用于肾损伤和肾衰竭的诊断及预后的方法和组合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及对罹患或疑患有肾损伤的受试者进行监测、诊断、预后和确定治疗方案的方法和组合物。具体地说，本发明涉及采用设定成检测肾损伤标记物的一种或多种测定方法，所述肾损伤标记物选自由在肾损伤中作为诊断和预后生物标记物的热休克70kDa蛋白1、α-1-抗胰蛋白酶中性粒细胞弹性蛋白酶络合物、溶基质蛋白酶-1:金属蛋白酶抑制剂2络合物、72kDa?IV型胶原酶:金属蛋白酶抑制剂2络合物、胰岛素样生长因子1受体、髓样分化初级应答蛋白MyD88、神经细胞黏附分子、以及肿瘤坏死因子配体超家族成员10组成的组。
【专利说明】用于肾损伤和肾衰竭的诊断及预后的方法和组合物
[0001]本发明要求2011年8月26日提交的美国临时专利申请61/528，000，以及2011年8月26日提交的美国临时专利申请61/528，003的优先权，上述申请据此全文并入，包括所有表格、附图和权利要求。
【背景技术】
[0002]本发明的技术背景的以下论述仅用于帮助读者理解本发明且并非认同描述或构成本发明的现有技术。
[0003]肾脏负责从体内排泄水和溶解物。它的功能包括维持酸碱平衡、调节电解质浓度、控制血容量和调节血压。因此，肾脏功能因损伤和/或疾病的丧失导致大量的发病及死亡率。肾损伤的详细论述提供在Harrison的Principles of Internal Medicine,第17版，McGraw Hill1New York，第1741-1830页中，该文献全文以引用的方式并入。肾病和/或肾损伤可为急性的或慢性的。急性和慢性肾病描述如下(来自Current MedicalDiagnosis&Treatment2008,第 47 版，McGraw Hill, New York,第 785-815 页，该文献全文以引用的方式并入):“急性肾衰竭是肾功能在几小时至几天内恶化，导致含氮废物(如尿素氮)和肌酐滞留在血液中。这些物质的滞留被称为氮质血症。慢性肾衰竭(慢性肾病)因肾功能在几个月至几年内的异常丧失而引起。”
[0004]急性肾衰竭(ARF，也称为急性肾损伤，或AKI)是肾小球过滤急剧(一般在约48小时至I周内检测出)降低。该过滤能力的丧失导致由肾脏正常排泄的含氮(尿素和肌酐)和不含氮废物的滞留、排尿量减少，或两者兼而有之。据报道，ARF的恶化导致约5%需入院治疗，4-15%需进行心肺旁路手术，多达30%需进行重症监护治疗。ARF按起因可分为肾前性、肾性或肾后性ARF。肾性疾病可进一步分为肾小球、肾小管、间质和血管异常。ARF的主要原因描述于下表，该表改自Merck Manual,第17版，第222章,其全文以引用的方式并入。
【权利要求】
1.一种评价受试者肾状态的方法，包括: 对取自受试者的体液样本进行设定成检测一种或多种生物标记物的一种或多种测定以提供测定结果，所述一种或多种生物标记物选自由热休克70kDa蛋白1、α-1-抗胰蛋白酶中性粒细胞弹性蛋白酶络合物、溶基质蛋白酶-1:金属蛋白酶抑制剂2络合物、72kDa IV型胶原酶:金属蛋白酶抑制剂2络合物、胰岛素样生长因子I受体、髓样分化初级应答蛋白MyD88、神经细胞黏附分子、以及肿瘤坏死因子配体超家族成员10组成的组；以及将所述测定结果与所述受试者的肾状态相关联。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述相关联步骤包括将所述测定结果与所述受试者的所述肾状态的危险分级、诊断、分期、预后、分类和监测中的一种或多种相关联。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述相关联步骤包括根据所述测定结果确定所述受试者日后肾状态的一种或多种变化的可能性。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述日后肾状态的一种或多种变化包括日后肾功能损伤、日后肾功能衰弱、日后肾功能改善和日后急性肾衰竭(ARF)中的一种或多种。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述测定结果包括以下的至少2、3、或4种: 热休克70kDa蛋白I的测定浓度， α -1-抗胰蛋白酶中性粒细胞弹性蛋白酶络合物的测定浓度， 溶基质蛋白酶-1:金属蛋白酶抑制剂2络合物的测定浓度，` 72kDa IV型胶原酶:金属蛋白酶抑制剂2络合物的测定浓度， 胰岛素样生长因子I受体的测定浓度， 髓样分化初级应答蛋白MyD88的测定浓度， 神经细胞黏附分子的测定浓度，以及 肿瘤坏死因子配体超家族成员10的测定浓度。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中复数个测定结果是采用一种将所述复数个测定结果转化成单复合结果的函数而组合。
7.根据权利要求3所述的方法，其中所述日后肾状态的一种或多种变化包括与所述受试者罹患的肾损伤相关的临床结果。
8.根据权利要求3所述的方法，其中所述日后肾状态的一种或多种变化的可能性是在从获取受试者体液样本之时起差不多30天内可能发生所关注的事件。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述日后肾状态的一种或多种变化的可能性是在差不多一段时间内发生所关注的事件，所述时间段选自由21天、14天、7天、5天、96小时、72小时、48小时、36小时、24小时以及12小时组成的组。
10.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中根据所述受试者预先存在的肾前性、肾性或肾后性ARF的一种或多种已知的危险因素选择所述受试者进行肾状态评价。
11.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中根据充血性心力衰竭、子痫前期、子痫、糖尿病、高血压、冠状动脉疾病、蛋白尿、肾功能不全、肾小球过滤低于正常范围、肝硬化、血清肌酐高于正常范围、败血症、肾功能损伤、肾功能衰弱或ARF中一种或多种的现有诊断，或根据正在经历或经历过大血管手术、冠状动脉搭桥或其它心脏手术，或根据接触NSAID、环孢菌素、他克莫司、氨基糖苷类、膦甲酸、乙二醇、血红蛋白、肌红蛋白、异环磷酰胺、重金属、甲氨蝶呤、不透射线的造影剂或链脲佐菌素选择所述受试者进行肾状态评价。
12.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述相关联步骤包括根据测定结果确定所述受试者存在或不存在肾功能损伤、肾功能衰弱或ARF中一种或多种的诊断。
13.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述相关联步骤包括根据测定结果确定罹患肾功能损伤、肾功能衰弱或ARF的受试者的肾功能是否改善或恶化。
14.根据权利要求1至5任一项所述的方法，其中所述方法是一种诊断所述受试者存在或不存在肾功能损伤的方法。
15.根据权利要求1至5任一项所述的方法，其中所述方法是一种诊断所述受试者存在或不存在肾功能衰弱的方法。
16.根据权利要求1至5任一项所述的方法，其中所述方法是一种诊断所述受试者存在或不存在急性肾衰竭的方法。
17.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述方法是一种诊断所述受试者存在或不存在肾替代疗法需求的方法。
18.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述方法是一种诊断所述受试者存在或不存在肾移植需求的方法。
19.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述方法是一种确定所述受试者日后存在或不存在肾功能损伤的危险的方法。
20.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述方法是一种确定所述受试者日后存在或不存在肾功能衰弱的危险的方法。
21.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述方法是一种确定所述受试者日后存在或不存在急性肾衰竭的危险的方法。
22.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述方法是一种确定所述受试者日后存在或不存在肾替代疗法需求的危险的方法。
23.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述方法是一种确定所述受试者日后存在或不存在肾移植需求的危险的方法。
24.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述日后肾状态的一种或多种变化包括在获取所述体液样本之时起72小时内的日后肾功能损伤、日后肾功能衰弱、日后肾功能改善以及日后急性肾衰竭(ARF)中一种或多种。
25.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述日后肾状态的一种或多种变化包括在获取所述体液样本之时起48小时内的日后肾功能损伤、日后肾功能衰弱、日后肾功能改善以及日后急性肾衰竭(ARF)中一种或多种。
26.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述日后肾状态的一种或多种变化包括在获取所述体液样本之时起24小时内的日后肾功能损伤、日后肾功能衰弱、日后肾功能改善以及日后急性肾衰竭(ARF)中一种或多种。
27.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述受试者处于RIFLE阶段O或R0
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述受试者处于RIFLE阶段0，以及所述相关联步骤包括确定所述受试者在72小时内将达到RIFLE阶段R、I或F的可能性。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述受试者处于RIFLE阶段0，以及所述相关联步骤包括确定所述受试者在72小时内将达到RIFLE阶段I或F的可能性。
30.根据权利要求28所述的方法，其中所述受试者处于RIFLE阶段0，以及所述相关联步骤包括确定所述受试者在72小时内将达到RIFLE阶段F的可能性。
31.根据权利要求27所述的方法，其中所述受试者处于RIFLE阶段O或R，以及所述相关联步骤包括确定所述受试者在72小时内将达到RIFLE阶段I或F的可能性。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述受试者处于RIFLE阶段O或R，以及所述相关联步骤包括确定所述受试者在72小时内将达到RIFLE阶段F的可能性。
33.根据权利要求27所述的方法，其中所述受试者处于RIFLE阶段R，以及所述相关联步骤包括确定所述受试者在72小时内将达到RIFLE阶段I或F的可能性。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述受试者处于RIFLE阶段R，以及所述相关联步骤包括确定所述受试者在72小时内将达到RIFLE阶段F的可能性。
35.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述受试者处于RIFLE阶段0、R或I，以及所述相关联步骤包括确定所述受试者在72小时内将达到RIFLE阶段F的可能性。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述受试者处于RIFLE阶段I，以及所述相关联步骤包括确定所述受试者在72小时内将达到RIFLE阶段F的可能性。
37.根据权利要求28所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定所述受试者在48小时内将达到RIFLE阶段R、I或F的可能性。
38.根据权利要求29所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定所述受试者在48小时内将达到RIFLE阶段I或F`的可能性。
39.根据权利要求30所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定所述受试者在48小时内将达到RIFLE阶段F的可能性。
40.根据权利要求31所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定所述受试者在48小时内将达到RIFLE阶段I或F的可能性。
41.根据权利要求32所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定所述受试者在48小时内将达到RIFLE阶段F的可能性。
42.根据权利要求33所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定所述受试者在48小时内将达到RIFLE阶段I或F的可能性。
43.根据权利要求34所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定所述受试者在48小时内将达到RIFLE阶段F的可能性。
44.根据权利要求35所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定所述受试者在48小时内将达到RIFLE阶段F的可能性。
45.根据权利要求36所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定所述受试者在48小时内将达到RIFLE阶段F的可能性。
46.根据权利要求28所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定所述受试者在24小时内将达到RIFLE阶段R、I或F的可能性。
47.根据权利要求29所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定所述受试者在24小时内将达到RIFLE阶段I或F的可能性。
48.根据权利要求30所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定所述受试者在24小时内将达到RIFLE阶段F的可能性。
49.根据权利要求31所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定所述受试者在24小时内将达到RIFLE阶段I或F的可能性。
50.根据权利要求32所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定所述受试者在24小时内将达到RIFLE阶段F的可能性。
51.根据权利要求33所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定所述受试者在24小时内将达到RIFLE阶段I或F的可能性。
52.根据权利要求34所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定所述受试者在24小时内将达到RIFLE阶段F的可能性。
53.根据权利要求35所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定所述受试者在24小时内将达到RIFLE阶段F的可能性。
54.根据权利要求36所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定所述受试者在24小时内将达到RIFLE阶段F的可能性。
55.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述受试者未处于急性肾衰竭。
56.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述受试者在获取所述体液样本前血清肌酐未高出所确定基线值的1.5倍或更高。
57.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述受试者在获取所述体液样本前的6小时内具有至少0.5ml/kg/hr的排尿量。
58.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述受试者在获取所述体液样本前血清肌酐未高出所确定基线 值0.3mg/dL或更高。
59.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述受试者(i)在获取所述体液样本前血清肌酐未高出所确定基线值的1.5倍或更高，(ii)在获取所述体液样本前的6小时内具有至少0.5ml/kg/hr的排尿量，以及(iii)在获取所述体液样本前血清肌酐未高出所确定基线值0.3mg/dL或更高。
60.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述受试者在获取所述体液样本前血清肌酐未高出所确定基线值的1.5倍或更高。
61.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述受试者在获取所述体液样本前的6小时内具有至少0.5ml/kg/hr的排尿量。
62.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述受试者(i)在获取所述体液样本前血清肌酐未高出所确定基线值的1.5倍或更高，(ii)在获取所述体液样本前的12小时内具有至少0.5ml/kg/hr的排尿量，以及(iii)在获取所述体液样本前血清肌酐未高出所确定基线值0.3mg/dL或更高。
63.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定以下一种或多种:所述受试者在72小时内(i)血清肌酐高出1.5倍或更高，(ii)在6小时内具有低于0.5ml/kg/hr的排尿量,或(iii)血清肌酐高出0.3mg/dL或更高的可能性。
64.根据权利要求63所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定以下一种或多种:所述受试者在48小时内(i)血清肌酐高出1.5倍或更高，(ii)在6小时内具有低于0.5ml/kg/hr的排尿量,或(iii)血清肌酐高出0.3mg/dL或更高的可能性。
65.根据权利要求63所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定以下一种或多种:所述受试者在24小时内(i)血清肌酐高出1.5倍或更高，(ii)在6小时内具有低于0.5ml/kg/hr的排尿量,或(iii)血清肌酐高出0.3mg/dL或更高的可能性。
66.根据权利要求63所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定在72小时内所述受试者血清肌酐高出1.5倍或更高的可能性。
67.根据权利要求63所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定在72小时内所述受试者在6小时内具有低于0.5ml/kg/hr的排尿量的可能性。
68.根据权利要求63所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定在72小时内所述受试者血清肌酐高出0.3mg/dL或更高的可能性。
69.根据权利要求63所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定在48小时内所述受试者血清肌酐高出1.5倍或更高的可能性。
70.根据权利要求63所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定在48小时内所述受试者在6小时内具有低于0.5ml/kg/hr的排尿量的可能性。
71.根据权利要求63所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定在48小时内所述受试者血清肌酐高出0.3mg/dL或更高的可能性。
72.根据权利要求63所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定在24小时内所述受试者血清肌酐高出1.5倍或更高的可能性。
73.根据权利要求63所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定在24小时内所述受试者在6小时内具有低于0.5ml/kg/hr的排尿量的可能性。
74.根据权利要求63所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定在24小时内所述受试者血清肌酐高出0.3mg/dL或更高的可能性。
75.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述受试者在获取体液样本前血清肌酐未高出所确定基线值的2倍或更高。
76.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述受试者在获取所述体液样本前的12小时内具有至少0.5ml/kg/hr的排尿量。
77.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述受试者(i)在获取所述体液样本前血清肌酐未高出所确定基线值的2倍或更高，(ii)在获取所述体液样本前的2小时内具有至少0.5ml/kg/hr的排尿量，以及(iii)在获取所述体液样本前血清肌酐未高出所确定基线值0.3mg/dL或更高。
78.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述受试者在获取所述体液样本前血清肌酐未高出所确定基线值的3倍或更高。
79.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述受试者在获取所述体液样本前的24小时内具有至少0.3ml/kg/hr的排尿量，或在获取所述体液样本前的12小时内无尿。
80.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述受试者(i)在获取所述体液样本前血清肌酐未高出所确定基线值的3倍或更高，(ii)在获取所述体液样本前的24小时内具有至少0.3ml/kg/hr的排尿量,或在获取所述体液样本前的12小时内无尿，以及(iii)在获取所述体液样本前血清肌酐未高出所确定基线值0.3mg/dL或更高。
81.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定以下一种或多种:在72小时内所述受试者(i)血清肌酐高出2倍或更高，(ii)在12小时内具有低于0.5ml/kg/hr的排尿量,或(iii)血清肌酐高出0.3mg/dL或更高的可能性。
82.根据权利要求81所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定以下一种或多种:在48小时内所述受试者(i)血清肌酐高出2倍或更高，(ii)在6小时内具有低于0.5ml/kg/hr的排尿量,或(iii)血清肌酐高出0.3mg/dL或更高的可能性。
83.根据权利要求81所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定以下一种或多种:在24小时内所述受试者(i)血清肌酐高出2倍或更高，或(ii)在6小时内具有低于0.5ml/kg/hr的排尿量的可能性。
84.根据权利要求81所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定在72小时内所述受试者血清肌酐高出2倍或更高的可能性。
85.根据权利要求81所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定在72小时内所述受试者在6小时内具有低于0.5ml/kg/hr的排尿量的可能性。
86.根据权利要求81所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定在48小时内所述受试者血清肌酐高出2倍或更高的可能性。
87.根据权利要求81所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定在48小时内所述受试者在6小时内具有低于0.5ml/kg/hr的排尿量的可能性。
88.根据权利要求81所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定在24小时内所述受试者血清肌酐高出2倍或更高的可能性。
89.根据权利要求81所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定在24小时内所述受试者在6小时内具有低于0.5ml/kg/hr的排尿量的可能性。
90.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定以下一种或多种:在72小时内所述`受试者⑴血清肌酐高出3倍或更高，或(ii)在24小时内具有低于0.3ml/kg/hr的排尿量或在12小时内无尿的可能性。
91.根据权利要求90所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定以下一种或多种:在48小时内所述受试者(i)血清肌酐高出3倍或更高，或(ii)在24小时内具有低于0.3ml/kg/hr的排尿量或在12小时内无尿的可能性。
92.根据权利要求90所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定以下一种或多种:在24小时内所述受试者(i)血清肌酐高出3倍或更高，或(ii)在24小时内具有低于0.3ml/kg/hr的排尿量或在12小时内无尿的可能性。
93.根据权利要求90所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定在72小时内所述受试者血清肌酐高出3倍或更高的可能性。
94.根据权利要求90所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定在72小时内所述受试者在24小时内具有低于0.3ml/kg/hr的排尿量或在12小时内无尿的可能性。
95.根据权利要求90所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定在48小时内所述受试者血清肌酐高出3倍或更高的可能性。
96.根据权利要求90所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定在48小时内所述受试者在24小时内具有低于0.3ml/kg/hr的排尿量或在12小时内无尿的可能性。
97.根据权利要求90所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定在24小时内所述受试者血清肌酐高出3倍或更高的可能性。
98.根据权利要求90所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定在24小时内所述受试者在24小时内具有低于0.3ml/kg/hr的排尿量或在12小时内无尿的可能性。
99.根据权利要求1至98中任一项所述的方法，其中所述体液样本是尿样本。
100.根据权利要求1至99中任一项所述的方法，其中所述方法包括进行测定，所述测定检测热休克70kDa蛋白1、α -1-抗胰蛋白酶中性粒细胞弹性蛋白酶络合物、溶基质蛋白酶-1:金属蛋白酶抑制剂2络合物、72kDa IV型胶原酶:金属蛋白酶抑制剂2络合物、胰岛素样生长因子I受体、髓样分化初级应答蛋白MyD88、神经细胞黏附分子、以及肿瘤坏死因子配体超家族成员10中一种、两种或三种、或更多种。
101.用来评价肾损伤而对选自由以下组成的组的一种或多种生物标记物的测定:热休克70kDa蛋白1、α-1-抗胰蛋白酶中性粒细胞弹性蛋白酶络合物、溶基质蛋白酶-1:金属蛋白酶抑制剂2络合物、72kDa IV型胶原酶:金属蛋白酶抑制剂2络合物、胰岛素样生长因子I受体、髓样分化初级应答蛋白MyD88、神经细胞黏附分子、以及肿瘤坏死因子配体超家族成员10。
102.用来评价急性肾损伤而对选自由以下组成的组的一种或多种生物标记物的测定:热休克70kDa蛋白1、α-1-抗胰蛋白酶中性粒细胞弹性蛋白酶络合物、溶基质蛋白酶-1:金属蛋白酶抑制剂2络合物、72kDa IV型胶原酶:金属蛋白酶抑制剂2络合物、胰岛素样生长因子I受体、髓样分化初级应答蛋白MyD88、神经细胞黏附分子、以及肿瘤坏死因子配体超家族成员10。
103.—种试剂盒，包括: 进行一种或多种测定的试剂，所述测定设定成检测选自由以下组成的组的一种或多种肾损伤标记物:热休克70kDa蛋白1、α _1_抗胰蛋白酶中性粒细胞弹性蛋白酶络合物、溶基质蛋白酶-1:金属蛋白酶抑制剂2络合物、72kDa IV型胶原酶:金属蛋白酶抑制剂2络合物、胰岛素样生长因子I受体、髓样分化初级应答蛋白MyD88、神经细胞黏附分子、以及肿瘤坏死因子配体超家族成员10。
104.根据权利要求`103所述的试剂盒，其中所述试剂包括一种或多种结合试剂，每种结合试剂特异性结合所述肾损伤标记物中的一种。
105.根据权利要求104所述的试剂盒，其中所述复数种结合试剂包含在单个测定装置中。
106.根据权利要求103所述的试剂盒，其中所述测定中至少一种设定成夹心结合测定。
107.根据权利要求103所述的试剂盒，其中所述测定中至少一种设定成竞争结合测定。
108.根据权利要求103至107中任一项所述的试剂盒，其中所述一种或多种测定包括检测热休克70kDa蛋白1、α -1-抗胰蛋白酶中性粒细胞弹性蛋白酶络合物、溶基质蛋白酶-1:金属蛋白酶抑制剂2络合物、72kDa IV型胶原酶:金属蛋白酶抑制剂2络合物、胰岛素样生长因子I受体、髓样分化初级应答蛋白MyD88、神经细胞黏附分子、以及肿瘤坏死因子配体超家族成员10中的一种、两种或三种、或更多种的测定。
109.一种评价体液样本中生物标记物浓度的方法，其包括: 从根据受试者有日后或当前患急性肾损伤危险的确定情况所选择的待评价的受试者获得尿样；以及 进行设定成检测多种生物标记物的多种分析物结合测定，所述生物标记物中一种或多种选自由热休克70kDa蛋白1、α-1-抗胰蛋白酶中性粒细胞弹性蛋白酶络合物、溶基质蛋白酶-1:金属蛋白酶抑制剂2络合物、72kDa IV型胶原酶:金属蛋白酶抑制剂2络合物、胰岛素样生长因子I受体、髓样分化初级应答蛋白MyD88、神经细胞黏附分子、以及肿瘤坏死因子配体超家族成员10组成的组，进行方式是通过将获自所述受试者的所述尿样引入测定仪器中，所述测定仪器(i)使特定地结合以检测多种生物标记物的多种试剂与所述尿样接触，以及(ii)产生一种或多种表示所测定的每种生物标记物与所述多种试剂中各自特定的结合试剂的结合的测定结果。
110.根据权利要求109所述的方法，其中根据受试者需要危险分层、诊断、分期、预后、分类或监测受试者肾状态的确定情况选择待评价的受试者。
111.根据权利要求109所述的方法，其中根据受试者有日后患急性肾损伤危险的确定情况选择待评价的受试者。
112.根据权利要求111所述的方法，其中根据受试者有日后患肾功能损伤、日后肾功能衰弱、日后肾功能改善、以及日后急性肾衰竭(ARF)危险的确定情况选择待评价的受试者。
113.根据权利要求111所述的方法，其中根据受试者在从所述受试者获取尿样的30天内有日后患急性肾损伤危险的确定情况选择待评价的受试者。
114.根据权利要求113所述的方法，其中根据受试者在选自由21天、14天、7天、5天、96小时、72小时、48小时、36小时、24小时、以及12小时组成的组的一段时间内有日后患急性肾损伤危险的确定情况选择待评价的受试者。
115.根据权利要求109所述的方法，其中根据受试者预先存在的肾前性、肾性、或肾后性ARF的一种或多种已知危险因素选择受试者。
116.根据权利要求109所述的方法，其中根据充血性心力衰竭、子痫前期、子痫、糖尿病、高血压、冠状动脉疾病 、蛋白尿、肾功能不全、肾小球过滤低于正常范围、肝硬化、血清肌酐高于正常范围、败血症、肾功能损伤、肾功能衰弱、或ARF的现有诊断，或根据正在经历或经历过大血管手术、冠状动脉搭桥或其它心脏手术，或根据接触NSAID、环孢菌素、他克莫司、氨基糖甙类、膦甲酸、乙二醇、血红蛋白、肌红蛋白、异环磷酰胺、重金属、甲氨蝶呤、不透射线的造影剂、或链脲佐菌素选择待评价的受试者。
117.根据权利要求109所述的方法，其中所述多种测定是免疫测定，其进行方式是通过(i)将所述尿样引入包括多种抗体的测定装置，所述抗体中至少一种结合所测定的每种生物标记物，以及(ii)产生表示每种生物标记物与其各自抗体的结合的测定结果。
118.根据权利要求109所述的方法，其中根据受试者在获取尿样的72小时内有选自由日后肾功能损伤、日后肾功能衰减、日后肾功能改善、以及日后急性肾衰竭(ARF)组成的组的肾状态的一种或多种日后变化危险的确定情况选择待评价的受试者。
119.根据权利要求109所述的方法，其中根据受试者在获取尿样的48小时内有选自由日后肾功能损伤、日后肾功能衰减、日后肾功能改善、以及日后急性肾衰竭(ARF)组成的组的肾状态的一种或多种日后变化危险的确定情况选择待评价的受试者。
120.根据权利要求109所述的方法，其中根据受试者在获取尿样的24小时内的选自由日后肾功能损伤、日后肾功能衰减、日后肾功能改善、以及日后急性肾衰竭(ARF)组成的组的肾状态的一种或多种日后变化的风险的确定情况选择待评价的受试者。
121.根据权利要求109所述的方法，其中所述受试者处于RIFLE阶段O或R。
122.根据权利要求109所述的方法，其中所述受试者处于RIFLE阶段0、R、或I。
123.根据权利要求109所述的方法，其中至少一种测定结果是热休克70kDa蛋白1、α -1 -抗胰蛋白酶中性粒细胞弹性蛋白酶络合物、溶基质蛋白酶-1:金属蛋白酶抑制剂2络合物、72kDa IV型胶原酶:金属蛋白酶抑制剂2络合物、胰岛素样生长因子I受体、髓样分化初级应答蛋白MyD88、神经细胞黏附分子、以及肿瘤坏死因子配体超家族成员10的测定浓度。
124.—种评价生物标记物浓度的系统，其包括: 多种试剂，其特定地结合以检测多种生物标记物，所述生物标记物中一种或多种选自由热休克70kDa蛋白1、α-1-抗胰蛋白酶中性粒细胞弹性蛋白酶络合物、溶基质蛋白酶-1:金属蛋白酶抑制剂2络合物、72kDa IV型胶原酶:金属蛋白酶抑制剂2络合物、胰岛素样生长因子I受体、髓样分化初级应答蛋白MyD88、神经细胞黏附分子、以及肿瘤坏死因子配体超家族成员10组成的组； 测定仪器，将其设定成接收尿样并使所述多种试剂与所述尿样接触并产生表示所测定的每种生物标记物与所述多种试剂中各自特定的结合试剂的结合的一种或多种测定结果。
125.根据权利要求124所述的系统，其中所述试剂包括多种抗体，其中至少一种结合所测定的每种生物标记物。
126.根据权利要求125所述的系统，其中测定仪器包括测定装置和测定装置读取器，其中将所述多种抗体固定在所述测定装置的多个预确定位置，其中将所述测定装置设定成接收所述尿样以使所述尿样与所述多处预确定位置接触，并且其中所述测定装置读取器查询所述多处预确定位置以产生测定结果。
127.根据权利要求126所述的系统，其中所述多种试剂包括用于进行选自由热休克70kDa蛋白1、α- 1-抗胰蛋白酶中性粒细胞弹性蛋白酶络合物、溶基质蛋白酶-1:金属蛋白酶抑制剂2络合物、72kDa IV型胶原酶:金属蛋白酶抑制剂2络合物、胰岛素样生长因子I受体、髓样分化初级应答蛋白MyD88、神经细胞黏附分子、以及肿瘤坏死因子配体超家族成员10组成的组的至少一种测定的试剂。
【文档编号】G01N33/53GK103874923SQ201280049909
【公开日】2014年6月18日 申请日期:2012年8月24日 优先权日:2011年8月26日
【发明者】J·安德伯格, J·格雷, P·麦克弗森, K·中村, J·P·坎普夫 申请人:阿斯图特医药公司