肾损伤和肾衰竭的诊断及预后的制作方法
【专利摘要】本发明涉及对罹患或疑患有肾损伤的受试者进行监测、诊断、预后和确定治疗方案的方法和组合物。具体地说，本发明涉及采用检测一种或多种标记物的测定方法，所述一种或多种标记物选自在肾损伤中作为诊断和预后生物标记物的前列腺酸性磷酸酶、乳运铁蛋白、可溶性促红细胞生成素受体、血管性血友病因子、可溶性内皮细胞蛋白C受体和β-2-糖蛋白1。
【专利说明】肾损伤和肾衰竭的诊断及预后
【技术领域】
[0001] 本申请是PCT申请号为PCT/US2010/023292, 申请人:为"阿斯图特医药公司"， 发明名称为"肾损伤和肾衰竭的诊断及预后"的PCT申请进入中国国家阶段后申请号为 201080013522. 5的中国国家阶段申请的分案申请。
[0002] 本发明要求于2009年2月6日提交的美国临时专利申请61/150,372、2009年2 月6日提交的61/150, 374、2009年2月6日提交的61/150, 393、2009年3月23日提交的 61/162, 396、2009 年 3 月 23 日提交的 61/162, 402,以及 2009 年 4 月 3 日提交的 61/166, 333 的优先权，上述每个申请据此全文并入，包括所有表格、附图及权利要求。
【背景技术】
[0003] 本发明的技术背景的以下论述仅用于帮助读者理解本发明且并非认同描述或构 成本发明的现有技术。
[0004] 肾脏负责从体内排泄水和溶解物。它的功能包括维持酸碱平衡、调节电解质浓 度、控制血容量和调节血压。因此，肾脏功能因损伤和/或疾病的丧失导致大量的发病及 死亡率。肾损伤的详细论述提供在Harrison' s Principles of Internal Medicine,第 17版，McGraw Hill，New York，第1741-1830页中，该文献全文以引用的方式并入。肾病 和/或肾损伤可为急性的或慢性的。急性和慢性肾病描述如下（来自Current Medical Diagnosis&Treatment2008,第 47 版，McGraw Hill，New York,第 785-815 页，该文献全文 以引用的方式并入）急性肾衰竭是肾功能在几小时至几天内恶化，导致含氮废物（如尿 素氮）和肌酐滞留在血液中。这些物质的滞留被称为氮质血症。慢性肾衰竭（慢性肾病） 因肾功能在几个月至几年内的异常丧失引起。
[0005] 急性肾衰竭（ARF，也称为急性肾损伤，或AKI)是肾小球过滤急剧（一般在约48小 时至1周内检测出）降低。该过滤能力的丧失导致由肾脏正常排泄的含氮（尿素和肌酐） 和不含氮废物的滞留、尿量减少，或两者兼而有之。据报道，ARF的恶化导致约5%需入院 治疗，4-15 %需进行心肺旁路手术，多达30 %需进行重症监护治疗。ARF按起因可分为肾前 性、肾性或肾后性ARF。肾性疾病可进一步分为肾小球、肾小管、间质和血管异常。ARF的主 要原因描述于下表，该表改自Merck Manual,第17版，第222章，其全文以引用的方式并 入。
[0006]
【权利要求】
1. 一种评价受试者肾状态的方法，包括： 进行一种或多种测定，所述测定设定成检测取自受试者体液样本上的选自前列腺酸性 磷酸酶、乳运铁蛋白、可溶性促红细胞生成素受体、可溶性内皮细胞蛋白C受体和β-2-糖 蛋白1的肾损伤标记物，从而提供一个或多个测定结果；以及 将所述测定结果与所述受试者的所述肾状态的危险分级、分期、预后、分类和监测中的 一种或多种相关联。
2. 根据权利要求1所述的方法，其中所述相关联步骤包括根据所述测定的结果确定所 述受试者日后肾状态的一种或多种变化的可能性。
3. 根据权利要求2所述的方法，其中所述日后肾状态的一种或多种变化包括日后肾功 能损伤、日后肾功能衰弱、日后肾功能改善和日后急性肾衰竭（ARF)中的一种或多种。
4. 根据权利要求3所述的方法，其中所述测定结果包括以下中的一种或多种： (i) 前列腺酸性磷酸酶的测定浓度； (ii) 乳运铁蛋白的测定浓度； (iii) 可溶性促红细胞生成素受体的测定浓度； (iv) 可溶性内皮细胞蛋白C受体的测定浓度；或 (v) β -2-糖蛋白1的测定浓度， 且所述相关联步骤包括对每一测定结果而言，将所述测定浓度与阈值浓度相比较；且 对于阳向标记物，当所述测定浓度高于所述阈值时，确定所述受试者日后罹患肾功能 损伤、日后罹患肾功能衰弱、日后罹患ARF或日后肾功能改善的可能性增大，此为相对于当 所述测定浓度低于所述阈值时确定的可能性而言，或者当所述测定浓度低于所述阈值时， 确定所述受试者日后罹患肾功能损伤、日后罹患肾功能衰弱、日后罹患ARF或日后肾功能 改善的可能性减小，此为相对于当所述测定浓度高于所述阈值时确定的可能性而言，或者， 对于阴向标记物，当所述测定浓度低于所述阈值时，确定所述受试者日后罹患肾功能 损伤、日后罹患肾功能衰弱、日后罹患ARF或日后肾功能改善的可能性增大，此为相对于当 所述测定浓度高于所述阈值时确定的可能性而言，或者当所述测定浓度高于所述阈值时， 确定所述受试者日后罹患肾功能损伤、日后罹患肾功能衰弱、日后罹患ARF或日后肾功能 改善的可能性减小，此为相对于当所述测定浓度低于所述阈值时确定的可能性而言。
5. 根据权利要求2所述的方法，其中所述日后肾状态的一种或多种变化包括与所述受 试者罹患的肾损伤相关的临床结果。
6. 根据权利要求1所述的方法，其中所述测定结果包括以下中的一种或多种： (i) 前列腺酸性磷酸酶的测定浓度； (ii) 乳运铁蛋白的测定浓度； (iii) 可溶性促红细胞生成素受体的测定浓度； (iv) 可溶性内皮细胞蛋白C受体的测定浓度；或 (v) β -2-糖蛋白1的测定浓度； 且所述相关联步骤包括对每一测定结果而言，将所述测定浓度与阈值浓度相比较，且 对于阳向标记物，当所述测定浓度高于所述阈值时，确定所述受试者继发急性肾损伤、 ΑΚΙ的恶化阶段、死亡、对肾替代疗法的需求、对移除肾脏毒素的需求、晚期肾病、心力衰竭、 中风、心肌梗塞或慢性肾病的可能性增大，此为相对于当所述测定浓度低于所述阈值时确 定的可能性而言，或者当所述测定浓度低于所述阈值时，确定所述受试者继发急性肾损伤、 AKI的恶化阶段、死亡、对肾替代疗法的需求、对移除肾脏毒素的需求、晚期肾病、心力衰竭、 中风、心肌梗塞或慢性肾病的可能性减小，此为相对于当所述测定浓度高于所述阈值时确 定的可能性而言，或者， 对于阴向标记物，当所述测定浓度低于所述阈值时，确定所述受试者继发急性肾损伤、 AKI的恶化阶段、死亡、对肾替代疗法的需求、对移除肾脏毒素的需求、晚期肾病、心力衰竭、 中风、心肌梗塞或慢性肾病的可能性增大，此为相对于当所述测定浓度高于所述阈值时确 定的可能性而言，或者当所述测定浓度高于所述阈值时，确定所述受试者继发急性肾损伤、 AKI的恶化阶段、死亡、对肾替代疗法的需求、对移除肾脏毒素的需求、晚期肾病、心力衰竭、 中风、心肌梗塞或慢性肾病的可能性减小，此为相对于当所述测定浓度低于所述阈值时确 定的可能性而言。
7. 根据权利要求2所述的方法，其中日后肾状态的一种或多种变化的可能性是指在从 获取所述受试者体液样本之时起差不多30天内可能发生所关注的事件。
8. 根据权利要求7所述的方法，其中日后肾状态的一种或多种变化的可能性是指在差 不多选自以下的一段时间内发生所关注的事件：21天、14天、7天、5天、96小时、72小时、48 小时、36小时、24小时和12小时。
9. 根据权利要求1所述的方法，其中根据所述受试者预先存在的肾前性、肾性或肾后 性ARF的一种或多种已知危险因素选择受试者以进行肾状态评价。
10. 根据权利要求1所述的方法，其中根据以下情况中的一种或多种的现有诊断：充 血性心力衰竭、子痫前期、子痫、糖尿病、高血压、冠状动脉疾病、蛋白尿、肾功能不全、肾小 球过滤低于正常范围、肝硬化、血清肌酐高于正常范围、败血症、肾功能损伤、肾功能衰弱 或ARF ;或根据正在经历或经历过大血管手术、冠状动脉搭桥或其它心脏手术；或根据接 触NSAID、环孢菌素、他克莫司、氨基糖甙类、膦甲酸、乙二醇、血红蛋白、肌红蛋白、异环磷酰 胺、重金属、甲氨蝶呤、不透射线的造影剂或链脲佐菌素，来选择受试者以进行肾状态评价。
11. 根据权利要求1所述的方法，其中所述相关联步骤包括根据所述测定结果确定受 试者是否出现肾功能损伤、肾功能衰弱或ARF中的一种或多种的诊断。
12. 根据权利要求1所述的方法，其中所述相关联步骤包括根据所述测定结果评估已 罹患肾功能损伤、肾功能衰弱或ARF的受试者的肾功能是否改善或恶化。
13. 根据权利要求12所述的方法，其中所述测定结果包括以下中的一种或多种： (i) 前列腺酸性磷酸酶的测定浓度； (ii) 乳运铁蛋白的测定浓度； (iii) 可溶性促红细胞生成素受体的测定浓度； (iv) 可溶性内皮细胞蛋白C受体的测定浓度；或 (v) β -2-糖蛋白1的测定浓度； 且所述相关联步骤包括对每一测定结果而言，将所述测定浓度与阈值浓度相比较，且 对于阳向标记物，当所述测定浓度高于所述阈值时，确定所述受试者的肾功能恶化，或 当所述测定浓度低于所述阈值时，确定肾功能改善，或者 对于阴向标记物，当所述测定浓度低于所述阈值时，确定所述受试者的肾功能恶化，或 当所述测定浓度高于所述阈值时，确定肾功能改善。
14. 根据权利要求1所述的方法，其中所述方法是确定所述受试者日后是否有出现肾 功能损伤的危险的方法。
15. 根据权利要求1所述的方法，其中所述方法是确定所述受试者日后是否有出现肾 功能衰弱的危险的方法。
16. 根据权利要求1所述的方法，其中所述方法是确定所述受试者日后是否有出现急 性肾衰竭的危险的方法。
17. 根据权利要求1所述的方法，其中所述方法是确定所述受试者日后是否有出现需 要进行肾替代疗法的危险的方法。
18. 根据权利要求1所述的方法，其中所述方法是确定所述受试者日后是否有出现需 要进行肾移植的危险的方法。
19. 根据权利要求4所述的方法，其中所述日后肾状态的一种或多种变化包括从获取 体液样本之时起72小时内的日后肾功能损伤、日后肾功能衰弱、日后肾功能改善和日后急 性肾衰竭（ARF)中的一种或多种。
20. 根据权利要求4所述的方法，其中所述日后肾状态的一种或多种变化包括从获取 体液样本之时起48小时内的日后肾功能损伤、日后肾功能衰弱、日后肾功能改善和日后急 性肾衰竭（ARF)中的一种或多种。
21. 根据权利要求4所述的方法，其中所述日后肾状态的一种或多种变化包括从获取 体液样本之时起72小时内的日后肾功能损伤、日后肾功能衰弱、日后肾功能改善和日后急 性肾衰竭（ARF)中的一种或多种。
22. 根据权利要求4所述的方法，其中所述日后肾状态的一种或多种变化包括从获取 体液样本之时起48小时内的日后肾功能损伤、日后肾功能衰弱、日后肾功能改善和日后急 性肾衰竭（ARF)中的一种或多种。
23. 根据权利要求4所述的方法，其中所述日后肾状态的一种或多种变化包括从获取 体液样本之时起24小时内的日后肾功能损伤、日后肾功能衰弱、日后肾功能改善和日后急 性肾衰竭（ARF)中的一种或多种。
24. -种或多种肾损伤标记物在受试者肾状态的危险分级、分期、预后、分类和监测中 的一种或多种中的用途，所述肾损伤标记物选自前列腺酸性磷酸酶、乳运铁蛋白、可溶性促 红细胞生成素受体、可溶性内皮细胞蛋白C受体和β-2-糖蛋白1。
25. -种或多种肾损伤标记物在罹患急性肾损伤的受试者的肾状态的危险分级、分期、 预后、分类和监测中的一种或多种中的用途，所述肾损伤标记物选自前列腺酸性磷酸酶、乳 运铁蛋白、可溶性促红细胞生成素受体、可溶性内皮细胞蛋白C受体和β-2-糖蛋白1。
26. 根据权利要求6所述的方法，其中确定所述受试者继发急性肾损伤、ΑΚΙ的恶化阶 段、死亡、需要进行肾替代疗法、需要移除肾脏毒素、晚期肾病、心力衰竭、中风、心肌梗塞或 慢性肾病的可能性增大或减小是指从获取所述受试者体液样本之时起差不多30天内可能 发生所关注事件的可能性。
27. 根据权利要求6所述的方法，其中确定所述受试者继发急性肾损伤、ΑΚΙ的恶化阶 段、死亡、需要进行肾替代疗法、需要移除肾脏毒素、晚期肾病、心力衰竭、中风、心肌梗塞或 慢性肾病的可能性增大或减小是指从获取所述受试者体液样本之时起差不多72小时内可 能发生所关注事件的可能性。
28.根据权利要求6所述的方法，其中确定所述受试者继发急性肾损伤、AKI的恶化阶 段、死亡、需要进行肾替代疗法、需要移除肾脏毒素、晚期肾病、心力衰竭、中风、心肌梗塞或 慢性肾病的可能性增大或减小是指从获取所述受试者体液样本之时起差不多24小时内可 能发生所关注事件的可能性。
【文档编号】G01N33/68GK104111336SQ201410171245
【公开日】2014年10月22日 申请日期:2010年2月5日 优先权日:2009年2月6日
【发明者】J·安德贝里, J·格雷, P·麦克弗森, K·中村 申请人:阿斯图特医药公司