专利名称：咀嚼类药物释放度的测定方法及其专用咀嚼装置的制作方法
技术领域：
本发明涉及生物制剂分析测试技术领域，特别涉及咀嚼类药物释放度测定测试技术领域。
背景技术：
咀嚼类药物是根据需要将目标药物、填充剂、增塑剂、甜味剂和芳香剂等组分调和压制而成的一种供人们放入口中咀嚼的，可发挥局部和全身治疗作用的口服剂型。适用于晕动症、恶心、过敏、糖尿病、焦虑、消化不良、骨质疏松和感冒咳嗽等症。1848年首次出现咀嚼胶商品。1拟8年，第一个含乙酰水杨酸治疗用咀嚼胶 Aspergum上市，然而一直未被人们广泛认同。直到1978年上市的烟碱咀嚼胶后，咀嚼胶才正式成为一种释药系统。如今，以咀嚼胶和咀嚼片为代表的咀嚼释药系统在国外已被人们普遍接受，尤其是用于戒烟。释放度系指口服药物从缓释制剂、控释制剂或肠溶制剂在规定溶剂中释放的速度和程度。咀嚼类制剂作为一种释药系统，要求必须达到一定的主药释放度。国内外对这一方面的研究较少，有研究者通过一批健康志愿者真实咀嚼一定时间后检测残渣中主药的含量来间接测定主药的释放度，虽具有一定的可行性，但存在志愿者个体差异的影响、药品安全性的顾虑。另外，也有研究者采用《中国药典》所载的释出度测定法，但是咀嚼是一个复杂的对食物或药物进行机械性加工的过程，现有的释放度测定法(转篮法、循环法、桨法) 并没有模拟口腔咀嚼过程，也就无法有效的测定主药的释放度。
发明内容
本发明的第一个目的在于提供一种咀嚼类药物释放度的测定方法，该方法能够准确测量咀嚼类药品中主药组分在咀嚼过程中的释放度。本发明的第二个目的在于提供一种上述测定方法的专用咀嚼装置，它能有效地模拟口腔咀嚼。本发明实现第一个发明目的所采用的技术方案是一种咀嚼类药物释放度的测定方法，包括以下步骤(1)将咀嚼类药物的样品、缓冲液或人工唾液加入模拟咀嚼装置中，模拟咀嚼装置是一个上部开口的容器，容器的开口部和下部两侧分别设有垂直和水平活塞机构，通过活塞的运动模拟舌头和牙齿咀嚼过程，每咀嚼8 10分钟后取一次样液，取样后要向设备内补充缓冲液或人工唾液。(2)将取出的样液静置后，取上层清液在离心机中离心后用微孔滤膜过滤；(3)用常规检测方法测定滤液中主药组分的含量。常规检测方法可以为紫外分光光度法、气相色谱法或高效液相色谱法。上述的一种咀嚼类药物释放度的测定方法中，样品和缓冲液或人工唾液的温度恒定在36 38°C，此温度范围为人体口腔的正常温度范围；缓冲液为pH6. 0 7. 0的磷酸盐溶液，温度与模拟咀嚼装置内样品的温度相同，这种缓冲液的性质与唾液相近，能更好的模拟真实环境。上述的一种咀嚼类药物释放度的测定方法中，常规检测方法为紫外分光光度法、 气相色谱法或高效液相色谱法，具体依据所测定药物性质而定，这样可以更加快速准确的测定出组分含量。上述的一种咀嚼类药物释放度的测定方法中，样液的体积为缓冲液或人工唾液总体积的1/10 1/4，总共取样6 12次，通过多次取样的方法测定释放度，使结果更加准确。本发明实现第二个发明目的所采用的技术方案是一种上述测定方法的专用咀嚼装置，包括设置在底板上的电机，咀嚼室是一个上部开口的容器，容器的开口部和两侧分别设有垂直和水平活塞，上部垂直活塞行程的下止点在咀嚼室内，水平活塞设在咀嚼室的两侧，水平活塞左右行程的止点也在咀嚼室内，咀嚼室的下部设置有取样管，取样管的端部设置有阀门，咀嚼室内设置有感温探头和加热装置，感温探头与加热装置分别通过导线与数码控温仪连接；电机的输出轴通过无级变速器与主动轴连接，主动轴、从动轴和从动轴分别通过轴承支架呈轴向三角形固定在底板上，主动轴设有链轮和水平活塞机构，通过链条啮合两根从动轴上的链轮，两根从动轴上分别设有水平、垂直活塞机构；使设在从动轴的水平活塞机构和从动轴的垂直活塞机构做直线运动，带动活塞做垂直或水平运动。三个活塞的整齐一致运动能逼真地模仿咀嚼过程，使实验结果更加真实、可信。上述的模拟咀嚼装置中，咀嚼室的上部设置有加料斗，加料斗底部与咀嚼室上部的活塞机构的活塞筒间隙配合且直径之差在0. 05mm以下，这样可以有效防止咀嚼室内的样品溢出室外。上述的咀嚼室内设置有照明装置，咀嚼室的侧壁设置有观察窗；咀嚼室的内壁表面为镜面抛光面。这样设置方便观察样品的咀嚼情况，防止样品粘在咀嚼室内壁上，通过数码控温仪的控制使咀嚼室内的温度自始至终满足实验要求。上述的模拟咀嚼装置中，咀嚼室内设置有照明装置，咀嚼室的侧壁设置有观察窗， 咀嚼室内设置有感温探头和加热装置，感温探头与加热装置分别通过导线与数码控温仪连接，上述的模拟咀嚼装置中，电机通过无级变速器与活塞机构连接，电机连接有时间继电器，这样可以根据需要适时调节咀嚼频率。这样可以保证到达规定的实验时间后咀嚼能立即自动停止，没有人为干扰。与现有技术相比，本发明的有益效果是所述的咀嚼类药物释放度的测定方法能够模拟口腔环境和咀嚼过程，得到更加准确的测定结果。本方法不仅可用于咀嚼类药物，也可用于口香糖中相关成分释放度的测定。本发明所述的模拟咀嚼装置逼真地模拟咀嚼过程，具有传动方式简单易行，有效防止咀嚼室内的样品溢出室外，方便观察样品的咀嚼情况，有效防止样品粘壁，取样方便等优点，此外，通过设置数码控温仪，使用无级变速电机和时间继电器可以对测试的温度、频率以及时间进行精确控制。使用此模拟咀嚼装置咀嚼过的样品进行释放度的测定，能够使测定结果更加真实、可信，测试精度高。下面结合附图和实施例对本发明作进一步的说明。
图1为本发明的整体结构示意图；图2为本发明的咀嚼室剖视的主视结构示意图；图3为本发明的咀嚼室剖视的后视结构示意图。
具体实施例方式本发明的实施例1 如图1至3所示，咀嚼类药物释放度的测定方法如下(1)黄芪咀嚼胶样品的制备取黄芪粉加入辅料(胶基，甜味剂，香精)适量，挤压混勻，冷却，挤压成型，切割，包装，即得。(2)将黄芪咀嚼胶样品与20mlpH 6. 8的磷酸盐溶液加入模拟咀嚼装置中，样品和缓冲液的温度恒定在36°C。分别于咀嚼IOmin时及以后每隔IOmin取一次样液，样液的体积为:3ml，总共取样6次。每次取样后要向设备内补充36°C的缓冲液3ml ；(3)将取出的样液静置后取上清液，在高速离心机中离心时间为lOmin，离心机转速为lOOOOr/min，之后用0. 45 μ m的微孔滤膜过滤，作为供试品溶液；(4)用高效液相色谱法(中国药典2010版一部附录VID)测定滤液中黄芪甲苷含量。高效液相色谱条件如下以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-水(30 70)为流动相；蒸发光散射检测器检测。理论板数按黄芪甲苷峰计算应不低于3000。取黄芪甲苷对照品适量，精密称定，加甲醇制成每Iml含0. 5mg的溶液，作为对照品溶液；分别精密吸取对照品溶液10μ 1、20μ 1，供试品溶液20μ 1，注入液相色谱仪，测定，用外标两点法对数方程计算黄芪甲苷含量，计算累积释放度平均值(以6片计)。黄芪咀嚼胶中黄芪甲苷累积释放度(％ )
时间(min)102030405060平均值(％)26. 1935. 3355. 6967. 6282. 6797. 76 模拟咀嚼装置，包括设置在底板1上的电机2，咀嚼室3是一个上部开口的容器， 容器的开口部和两侧分别设有垂直和水平活塞10，上部垂直活塞10行程的下止点在咀嚼室3内，水平活塞10设在咀嚼室3的两侧，水平活塞10左右行程的止点也在咀嚼室3内， 咀嚼室3两侧的两个活塞10的行程为25. 0mm，两者之间的最大距离为51. 0mm，最小距离为 1. 0mm。咀嚼室3上部的活塞10的行程为22. 0mm。咀嚼室3的下部设置有取样管16，取样管16的端部设置有阀门17，咀嚼室3内设置有感温探头12和加热装置13，感温探头12与加热装置13分别通过导线与数码控温仪14连接；电机2的输出轴通过无级变速器18与主动轴如连接，主动轴如设有链轮6a和水平活塞机构9，通过链条7啮合两根从动轴上的链轮6b、链轮6c，两根从动轴上分别设有水平、垂直活塞机构9，启动电机2使设在从动轴4b 的水平活塞机构9和从动轴如的垂直活塞机构9做直线运动，带动活塞10做垂直或水平运动。从动轴4b和从动轴如分别通过低轴承支架5a、低轴承支架恥和高轴承支架5c呈轴向三角形固定在底板1上。三个活塞的整齐一致运动能逼真地模仿咀嚼过程，使实验结果更加真实、可信。
本发明的实施例2 如图1至3所示，口香糖释放度的测定方法如下(1)芦荟口香糖样品的制备取芦荟干粉加入辅料(胶基，甜味剂，香精)适量，挤压混勻，冷却，挤压成型，切割，包装，即得。(2)将芦荟口香糖样品与20mlpH 6. 5的磷酸盐溶液加入模拟咀嚼装置中，样品和缓冲液的温度恒定在36. 5°C。分别于咀嚼12min时及以后每隔iaiiin取一次样液，样液的体积为細1，总共取样6次。每次取样后要向设备内补充36.5°C的缓冲液細1 ；(3)将取出的样液静置后取上清液，在高速离心机中离心时间为lOmin，离心机转速为llOOOr/min，之后用0. 45 μ m的微孔滤膜过滤，作为供试品溶液；(4)用紫外分光光度法(中国药典2010版一部附录V A)测定滤液中芦荟多糖含量。方法如下精密称取105°C干燥至恒重的甘露糖0. IOOg置于IOOml容量瓶中，加蒸馏水定容。从中精密量取5ml置于50ml容量瓶中，加蒸馏水定容。分别精密吸取0ml、lml、 anl、:3ml、％il、5ml置于50ml容量瓶中，加蒸馏水定容。分别精密吸取2ml于试管中，加苯酚 Iml摇勻，加浓硫酸5ml，迅速摇勻后，静置5min，沸水水浴加热15min，冷却至室温，紫外分光光度法于490nm波长处测吸收度。另精密吸取供试品溶液2ml于试管中，加苯酚Iml摇勻，加浓硫酸5ml，迅速摇勻后，静置5min，沸水水浴加热15min，冷却至室温，紫外分光光度法于490nm波长处测吸收度。测定样品中芦荟多糖含量，计算累积释放度平均值(以6片计)。芦荟口香糖中芦荟多糖累积释放度(<% )
权利要求
1.一种咀嚼类药物释放度的测定方法，其步骤为(1)将咀嚼类药物的样品、缓冲液或人工唾液加入模拟咀嚼装置中，通过活塞的运动模拟舌头和牙齿咀嚼过程，每咀嚼8 10分钟后取一次样液；(2)将取出的样液静置后，取上层清液在离心机中离心后用微孔滤膜过滤；(3)用常规检测方法测定滤液中主药组分的含量。
2.根据权利要求1所述的一种咀嚼类药物释放度的测定方法，其特征在于所述步骤 (1)中的样品和缓冲液或人工唾液的温度恒定在36 38°C ；缓冲液为pH 6. 0 7. 0的磷酸盐溶液。
3.根据权利要求1所述的一种咀嚼类药物释放度的测定方法，其特征在于所述步骤 (1)中的样液的体积为缓冲液或人工唾液总体积的1/10 1/4，总共取样6 12次。
4.根据权利要求1所述的一种咀嚼类药物释放度的测定方法，其特征在于所述步骤 (3)中的常规检测方法为紫外分光光度法、气相色谱法或高效液相色谱法。
5.一种咀嚼类药物释放度测定方法的专用咀嚼装置，包括设置在底板(1)上的电机 0)，其特征在于咀嚼室(3)是一个上部开口的容器，容器的开口部和两侧分别设有垂直和水平活塞(10)，上部垂直活塞(10)行程的下止点在咀嚼室(3)内，水平活塞(10)设在咀嚼室(3)的两侧，水平活塞(10)左右行程的止点也在咀嚼室(3)内，咀嚼室(3)的下部设置有取样管(16)，取样管(16)的端部设置有阀门(17)，咀嚼室(3)内设置有感温探头(12) 和加热装置(13)，感温探头(12)与加热装置(13)分别通过导线与数码控温仪(14)连接； 电机O)的输出轴通过无级变速器(18)与主动轴Ga)连接，主动轴Ga)设有链轮(6a) 和水平活塞机构(9)，通过链条(7)啮合两根从动轴上的链轮(6b)、链轮(6c)，两根从动轴上分别设有水平、垂直活塞机构(9)；主动轴(如)、从动轴Gb)和从动轴Ge)分别通过低轴承支架( )、低轴承支架(5b)和高轴承支架(5c)呈轴向三角形固定在底板(1)上。
6.根据权利要求5所述的一种咀嚼类药物释放度测定方法的专用咀嚼装置，其特征在于所述咀嚼室(3)的上部设置有加料斗(8)，加料斗(8)底部与咀嚼室(3)上部的活塞 (10)间隙配合且直径之差在0. 05mm以下。
7.根据权利要求5所述的一种咀嚼类药物释放度测定方法的专用咀嚼装置，其特征在于所述咀嚼室⑶内设置有照明装置，咀嚼室⑶的侧壁设置有观察窗(11)；咀嚼室⑶ 的内壁表面为镜面抛光面。
8.根据权利要求5所述的一种咀嚼类药物释放度测定方法的专用咀嚼装置，其特征在于电机⑵连接有时间继电器(15)。
全文摘要
本发明公开了一种咀嚼类药物释放度测定方法及其模拟咀嚼装置，属于生物制剂分析测试技术领域。本发明使用能逼真模拟咀嚼过程的装置，准确测定出咀嚼类药物的释放度。方法包括(1)将样品、缓冲液或人工唾液加入模拟咀嚼装置中，每咀嚼10分钟后取一次样液，(2)将取出的样液静置后取上层清液，在高速离心机中离心后用微孔滤膜过滤；(3)用常规检测方法测定滤液中主药组分的含量，模拟咀嚼装置包括底板和设置在底板上的电机和咀嚼室，咀嚼室的两侧与上部各设置有一个活塞，电机输出与主动轴连接，主动轴和从动轴分别设有水平、垂直、水平活塞机构，主、从动轴分别通过各自的轴承支架固定在底板上。主要用于咀嚼类药物的释放度测定。
文档编号G01N33/15GK102375047SQ20111027970
公开日2012年3月14日 申请日期2011年9月20日 优先权日2011年7月15日
发明者万军, 周霞 申请人:西南交通大学