甲磺酸雷沙吉兰的杂质制备及分析方法
【专利摘要】本发明提供一种甲磺酸雷沙吉兰的杂质A、杂质B和杂质C制备，并提供一种将所制备的杂质标准品用于甲磺酸雷沙产品原料药及其制剂的质量分析的方法。
【专利说明】甲磺酸雷沙吉兰的杂质制备及分析方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及分析化学领域，尤其涉及药物分析化学领域，特别涉及甲磺酸雷沙吉兰的杂质分析和制备方法。
【背景技术】
[0002]雷沙吉兰是由Teva公司和Lundbeck公司共同开发的第二代选择性的、不可逆转的单胺氧化酶-B(MAO-B)抑制剂，可用于治疗帕金森症(PD)。该药于2005年I月第一次获准在以色列上市单独使用作为帕金森病(PD)早期治疗的一线用药，或与leVOdopa(左旋多巴)联用治疗中、重度帕金森病，商品名为Azilect，随后该药于2005年2月获欧盟批准在欧洲上市，并已获得FDA的可批准函。此外，该药目前还在进行用于治疗老年痴呆(A D)、抑郁症、儿童多动症的临床研究。
[0003]帕金森病(PD)是一种常见于中老年的神经系统变性疾病，病变部位在人脑的一个叫中脑的部位。该处有一群神经细胞，叫做黑质神经元，它们合成一种叫做“多巴胺”的神经递质，其神经纤维投射到大脑的其他一些区域，如纹状体，对大脑的运动功能进行调控。当这些黑质神经元变性死亡至80 %以上时，大脑内的神经递质多巴胺便减少到不能维持调节神经系统的正常功能，便出现帕金森病的症状。作为一种新颖、有效的、第二代选择性、不可逆转的单胺氧化酶-B(MAO-B)抑制剂，雷沙吉兰的药理作用与第一代选择性的不可逆转的单胺氧化酶的抑制剂司来吉兰(该药目前已用于治疗帕金森症和老年痴呆，其透皮剂已用于治疗抑郁症。)相似，但其在体内对MAO-B的抑制作用更强，并且由于该药的代谢不同于司来吉兰，因而不会产生诸如司来吉兰代谢而引起的副作用如血压升高、心率增加、睡眠障碍和兴奋。实验室动物模型中有确实证据表明此药能避免神经细胞因帕金森氏病引起的细胞凋亡。临床研究结果表明，甲磺酸雷沙吉兰不论是单独使用或与其他药物合用，耐受性及安全性皆良好，副作用轻，常见副作用有头疼、恶心等；在长期治疗上，最常見的副作用为感染、意外受伤、恶心及关节痛等。
[0004]欧洲专利EP436492、美国专利 US5457133、US5786390、中国专利 CN91100031 等均报道了制备雷沙吉兰的制备方法，上述专利都广泛采纳了以R-(-)_l-氨基茚满为原料，与3-溴丙块或3-氯丙块在60°C过夜反应得到R-(+)-N_块丙基-1-氨基却满(雷沙吉兰)，再与盐酸成盐反应得到雷沙吉兰盐酸盐。上述方法因使用含卤素离子特别是氯离子的试剂如3-氯丙炔容易生成具基因毒性的物质2-C1-AAI，见文献US7598420，US7572834以及US7619117 等。
【权利要求】
1.一种结构如下所示的化合物A:
2.一种结构如下所示的化合物B:
3.一种结构如下所示的化合物C:
4.权利要求1-3的化合物在甲磺酸雷沙吉兰原料及其制剂产品质量检测方法中的用途。
5.一种甲磺酸雷沙吉兰原料及其制剂的产品质量检测方法，其特征在于，检测甲磺酸雷沙吉兰原料及其制剂中权利要求1所述化合物A的含量。
6.如权利要求5所述的产品质量检测方法，其特征在于，用HPLC和/或HPLC-MS检测化合物A的含量。
7.一种甲磺酸雷沙吉兰原料及其制剂的产品质量检测方法，其特征在于，检测甲磺酸雷沙吉兰原料及其制剂中权利要求2所述化合物B的含量。
8.如权利要求7所述的产品质量检测方法，其特征在于，用HPLC和/或HPLC-MS检测化合物B的含量。
9.一种甲磺酸雷沙吉兰原料及其制剂的产品质量检测方法，其特征在于，检测甲磺酸雷沙吉兰原料及其制剂中权利要求3所述化合物C的含量。
10.如权利要求9所述的产品质量检测方法，其特征在于，用HPLC和/或HPLC-MS检测化合物C的含量。
11.一种甲磺酸雷沙吉兰原料及其制剂的产品质量检测方法，其特征在于，检测甲磺酸雷沙吉兰原料及其制剂中权利要求1所述化合物A和权利要求2所述化合物B的含量。
12.如权利要求11所述的产品质量检测方法，其特征在于，用HPLC和/或HPLC-MS检测化合物A和化合物B的含量。
13.—种甲磺酸雷沙吉兰原料及其制剂的产品质量检测方法，其特征在于，检测甲磺酸雷沙吉兰原料及其制剂中权利要求1所述化合物A和权利要求3所述化合物C的含量。
14.如权利要求13所述的产品质量检测方法，其特征在于，用HPLC和/或HPLC-MS检测化合物A和化合物C的含量。
15.一种甲磺酸雷沙吉兰原料及其制剂的产品质量检测方法，其特征在于，检测甲磺酸雷沙吉兰原料及其制剂中权利要求2所述化合物B和权利要求3所述化合物C的含量。
16.如权利要求15所述的产品质量检测方法，其特征在于，用HPLC和/或HPLC-MS检测化合物B和化合物C的含量。
17.—种甲磺酸雷沙吉兰原料及其制剂的产品质量检测方法，其特征在于，检测甲磺酸雷沙吉兰原料及其制剂中权利要求1所述化合物A、权利要求2所述化合物B和权利要求3所述化合物C的含量。
18.如权利要求17所述的产品质量检测方法，其特征在于，用HPLC和/或HPLC-MS检测化合物A、化合物B和化合物C的含量。
19.如权利要求18所述的产品质量检测方法，其特征在于，所述HPLC所采用的条件为: ?流动相:PH5.0~6.0的三乙胺-冰醋酸缓冲液-乙腈体积比为40: 60~60: 40， 优选50: 50，其中pH5.0~6.0的三乙胺-冰醋酸缓冲液是由三乙胺_冰醋酸 缓冲对组成，900份水加4份三乙胺，以冰醋酸调节pH为5.0~6.0 ; ?流速:0.8 ~1.2mL/min (优选流速 1.0mL/min)；
?柱温:25~35°C， 优选30°C ； ?检测波长:210~220nm，优选215nm。
20.如权利要求18所述的产品质量检测方法，其特征在于，所述HPLC-MS所采用的条件为: 杂质A HPLC-MS方法: 色谱条件为:流动相:0.05 %~0.5% HAc/水:乙腈=(75~8O): (25~2O);优选，0.1 % HAc/水，与乙腈比例优选78: 22 流速:0.I ~0.5ml/min 优选 0.3ml/min,;柱温:20 ~40°C,优选 30°C 质谱条件为:采用选择性离子监测(SIM)法，检测母离子[M+H]+m/z216.1 干燥气温度:300~400°C，优选350°C 载气流速:8_12L/min,优选10L/min 雾化气压力:30~50psi，优选40psi 毛细管电压:4000V 杂质B HPLC-MS方法: 色谱条件为:流动相::0.05%~0.5% HAc/水:甲醇=(15~邪):(85~75);优选0.1 % HAc/水，与甲醇比例优选20: 80 流速:0.I ~0.5ml/min 优选 0.3ml/min,;柱温:20 ~40°C,优选 30°C 质谱条件为:采用选择性离子监测(SIM)法，检测母离子[M+Na]+m/z276.1 干燥气温度:300~400°C，优选350°C 载气流速:8_12L/mi n,优选10L/min雾化气压力:30~50psi，优选40psi毛细管电压:4000V。`
【文档编号】G01N30/02GK103864646SQ201410059002
【公开日】2014年6月18日 申请日期:2014年2月21日 优先权日:2014年2月21日
【发明者】孙永强, 严益民, 冯晓晖, 蒋伟, 钱明霞, 王菊香, 祁琪, 曹月华, 屠永锐 申请人:常州市第四制药厂有限公司