验，如台盼蓝染料排除法、MTT(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基-2H-溴化四唑)试验等评估候选物质可能对试验所用细胞产生的任何细胞毒活性。不具有细胞毒活性的物质被认为是候选物质。在许多实施方式中，利用无细胞试验，在体外进行筛选方法。在一些实施方式中，体外无细胞试验采用纯化的变异ALDH2，其中"纯化"指不含污染物或任何其他不良组分。适用于主题筛选方法的纯化的变异ALDH2的纯度为至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约75%、至少约80%、至少约85%、至少约90%、至少约95%、至少约98%、至少约99%或99%以上。在一些实施方式中，可通过加入一种或多种稳定剂稳定纯化的变异ALDH2，以维持酶活性。在一些实施方式中，纯化的变异ALDH2的溶液包含63线粒体AldDH2的水溶液和约10%至50%甘油，例如约10%至15%、约15%至20%、约20%至25%、约25%至30%、约30%至35%、约35%至40%、约40%至45%或约45%至50%甘油。在一些实施方式中，线粒体AIdDH2的溶液还包含一种或多种螯合剂(如EDTA或EGTA);盐如NaCl、MgCl2、KC1等；缓冲液，如Tris缓冲液、磷酸盐缓冲盐水、焦磷酸钠缓冲液等；一种或多种蛋白酶抑制剂；等。在一些实施方式中，体外无细胞试验采用重组变异ALDH2。在各种宿主细胞如单细胞微生物或体外培养成单细胞实体的多细胞生物体的细胞中，不难制备重组变异ALDH2。合适的宿主细胞包括细菌细胞如大肠杆菌C&c/zen'c/n'aco/z');酵母细胞如酿酒酵母(&cc/aramjY^cerev/w'ae)、巴斯德毕赤酵母(尸/c/z/apoyto〃'力、多形汉逊酵母C^awe"w/a/jo/jmo^p/za)、乳酸克鲁维酵母(A7，erow;;ces/acf/s)、角军月旨耳卩氏酵母(7"a/TOvWa/&o(v"ca)、产阮念珠菌(Qz"AVibw船》、粟酒裂殖酵母OSc/^o^cc/zaww;;cey;om6e)等；昆虫细胞如黑腹果蝇Pmsc^Mawe/""ogoy^)细胞；两栖动物细胞如爪蟾细胞；哺乳动物细胞，如CHO细胞、3T3细胞等。在一些实施方式中，体外无细胞试验将釆用人变异ALDH2，如包含图1B所示序列的氨基酸18-517所列的氨基酸序列的变异ALDH2酶。在一些实施方式中，体外无细胞试验将釆用大肠杆菌(￡』0//)细胞中重组产生的变异ALDH2。在一些实施方式中，体外无细胞试验将采用包含框内融合于融合伙伴的变异ALDH2的融合蛋白。在一些实施方式中，该融合伙伴连接于变异ALDH2多肽的氨基端。在其它实施方式中，该融合伙伴连接于变异ALDH2多肽的羧基端。在其它实施方式中，该融合伙伴在该变异ALDH2多肽的内部位置上框内融合于变异ALDH2多肽。合适的融合伙伴包括免疫学标签如表位标签，包括但不限于血凝素、FLAG等；提供可检测信号的蛋白质，包括但不限于荧光蛋白、酶(如(3-半乳糖苷酶、荧光素酶、辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶等)等；促进融合蛋白纯化或分离的多肽，如金属离子结合多肽，如6His标签(如ALDH2/6His)、谷胱甘肽-S-转移酶等；提供亚细胞定位的多肽；和提供由细胞分泌的多肽。在一些实施方式中，该融合伙伴是表位标签。在一些实施方式中，该融合伙伴是金属螯合肽。在一些实施方式中，该金属螯合肽是组氨酸多聚体，如(His)6。在一些实施方式中，(His)6多聚体融合于变异ALDH2的氨基端；在其它实施方式中，(His)6多聚体融合于变异ALDH2的羧基端。用各种可获得的镍亲和柱(例如His-结合树脂，诺瓦基公司(Novagen))纯化(His)6-变异ALDH2融合蛋白。本领域已知ALDH2测定，任何己知测定均可用于主题筛选方法。测定的例子参见多篇公开发表物，包括例如Sheikh等((1997)/5/o/.Ozem.272:18817-18822)和Farres等((1994)j:5,。/.Ctem.269:13854-13860)。例如，25°C，在50mM焦磷酸钠HCl缓冲液，pH9.0，lOOmM磷酸钠缓冲液，pH7.4或50mM磷酸钠缓冲液，pH7.4中，测定ALDH2酶活性，其中所述缓冲液中包含NAD+(如0.8mM或更高浓度NAD+，如1mM、2mM或5mMNAD+)和底物如14nM丙醛。用分光光度计在340nm处监测NAD+的还原，或通过荧光显微光度计测定荧光增量以监测NAD+的还原。可用标准分光光度法测定ALDH2酶活性，例如，在340nm处测定烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的氧化形式至其还原形式NADH的还原反应，如US2005/0171043或WO2005/057213所述。在示范性测定中，该反应在25"C，0.1NaPPi缓冲液，pH9.5，2.4mMNAD+和10mM乙醛作底物的体系中进行。如US2005/0171043或WO2005/057213所述在340nm测定NAD+至NADH的还原反应，以评估酶活性。或者，NADH的产生可与另一消耗NADH和提供可检测信号的酶反应偶联。这类酶反应的一个例子是基于心肌黄酶的反应，该反应将刃天青还原成其氧化荧光化合物试卤灵，如US2005/0171043或WO2005/057213所述。在590nm检测荧光试卤灵能为ALDH2酶活性的任何变化提供放大和更灵敏的信号。作为一个非限制性实例，测定ALDH2酶活性的120pl反应混合物包含以下组分43u1150mM焦磷酸钠(NaPPi)缓冲液，pH9.0;30u110mMNAD+;15u180mM乙醛；1ul刃天青(0.2mg/ml的H2O溶液)；1"1心肌黄酶(l单位，例如，来自克鲁维梭菌(C/o欲W&myWz^yvm'));2pl变异ALDH2(如2u1变异ALDH2(0.5-2jxg/|jJ));和28iLil包含待测物质的溶液，该物质重悬于合适溶剂(如水性溶液、DMSO等)中。如表1所述，对上述反应进行荧光检测表l<table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table>该反应可以在96孔、384孔、1536孔微孔板等中进行，或适应其它筛选形式。实施例提供以下实施例的目的是向本领域普通技术人员完整地公开和描述如何制备和使用本发明，这些实施例不应限制发明人认为的发明范围，也不代表下述实验是所进行的所有和仅有的实验。努力保证所用数值(如含量、温度等)的准确性，但应允许一些实验误差和偏差。除非另有说明，份数是重量份数，分子量是重均分子量，温度是摄氏度，压力是大气压或接近大气压。可采用标准縮写，例如，bp，碱基对；kb，千碱基；pl，皮升；s或sec，秒；min，分钟；h或hr，小时；aa，氨基酸；kb，千碱基；bp，碱基对；nt，核苷酸；i.m.，肌内；i.p.，腹膜内；s.c.，皮下等。实施例1:ALDH2激动剂的鉴定和表征方法ALDH2激动剂(激活剂)和拮抗剂(抑制剂)的体外筛选用图2所述的方法筛选化合物。该反应主要在25'C，O.lNaPPi缓冲液，pH9.5,2.4mMNAD+和10mM乙醛作底物的体系中进行。340nm下检测NAD+至NADH的还原反应，以确定酶活性。或者，NADH的产生可与另一消耗NADH和提供可检测信号的酶反应偶联。这类酶反应的例子是基于心肌黄酶的反应，该反应将刃天青还原成其氧化的荧光化合物试卤灵。例如，测定ALDH2酶活性的120^反应混合物包含以下组分43lil150mM焦磷酸钠(NaPPi)缓冲液，pH9.0;30yllOmMNAD+;15lU80mM乙醛；1lU刃天青(0.2mg/ml的H2O溶液)；1lU心肌黄酶(l单位，例如，来自克鲁维梭菌(C/oWnWwmW，eW));2pl变异ALDH2(如2u1变异ALDH2(0.5-2|ig4il));和28^包含待测物质的溶液，该物质重悬于合适溶剂(如水性溶液、DMSO等)中。如表1所述，对上述反应进行荧光检测表l激发发射截止值通道l340纳米445纳米410纳米通道2565纳米590纳米570纳米组氨酸-标记的E487KALDH2蛋白合成包含人ALDH2的E487K变体(参见图1B所示氨基酸序列)和多组氨酸标签的融合蛋白，用于筛选ALDH2激动剂。将编码框内融合于多组氨酸(His)标签的E87K变体的表达构建物引入大肠杆菌中，加入异丙基-l-硫代-3-D-半乳糖苷(IPTG)诱导表达;产生His-标记的E487KALDH2变体。用结合His标记的E487KALDH2变体的金属离子亲和柱由大肠杆菌提取物纯化His-标记的E487KALDH2变体。从柱上洗脱His标记的E487KALDH2变体，并用于筛选试验鉴定ALDH2激动剂。His-标记的E487ALDH2衍生自如图1B所示的氨基酸18-517，His标签融合于E487变体的N末端。庳沐微将离体Langendorff大鼠心脏制备物用作模型，评估无血流缺血引发的损伤和再灌注损伤。这是模拟患者心肌梗塞的临床状况的实验模型。切除大鼠心脏，在Langendorff设备上通过主动脉插管。37°C，用标准氧饱和Kreb-Hensleit缓冲液进行逆行灌注。初始灌注5至10分钟，然后递送不同的心脏保护剂或AldDH2抑制剂10-30分钟(取决于试剂)，稳定所有心脏。一些代表性实验中所用的试剂包括乙醇(50mM)、sPKC同工酶-选择性激活剂和抑制剂肽(l^M)、氨腈(5mM)和硝酸甘油(2nM)。然后，25分钟无血流以诱导缺血，然后再灌注60分钟。通过两种独立的共同接受的参数测定缺血/再灌注损伤的程度。在一个实验中，再灌注后立即获得心脏切片的横截面，用2,3,5-三苯基-氯化四唑(TTC)染色以测定梗塞大小。在另一实验中，测定再灌注期间收集的各心脏的再灌注液体中的磷酸肌酸激酶活性。数据表明，这两种方法产生的用于评估心脏损伤的结果相当。也由相同样品的不同切片获得各心脏的匀浆物，并分析醛脱氢酶酶活性。通过上述标准分光光度法测定酶活性，使用乙醛作底物，使用NAD+作辅因子。结果利用组氨酸标记的E487KALDH2变体筛选ALDH2激活剂。在所测试的63,000种化合物中，3种化合物被鉴定为ALDH2激活剂。最初3种化合物如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>化合物1该化合物也称作化合物1，是N-(l,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-2,6-二氯苯甲酰胺。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>化合物2该化合物也称作化合物2，是>4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-2，6-二氟苯甲酰胺。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>化合物3该化合物也称作化合物3，是N-(l,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲萄-2-溴苯甲酰胺。测试化合物2和3对E487KALDH2变体的活性。结果见图3。与对照(无激活剂化合物)活性相比，化合物2和化合物3分别将E487KALDH2变体的酶活性提高约300%和600%。(图3:左图和右图11=3)。合成化合物3的2-碘代变体。该变体是N-(l,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-2-碘苯甲酰胺。测定2-碘代变体和化合物1对E487KALDH2变体的活性。结果见图4。与对照沃激活剂化合物)活性相比，化合物1和化合物3的2碘代变体分别将E487KALDH2变体的酶活性提高约900%和700%。(图4:n=3)。ALDH2激动剂的特异性测试化合物1、2和3对野生型ALDH2(其中"野生型"ALDH2在位置487上具有谷氨酸，如图1A所示)、对E487KALDH2变体和对ALDH1A1的活性。化合物结构见图5A。结果见图5B和5C。在体外实验中，野生型ALDH2酶的活性为41%至65%。在10至20时，化合物1-3能将E487KALDH2变体激活300%-900%。苯并间二氧杂环戊烯苯甲酰胺化合物(如化合物l-3)对ALDH2的活化似乎有选择性。这些化合物对ADH1或醛脱氢酶l(ALDHl)的密切相关胞浆形式的酶活性无显著影响。ALDH2激动剂在心肌梗塞模型中的活性。在心肌梗塞离体模型中测试化合物1的作用，以确定化合物1可否保护心肌免遭缺血-再灌注损伤。结果见图6A-6D。如图6A所示，梗塞大小从57.7土5.4%显著下降到41.6±4.1，p<0.05，n=7。图6B描述了在存在和不存在N-(l,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-2，6-二氯苯甲酰胺(BDDB)时发生IR损伤的心脏切片的图片。白色组织是梗塞组织。图6C描述CPK释放。CPK释放从5530±329单位/升显著下降至4396单位/升*P<0.05，n=8)。图6D描述在化合物l-处理的心脏中，ALDH2酶活性增加(3.3±0.30至2.5±0.11pmoleNADH/分/毫克蛋白，**p<0.01，n=6)。合成其他化合物合成几种其他化合物。这些化合物(称为XO-3、XO-4、XO-5、XO-6、XO-7、XO-8、XO-9、XO-ll、XO-12、XO曙13、XO-22、XO-25、XO-26、XO-28、XO-29、XO-33、XO-36和XO-39)的结构如上所示。通过碱存在下胺与酰基氯或磺酰氯的反应合成称为XO-3、XO-4、XO-5、XO-6、XO-7、XO-8、XO-9、XO-ll、XO-12、XO-13、XO-22、XO-25、XO曙26、XO-28、XO-29、XO-33、XO-36和XO-39的化合物。在一种情况下，在二氯甲烷中，有N,N-二异丙基乙胺存在下，使3,4-二氟-苄胺与2-溴-苯甲酰氯反应，形成化合物XO-4。通过薄层色谱、'H-核磁共振和质谱确认所有化合物。图7描述了这些化合物(XO-3、XO-4、XO-5、XO-6、XO-7、XO-8、XO-9、XO-ll、XO-12、XO-13、XO-22、XO-25、XO-26、XO-28、XO-29、XO-33、XO-36和XO-39)对E487KALDH2变体活性的影响。化合物的使用浓度为10pM，所有测定一式两份地进行。(图7:n=3)。实施例2:ALDH2抑制剂的鉴定和表征如上所述筛选化合物，但使用"野生型"ALDH2酶。在所筛选的63,000种化合物中，鉴定到六种抑制剂。测定其中三种化合物(在图8、9和10中分别称作#062923、#046072和弁032208)对ALDH2酶活性的影响。结果见图8-10。如图8所示，化合物弁062923抑制ALDH2活性的IC5o为0.63pM。(注在图3、4和8-10中，x轴的单位是340nm的OD。在图3、4和7-10中，y轴的单位是时间(分钟)。如图9所示，化合物#046072抑制ALDH2活性的IC50为1.14^M。(图9:n=3)。如图10所示，化合物#032208抑制ALDH2活性的1。50为1.62岸。(图10:n=3)。上文中提供在初始筛选中鉴定为ALDH2抑制剂的其他化合物(上文中称为化合物8-18)的结构。实施例3:BDDB在体内保护免受缺血/再灌注损伤用3%异氟垸麻醉雄性Wistar大鼠(250-300g)。用于冠状动脉左前降支(LAD)结扎的手术基于已公开的方法。对动物插管，用哈佛(Harvard)啮齿动物呼吸机通气，速率为80次呼吸/分钟(5-15mmHg)。通过吸入1%异氟烷维持麻醉，用连接于热电偶温度计的直肠探头和合适的加热毯将体温保持在37'C。通过正中胸骨切开术暴露心脏。稳定20分钟后，使结扎线绕过LAD冠状动脉周围，接近其从主动脉根的发出部。结扎线末端通过聚乙烯管形成小套索，使注射器柱塞依靠在心肌表面上。通过按压该管抵住柱塞，同时在结扎线上牵拉，然后用止血钳钳住该管，造成冠状动脉阻塞。通过观察左心室游离壁立即变成灰白色来确定阻塞。放松结扎线，实现再次流动。心脏暴露和稳定后，用连接于导管并通过心尖插入左心室的30G针头直接将BDDB输注到左心室中。通过使血液少量回流到导管中以及死后解剖验证正确的安置。该导管连接于注射器，以0.08ml/min的速率输入BDDB，目标体积0.16ml，终浓度8.5mg/kg。BDD&处理5分钟后，阻塞LAD。以相同流速向对照心脏中注射相同体积的DMSO。在所有实验中，35分钟阻塞后进行60分钟再灌注。再灌注结束时，切除心脏，用0.9%盐水冲洗。通过与离体实验所述相同的方法，用TTC进行梗塞大小分析。LAD阻塞时间点结束后15分钟和30分钟，通过左心室顶端冲击，将0.45ml血样抽到含有0.05ml肝素的注射器中。在台式离心机中5000g离心5分钟分离血清，测定磷酸肌酸激酶(CPK)值。结果见图11。结扎冠状动脉左前降支(LA)导致左心室游离壁43%梗塞，肌苷磷酸激酶(CPK)显著释放入血(图11)。LAD结扎前5分钟，将8.5mg/kgBDDB给入左心室能使心肌梗塞的程度降低约60%，使CPK释放降低约57%(图llpO.Ol)。这些结果表明，在体内ALDH2活化足以保护心脏免遭缺血损伤。实施例4:激动剂化合物X043、X044和BDDB活化ALDH2在ALDH2酶促实验中合成和测试如图12所示的BDDB衍生化合物X043和X044。在使用0.1焦磷酸钠缓冲液，pH9.5，2.4mMNAD+和10mM乙醛作底物，25"C的标准测定中，这两种化合物都显示出活化ALDH2*1和ALDH2*2重组酶的功效。如US2005/0171043和WO2005/057213所述在340nm测定NAD+至NADH的还原反应，以评估酶活性。数据见图12。X043、X044和BDDB在10-200pM的范围内显示出对ALDH2活化的剂量依赖作用。ALDH2*1野生型酶的活性增加约180%，在较高浓度下ALDH2—2突变酶的活性增加>900%。(图12:右图和左图n-3)。虽然参照具体实施方式描述了本发明，但本领域技术人员应理解可在不背离本发明真实构思和范围的情况下作出各种改变并用其等同形式替代。此外，可根据本发明目的、构思和范围进行许多修改以适应特定情况、材料、物质组成、方法、工艺步骤。所有这些修改均应包括在所附权利要求书的范围之内。权利要求1.下式所示化合物，或其前药、药学上可接受的盐、类似物或衍生物id="icf0001"file="A2008800136970002C1.tif"wi="47"he="30"top="41"left="71"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>(式I)式中，R1、R2和R3各自独立地选自下组H；卤素；取代或未取代的苯基；脂族基团，烷基；取代的烷基；烯基；炔基；取代或未取代的环基；取代或未取代的杂环基；取代或未取代的芳基；和取代或未取代的杂芳基；A是C或S，并且当A＝C时a＝1；当A＝S时a＝2；和Ar1和Ar2独立地选自取代或未取代的芳基。2.下式所示化合物，或其前药、药学上可接受的盐、类似物或衍生物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>(式II)式中Xn和Xy各自独立地是H、C、N、O或卤素；n是整数0或l;y是整数0或1;…(虚线)是任选的键；Z是整数0、l或2;A是C或S，并且当A:C时a-l;当A二S时a二2;式中Ar是未取代的或取代的芳基；和式中RrR6各自独立地选自下组H;卤素(如溴、氟、氯、碘)；取代或未取代的苯基；脂族基团，垸基；取代的垸基；烯基；炔基；取代或未取代的环基；取代或未取代的杂环基；取代或未取代的芳基；和取代或未取代的杂芳基。3.下式所示化合物，或其前药、药学上可接受的盐、类似物或衍生物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>II(h2q)zh式中，X是O或F;…(虚线)是任选的键；Z是整数0、l或2，限制条件是1)X-F和…不是键时，Z-0;和2)Z二0、X=0、…不是键，并且存在一个或多个氧原子(X)时，氧连接于甲基；n是整数O或l;y是整数O或l;A是C或S，并且当A:C时a^l;当A-S时a-2;和Ar是苯基或噻吩环；其中Ar在羰基或磺酰基的邻位上被一个或多个取代基任选取代，所述取代基选自甲基、卤素、三氟甲基或苯基；其中Ar在羰基或磺酰基的间位或对位上被卤素任选取代；当Ar是噻吩环时，羰基或磺酰基连接于噻吩环的2位或3位。4.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，A是C，Ar是在羰基的邻位上被取代的苯环。5.如权利要求4所述的化合物，其特征在于，所述取代是卤素取代。6.—种药物组合物，其包含a)权利要求l、2或3所述的化合物；和b)药学上可接受的赋形剂。7.式ni、iv、v、vi或vn所示的化合物。8.—种药物组合物，其包含a)权利要求7所述的化合物；和b)药学上可接受的赋形剂。9.一种在需要的个体中治疗缺血性应激病症的方法，所述方法包括给予所述个体有效量的权利要求6所述的药物组合物。10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述缺血性病症是心脏缺血或中风。11.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述药物组合物通过选自下组的途径给药肌内、静脉内、皮下和口服。12.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述个体具有ALDH2*2等位基因。13.—种在需要的个体中治疗急性或慢性自由基相关疾病的方法，所述方法包括给予所述个体有效量的权利要求6所述的药物组合物。14.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述药物组合物通过选自下组的途径给药肌内、静脉内、皮下和口服。15.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述个体具有ALDH2*2等位基因。16.—种治疗心绞痛的方法，所述方法包括向需要的个体共同给予治疗心绞痛的联合有效量的硝酸甘油化合物和权利要求1-3中任一项所述的化合物。17.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述硝酸甘油和ALDH2激动剂基本上同时给药。18.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述个体具有ALDH2*2等位基因。19.一种将个体中处于毒性水平的化合物水平降低至毒性水平以下的方法，所述方法包括给予该个体有效量的权利要求6所述的组合物，其中所述化合物是乙醇、甲醇、乙二醇单甲醚、氯乙烯、外部来源的醛、生物来源的醛或产生生物来源的醛的化合物。20.—种在需要的个体中治疗实体瘤的方法，所述方法包括给予所述个体有效量的权利要求8所述的药物组合物。21.如权利要求20所述的方法，其特征在于，所述药物作为标准癌症治疗的辅助剂给予。22.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述标准癌症治疗是放疗。23.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述标准癌症治疗是化疗。24.—种鉴定线粒体醛脱氢酶(ALDH2)多肽的激动剂的体外方法，所述方法包括a)使变异ALDH2多肽与ALDH2底物和受试物质相接触，其中所述变异ALDH2包含E487K取代；和b)测定受试物质对变异ALDH2的酶活性的影响(如果有)，其中提高变异ALDH2的酶活性的物质是ALDH2激动剂。25.如权利要求24所述的方法，其特征在于，所述测定步骤包括测定产生的NADH的水平。26.如权利要求25所述的方法，其特征在于，所述测定包括使用荧光测定法。27.如权利要求24所述的方法，其特征在于，所述变异ALDH2包含的氨基酸序列与SEQIDNO:2所列氨基酸序列有至少约80%的氨基酸序列相同性。全文摘要本发明提供用作线粒体醛脱氢酶-2(ALDH2)活性调节剂的化合物；和包含该化合物的药物组合物。本发明提供治疗方法，其包括给予主题化合物或主题药物组合物。本发明还提供鉴定ALDH2激动剂的试验。文档编号G01N33/566GK101669030SQ200880013697公开日2010年3月10日申请日期2008年3月7日优先权日2007年3月8日发明者C·陈,D·莫奇力罗森申请人:利兰·斯坦福青年大学托管委员会