智能光微流成像及检测系统的制作方法

文档序号:6049342阅读:262来源:国知局
智能光微流成像及检测系统的制作方法
【专利摘要】本实用新型提供了一种智能光微流成像及检测系统,包括:光源子系统、液流子系统、微流控图像采集芯片子系统、智能图像分析子系统,其中光源子系统提供光源,其发出的光照射在微流控图像采集芯片子系统上;液流子系统由样品输入口、微流控管道、样品输出口组成;微流控图像采集芯片子系统由接合有微流控芯片的图像传感器芯片组成,其中微流控芯片与图像传感器芯片直接相邻,无需物镜,并且微流控管道设置在微流控芯片上;图像采集芯片子系统采集到的图像被输入到智能图像子分析系统进行分析。本实用新型的智能光微流成像及检测系统消除了光学透镜,抑制了拖尾问题。
【专利说明】智能光微流成像及检测系统

【技术领域】
[0001]本实用新型是基于集成电路芯片、微机电系统、光学成像和生物科学多领域交叉开发的一种智能光微流检测系统,主要适用于液态微小(微米量级)物体(例如细胞)的检测。

【背景技术】
[0002]细胞计数在生物学基础研究和临床检测应用中都具有非常重要的意义。例如药物开发研究中,常需考察药物对目标细胞的作用效果,需定量对细胞进行计数;医院内为确认癌症病人是否存在癌细胞扩散,也需对其血液内癌细胞进行计数。因此,对各类细胞,尤其是某些特定的稀少细胞的快速准确的定量计数显得异常重要。目前一般采用流式细胞计数仪作为主要的检测工具。传统的流式细胞计数仪(题为“便携式在体流式细胞仪”的中国专利申请N0.200810038044.8,以及题为“一种流式细胞仪”的中国专利申请N0.201020613651.5)主要是通过光谱识别方法,利用不同细胞对特定波长的光源透射及反射信号的不同,来进行区分与计数。但该系统需要集成光源及精准的光学探测器,因此体积庞大而且造价昂贵,过程复杂,而且需要专业人员操作,不适用于现场操作。
[0003]另外也可以通过成像方法,即用细胞在显微镜下成像的方法区分不同细胞。目前常用的细胞检测技术采用表面化学技术的微流通道捕获细胞,其计数仍然在传统显微镜下实现,无法适应高通量的需求。例如,题为“血细胞分析仪及分析方法”的中国专利申请N0.200810179322.1,以及题为“一种基于图像识别的细胞计数方法”的中国专利申请N0.201010282484.5的公开文件中就记载了一种需要用到传统显微镜的细胞分析计数装置。
[0004]像流式细胞仪需要对快速流动的细胞进行显微成像,通常需要克服两个主要问题:1)显微镜的焦深调整。为了使细胞成像清晰,必须将流动的细胞约束在显微镜的焦深范围内。焦深主要取决于显微物镜的数值孔径,对于数值孔径很大的成像物镜,焦深非常小,很难将样品约束在焦深范围内。当待测细胞的大小大于焦深时,系统只能对细胞的局部成清晰像,处在焦深外的部分将得到离焦模糊像。2)对流动的细胞成像。由于细胞与相机之间存在相对运动,会造成图像拖尾问题。通常可以通过减小曝光时间,使得细胞在曝光时间范围内运动的距离小于成像的空间分辨率,细胞近似为静止,从而克服拖尾问题,但是较短的曝光时间将降低系统的灵敏度。如果采用特殊的时间延时积分相机(TDI相机)对流动的细胞进行拍摄,细胞像的流动方向与相机的行扫描方向相同并且同步,相对于相机,整个过程中细胞处于静止状态,从而克服拖尾问题。然而TDI相机价格昂贵,体积庞大,采用TDI相机探测将会使得系统的成本增加,而且如果细胞的流速与TDI相机的行扫描稍微不同步,亦会造成拖尾。
[0005]因此,目前已有的这些细胞计数仪技术难以满足当下各领域特别是临床检测领域的需求。实用新型内容
[0006]鉴于上述提到的主要问题,本实用新型中阐述的智能光微流成像及检测系统采用先进的无透镜显微成像系统装置,包括光源子系统、液流子系统、微流控图像采集芯片子系统、智能图像分析子系统。
[0007]光源子系统提供光源,其发出的光照射在微流控图像采集芯片子系统上。
[0008]液流子系统由样品输入口、微流控管道、样品输出口组成。
[0009]微流控图像采集芯片子系统由接合有微流控芯片的图像传感器芯片组成,其中微流控芯片与图像传感器芯片直接相邻,无需物镜,并且微流控管道设置在微流控芯片上。
[0010]图像采集芯片子系统采集到的图像输入到智能图像分析子系统进行分析,诸如细胞检测、识别、分类计数等。
[0011]在本实用新型的一个实施例中,图像传感器芯片是CMOS图像传感器芯片。除此之夕卜,还可采用CXD图像传感器芯片。
[0012]在本实用新型的一个实施例中,微流控芯片是透明的PDMS(Polydimethylsiloxane,聚二甲基娃氧烧)微流控芯片。
[0013]在本实用新型的一个实施例中,微流控芯片直接贴合在图像传感器芯片上。
[0014]在本实用新型的一个实施例中,光源子系统采用LED灯。此外还可采用如卤素灯、单色光源、激光束等。
[0015]在本实用新型的一个实施例中,样品输入口装有微量注射泵。
[0016]在本实用新型的一个实施例中,样品输出口装有收集废液的容器。
[0017]由于消除了光学透镜,该检测装置不仅能有效地克服显微成像时焦深小的局限性,并且不同于其它成像流式细胞仪的侧向成像方式,系统的成像方向与细胞的流动方向平行,从而可以抑制拖尾问题,成像质量更清晰。相对于传统的流式细胞计数仪,本实用新型的智能光微流成像及检测系统有着更大的优势,能够对细胞进行显微成像,获得细胞的形态及内部结构信息。依靠集成的智能图像分析系统,可以同时对不同细胞进行区分、检测,提高检测速度,实现高通量的特点。
[0018]本实用新型中阐述的智能光微流成像及检测系统还具有低成本、携带轻便、分析快速、高通量且易操作的特点。

【专利附图】

【附图说明】
[0019]图1是根据本实用新型一实施例的智能光微流成像及检测系统的总体框图,其中示出了微流控图像采集芯片子系统的剖面图。
[0020]图2是根据本实用新型一实施例的微流控图像采集芯片子系统的俯视图。
[0021]图3是根据本实用新型一实施例的微流控图像采集芯片子系统的三维示意图。
[0022]图4是根据本实用新型一实施例的图像分析系统的具体框图。

【具体实施方式】
[0023]为了更好地理解本实用新型,下面结合附图对本实用新型的实施例作详细说明。但本实用新型的保护范围不仅仅局限于下面的实施例。本领域技术人员可以对本实用新型作各种改动或修改,这些等价形式同样在所附权利要求书限定的范围之内。
[0024]图1是根据本实用新型一实施例的智能光微流成像及检测系统100的总体框图,其中示出了微流控图像采集芯片子系统的剖面图。
[0025]根据本实用新型一实施例的智能光微流成像及检测系统100包括:光源子系统、液流子系统、微流控图像采集芯片子系统以及智能图像分析子系统。
[0026]液流子系统包括:构成样品流体路径的样品输入口 101、微流控管道102以及样品输出口 103 ;装在样品输入口 101的用来驱动样品试剂载入微流控管道102以及控制样品流速的样品输入装置,诸如微量注射泵104 ;以及装在样品输出口 103的收集废液的容器
105。
[0027]微流控图像采集芯片子系统集成有液流子系统中承载样品的PDMS微流控芯片106和CMOS图像传感器芯片201。
[0028]微流控芯片的材料可采用除PDMS之外的其他材料,例如但不限于PC(polycarbonate,聚碳酸酯)、PMMA (poly-methylmethacrylate,聚酸甲酯)、PS(polystyrene,聚苯乙烯)、PET (polyethylene terephthalate,聚对苯二甲酸乙二酯)、PVC (polyvinyl chloride,聚氯乙烯)、PFA (perfIuoroalkoxy,全氟烧氧基树脂)、FEP(fluorinated ethylenepropylene,聚全氟乙丙烯)、C0C(Cyclic Olefin Copolymer,环烯经共聚物)、TPE (Thermoset Polyester,热固性聚酯)、PUMA (Polyurethane Methacrylate,聚氨酯甲基丙烯酸酯)等。
[0029]除CMOS图像传感器芯片之外,图像传感器芯片还可以采用CXD图像传感器芯片坐寸ο
[0030]微流控芯片106的底面刻有微流控管道,其入口和出口设置在PDMS微流控芯片106的表面并分布在其两端,与微流控芯片106外的微流控管道102相连,该微流控管道102的尺寸取决于样品的大小。例如在应用于样品中红细胞以及HepG2细胞的浓度检测时该管道102的尺寸可为例如100^111(宽度)、3(^111(高度)。
[0031]在样品流体路径中,微流控管道102分别与样品输入口 101和样品输出口 103相连。样品输入口 101和样品输出口 103可以是样品输入/输出软管。
[0032]现在结合图2对本实用新型的智能光微流成像及检测系统100中的图像采集芯片子系统进行描述。本实用新型的智能光微流成像及检测系统100中的图像采集芯片子系统移除了物镜,使得用PDMS材料制作的微流控芯片与CMOS图像传感器芯片(以下简称为“CMOS芯片”)直接相邻,从而可直接投影成像。传统的生物样品观测系统采用显微镜或数码相机拍摄,在相机与物体载玻片之间需要设置物镜,可以起到放大待测物体细节的作用,但该方法造价昂贵,系统体积较大,不宜携带。一般微流控管道与CMOS芯片的感光面(即像素阵列202)距离越近越好,如果CMOS芯片与微流控管道相距太大,衍射效应会降低影像对比度,所以在本实用新型的智能光微流成像及检测系统的一个实施例中,先移除通常存在于CMOS传感器封装203上方起隔离保护作用的玻璃层,以暴露出CMOS传感器裸片204,再将传感器裸片204的感光面与PDMS微流控芯片的底面直接贴合在一起。
[0033]在本实用新型的智能光微流成像及检测系统的该实施例中,为保证CMOS芯片与PDMS微流控芯片的紧密贴合,先通过旋压覆盖一层极薄的PDMS薄膜205在传感器裸片204的表面上。之后将已经做好的微流控芯片的底面与覆盖了 PDMS薄膜205的CMOS芯片感光面用氧电浆处理,然后将二者直接压紧贴合。由于移除保护玻璃后连接传感器封装203和传感器裸片204的封装接合线206被直接暴露在外,因此贴合完成后,还需要取配制好的PDMS涂覆于微流控芯片106周围,以将其四周的传感器封装203与传感器裸片204间的凹槽填满封闭,从而形成完整的PDMS密封207。
[0034]为了完全利用像素感光区域,微流控管道长度设计为近似CMOS图像传感器的像素阵列的对角线长度,通道的宽度设计为100 μ m,这样样品可以在此通道内以相对笔直和稳定的方式流动。另外,通道的高度为30 μ m,比正常的样品尺寸略高,从而保证样品贴近传感器表面流动,保证更好的投射图像对比度。
[0035]根据本实用新型一实施例的智能光微流成像及检测系统100中的光源子系统通常设置在上述CMOS芯片上方。当光源发出的光入射在微流控管道上,通道中流动的样品将投影在底部的CMOS芯片像素阵列上并感光成像。为了避免通道内的折射带来的不良影响,本领域技术人员可以理解,可将光源发出的光调整为垂直或近乎垂直地入射在微流控管道上。
[0036]光源子系统可采用LED灯。此外还可采用如卤素灯、单色光源、激光束等。
[0037]液流子系统中的微量注射泵通过输入软管与芯片中的微流控管道联通,由注射泵注入的生物微流样品流经通道时,通过图像传感器来记录流体运动视频,然后经过数据线将该视频传输至智能图像分析子系统实时观察微流体流动的情况并进行图像的处理与保存,测量后的样品通过输出软管联通废液池收集。
[0038]现在参照图3中图像采集芯片子系统的一个实施例的三维示意图对其进行具体描述。不同种类的流动细胞301在宽度为W、高度为H的微流控管道302内流动,在白光光源303的照射下,这些流动细胞投影到CMOS图像传感器的像素阵列304,图像传感器采集到所投影的低像素细胞图305。
[0039]智能图像分析子系统基于实时的图像分析,得到样品的形态、大小等图像信息,进而达到对样品进行识别和计数。以下参照图4对智能图像分析子系统进行描述。
[0040]图4是根据本实用新型一实施例的图像分析系统400的具体框图。该图像分析系统400包括细胞图像运动检测单元401、细胞分类识别单元402以及图像结构相似度计数单元 403。
[0041]细胞图像运动检测单元401对流动的细胞轮廓进行分析,检测出细胞的原始图像。
[0042]细胞分类识别单元402将检测出的细胞原始图像与线下存储的样本进行比较。
[0043]图像结构相似度计数单元403将结构相似度在阈值内的细胞划分到相应类别中,并对相应类别的细胞计数。
[0044]本实用新型提供了一种无透镜的智能光微流成像及检测系统。和传统光学显微镜的观测系统相比,本发明的装置不需要透镜即可对大视场的大量细胞监测计数。另外,基于智能图像分析子系统,可以减小由于人为判断而造成的误差,同时节省劳动力。由于在图像传感器芯片上集成有微流体样品通道,被测样品通过流动的方式连续经过被测区域,因此可以实时监测成千上万个不同浓度的物体,在不影响成像测量数据的质量(精准度)的情况下显著地提高了通量率、从而大大缩短了测量时间。
[0045]这种智能光微流成像及检测系统结合了数字成像芯片和微流控芯片的优势,显示了许多吸引人的特性,例如:成本低、小型化、自动化,易于操作和易于系统集成。这些性质和优势使得高精度的智能光微流成像及检测系统非常适合作为现场检测设备。
【权利要求】
1.一种智能光微流成像及检测系统,包括: 光源子系统、液流子系统、微流控图像采集芯片子系统、智能图像分析子系统, 其中所述光源子系统提供光源,其发出的光照射在所述微流控图像采集芯片子系统上; 所述液流子系统由样品输入口、微流控管道、样品输出口组成; 所述微流控图像采集芯片子系统由接合有微流控芯片的图像传感器芯片组成,其中所述微流控芯片与所述图像传感器芯片直接相邻,无需物镜,并且所述微流控管道设置在所述微流控芯片上; 所述图像采集芯片子系统采集到的图像被输入到所述智能图像分析子系统进行分析。
2.如权利要求1所述的智能光微流成像及检测系统,其特征在于,所述图像传感器芯片是CMOS图像传感器芯片。
3.如权利要求1所述的智能光微流成像及检测系统,其特征在于,所述微流控芯片是透明的PDMS微流控芯片。
4.如权利要求3所述的智能光微流成像及检测系统,其特征在于,所述PDMS微流控芯片直接贴合在所述图像传感器芯片上。
5.如权利要求1所述的智能光微流成像及检测系统,其特征在于,所述光源子系统采用LED灯作为光源。
6.如权利要求1所述的智能光微流成像及检测系统,其特征在于,所述微流控管道设置在所述微流控芯片的底面上。
7.如权利要求1所述的智能光微流成像及检测系统,其特征在于,所述样品输入口装有微量注射泵。
8.如权利要求1所述的智能光微流成像及检测系统,其特征在于,所述样品输出口装有收集废液的容器。
9.如权利要求1所述的智能光微流成像及检测系统,其特征在于,所述图像分析系统包括细胞图像运动检测单元、细胞分类识别单元以及图像结构相似度计数单元。
10.如权利要求2所述的智能光微流成像及检测系统,其特征在于,所述微流控管道的长度设计为近似CMOS图像传感器的像素阵列的对角线长度。
【文档编号】G01N15/14GK204116189SQ201420114285
【公开日】2015年1月21日 申请日期:2014年3月13日 优先权日:2014年3月13日
【发明者】严媚, 王飞, 黄汐威 申请人:严媚
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