用于二氧化氮气体灭菌的气源发生器的制作方法

本发明属于医药行业灭菌技术领域，涉及一种气体发生装置，具体涉及一种用于二氧化氮气体灭菌的气源发生器。

背景技术：

目前，医药行业灭菌方式主要有物理灭菌法和化学灭菌法。

物理灭菌法包含干热灭菌，湿热灭菌，射线灭菌，过滤灭菌；其中，干热灭菌是将物品放在烘箱红加热到160～170℃≥120min,170～180℃≥60min或者250℃≥45min此法使用于玻璃，金属和木质的器皿等；湿热灭菌是利用高压蒸汽进行灭菌的方法。热力灭菌主要是利用高温破坏蛋白质和核酸中的氢键，导致核酸破坏，蛋白质变形或凝固，酶失去活性，微生物因而死亡。如表压1.05kg/cm2的饱和蒸汽(达121.3℃)经过20min,能杀灭所有的细菌繁殖体和芽孢。此法主要用于设备灭菌，衣物灭菌，耐热药物灭菌等。热力学灭菌应用最早，效果最可靠，使用最广泛的方法。但热力灭菌对热敏性的产品不适用。

射线灭菌主要有紫外线灭菌，微波灭菌，辐射灭菌(穿透力较强的γ射线和穿透力较弱的β射线)：紫外线可使DNA链上相邻的两个胸腺嘧啶共价结合而形成二聚体，阻碍DNA正常转录，导致微生物的变异或死亡。紫外线穿透力较弱，普通玻璃、纸张、尘埃、水蒸汽等均能阻档紫外线，一般用于手术室、病房、实验室的空气消毒。微波灭菌是利用高频电场使物质内部分子极化迅速升温的灭菌方法，微波穿透物质使之吸收微波能量，并转化为热能呈现灭菌作用。微波灭菌常用于口服液的灭菌。辐射灭菌对各种微生物均有致死作用，细菌繁殖体对射线比芽胞要敏感。其机制是直接或者通过产生游离基，破坏DNA分子的共价键。γ射线灭菌至少在100级的无菌环境下进行以适应生物负载的验证方式，灭菌要求的环境成本比较高。γ射线不适合水溶性药物，因为会产生无毒自由基而导致药物活力降低。用于一次性医用塑料制品批量灭菌。生物制品，酶类，维生素等不适合辐射灭菌。

过滤灭菌法即用筛除或滤材吸附等物理方式除去微生物，是一种常用的灭菌方法。过滤法用途广泛，有些需要灭菌的材料不能受热，例如许多维生素溶液。除在饮料、药物生产中使用外，空气也常常用过滤法除菌。过滤灭菌法多用于气体和液体的过滤除菌。

化学灭菌主要有气体灭菌法和化学药剂杀菌法。很多药品，包装材料等不能进行物理灭菌的物品，化学灭菌作为物理灭菌方法的有效补充就特别有意义了。气体灭菌法是指用化学品的气体或蒸汽进行灭菌的方法。用于药物灭菌的气体希望具备下列要求：①在室温时能形成气体或蒸汽；②穿透力强，并容易在灭菌物中分布；③灭菌作用快、毒性低，在低浓度就具有杀菌作用；④无腐蚀性、爆炸性及刺激性。

常用的气体灭菌方法有环氧乙烷灭菌，甲醛和臭氧灭菌。环氧乙烷在室温下无色，沸点10.8℃。一般灭菌浓度控制在400～800mg/L属于广谱杀菌剂。室内需较高的相对湿度(50％左右)，可以增加灭菌效果。环氧乙烷具可燃性，当与空气混合后空气含量达3.0％(V/V)时即可爆炸。故应用时需用惰性气体二氧化碳或卤代烃稀释。灭菌程序的控制具有一定难度，灭菌温度一般控制在40～60℃，整个灭菌过程应在技术熟练人员的监督下进行。灭菌后，应采取新鲜空气置换，使残留环氧乙烷和其他易挥发性残留物消散。通风和解析去除残留都需要10h左右。

甲醛也是一种灭菌力强的广谱抗菌体，广泛应用于无菌操作室的灭菌，每立方米空间用40％甲醛溶液30ml。但甲醛对人体伤害较大，灭菌结束后需将甲醛气体排除，排出时间一般为20小时左右，残留很难彻底排除。甲醛最终被世界卫生组织归类为一种致癌物质，这意味着美国当前有可能会追随世界其他地方对这种化学物质的使用发出禁令。这种修改法令的行为将导致许多工业部门去修改他们的消毒预案。

臭氧的灭菌形式①氧化分解细菌内部葡萄糖所需的酶。②直接与细菌、病毒作用，破坏它们的细胞器和DNA、RNA，破坏细菌的新陈代谢。③侵入细胞内，作用于外膜的脂蛋白和内部的脂多糖，使细菌发生通透性畸变而溶解死亡。臭氧对消毒后的物质无保护性余量。臭氧是有毒气体过量会使人的呼吸系统出现障碍，这就要求密封使用使人不在臭氧过量的环境中停留过长时间。臭氧对人有毒，国家规定大气中允许浓度为0.2mg/m3,故消毒必须在无人条件下进行。臭氧为强氧化剂，对多种物品有损坏，浓度越高对物品损坏越重，可使铜片出现绿色锈斑、橡胶老化，变色，弹性减低，以致变脆、断裂，使织物漂白褪色等。温度和湿度可能影响臭氧的杀菌效果，臭氧做水的消毒时，0℃最好，温度越高，越有利于臭氧的分解，故杀菌效果越差加湿有利于臭氧的杀菌作用、要求湿度＞60％，湿度越大杀菌效果越好。臭氧灭菌的穿透性差，超强的氧化性使得物料的兼容性很差。

过氧化氢的作用原理是通过复杂的化学反应解离具有高活性的羟基作用于细胞膜,其强氧化性破坏组成细菌的蛋白质,使之死亡。过氧化氢灭菌的兼容性好，灭菌时间短，灭菌后无残留物。但灭菌对温度和湿度还是有一定的要求，在灭菌的过程中要严格控制这两个参数，湿度过高和温度过低容易引起双氧水的冷凝，大大降低灭菌效果。

化学试剂主要包含液氯，高锰酸钾，氯胺，二氧化氯等。化学试剂灭菌：操作麻烦，熏蒸时间长，有二次污染物，对人体有一定的危害，残留物附着洁净室的墙壁上，和设备的表面上，需要擦除。在消毒后的几天内，其悬浮粒子数会增加。

综上所诉，我们目前存在的气体灭菌方法存在残留去除困难，降解通风时间长，兼容性差，温湿度要求高，降解残留去除困难等问题。而二氧化氮是一种表面灭菌的气体，不会穿透容器的密封系统，且表面残留物很少，二氧化氮灭菌是在常温下的快速灭菌方法，常温灭菌工艺十分重要，因为温度每增加10℃化学反应的速度就会加倍，保持低温可以保证药品的最小程度的变性、结块等可能发生的反应。二氧化氮灭菌工艺过程中极大的减少了灭菌残留物。二氧化氮可以弥补目前传统灭菌方式的局限性。成为行业内发展二氧化氮灭菌的动力，如专利CN102348470A公开了一种灭菌方法，其通过对容纳待灭菌物品的灭菌室的内部进行加湿；并充入高浓度NO₂气体，以在所述灭菌室中得到9至100mg/L的NO₂浓度进行灭菌。

二氧化氮气瓶的充注压力只有0.22Bar(0℃的饱和蒸汽压力)，而且在加压的情况下很容易产生聚合反应。通常情况下与其二聚体形式四氧化二氮混合存在，构成一种平衡态混合物，即而目前采用二氧化氮的浓度传感器一般用于安全环境监测，采用扩散式电化学有毒气体检测仪，采样方式为扩散式，带辅助风扇。测量范围也很有限:美国RAE公司生产的型号FGM-3300测量范围NO₂：0～20ppm；德国Drager公司生产的型号6809655测量范围NO2：0～50ppm；而且浓度检测的工作原理决定了传感器不能耐受负压。而在使用二氧化氮进行灭菌作业时，通常要求的二氧化氮灭菌浓度为10mg/L，换算后浓度为4870ppm。

因此，如何精确控制灭菌时二氧化氮的注入量以保证灭菌容器内二氧化氮灭菌气体的浓度达到要求值，成为本领域技术人员目前亟待解决的技术难题。

技术实现要素：

本发明为解决现有技术中的上述问题，提出了一种可精确控制二氧化氮的注入量的用于二氧化氮气体灭菌的气源发生器。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

本发明的第一个方面是提供一种用于二氧化氮气体灭菌的气源发生器，该气源发生器包括：

二氧化氮气瓶；

与所述二氧化氮气瓶通过输气管道连接的计量预室；和

分别为所述二氧化氮气瓶和所述计量预室加热的加热器，并控制所述二氧化氮气瓶和所述计量预室的加热温度为30-60℃。

进一步地，控制所述二氧化氮气瓶和所述计量预室的加热温度为35-55℃，优选为40-50℃，更优选为45℃。

本发明的第二个方面是提供一种可精准计量灭菌用二氧化氮浓度的用于二氧化氮气体灭菌的气源发生器，其中，所述输气管道上安装有气体质量流量计，所述计量预室上安装有薄膜压力传感器，通过所述计量预室的体积和所述薄膜压力传感器检测到的所述计量预室的压力变化控制注入所述计量预室的NO₂的量，并通过所述气体质量流量计复核注入所述计量预室的NO₂的量。

进一步地，所述输气管道上还安装有压力表、压力继电器、减压阀、电磁阀和针阀。

进一步地，所述NO₂的量的计算公式为：

P1*V1＝P2*V2；V＝V1-V2；P1*V＝n*R*T；

其中，n为NO₂的量；P1为计量预室抽真空前的压力；P2为计量预室抽真空后的压力；V1为计量预室抽真空前的气体体积；V2为计量预室抽真空后的原有气体体积；V为抽真空后注入所述计量预室的NO₂的体积；R为理想气体常数；T为计量预室抽真空后的温度。

本发明的第三个方面是提供一种可提高用注入二氧化氮浓度的用于二氧化氮气体灭菌的气源发生器，其中，所述计量预室上设有抽真空装置，所述抽真空装置用于对所述计量预室抽真空进行降压并通过电磁阀针阀组合以控制NO₂进入预室的量。

进一步地，所述抽真空装置与所述计量预室之间设有吸附降解室；在所述吸附降解室与所述计量预室之间的管道上安装有气动隔膜阀。

进一步地，所述抽真空装置包括电磁挡板阀、干式真空泵、排气管和手动球阀。

本发明的第四个方面是提供一种安全可靠以防止二氧化氮泄露的用于二氧化氮气体灭菌的气源发生器，其中，所述二氧化氮气瓶、为所述二氧化氮气瓶加热的加热器以及部分所述输气管道组成供气单元，所述供气单元放置于微负压的手套箱内以防止所述供气单元发生泄漏。

进一步地，所述手套箱上安装有二氧化氮浓度传感器、吸附降解室和用于在所述手套箱内建立负压的安全风机，以对所述供气单元的泄漏情况进行实时监测并进行降解处理保证所述供气单元的使用安全。二氧化氮浓度传感器用于所述供气单元发生泄漏时有声光报警，在所述手套箱安装了建立负压的安全风机，并在安全风机前安装了吸附降解室，万一发生泄漏吸附降解室将吸收初期泄漏的，避免NO₂向环境泄漏。

进一步地，所述二氧化氮气瓶至少为两个且并联设置。

本发明的第五个方面是提供一种上述用于二氧化氮气体灭菌的气源发生器在医药灭菌或灭菌设备中的应用。

本发明采用上述技术方案，与现有技术相比，具有如下技术效果：

(1)本发明的用于二氧化氮气体灭菌的气源发生器，有效解决了现有技术中存在的四氧化二氮向二氧化氮的转化控制、灭菌使用二氧化氮的计量控制、气瓶单元的泄漏安全控制以及灭菌气源的安全提供等问题；

(2)计量准确：采用减压阀控制NO₂的压力恒定，针阀控制进入计量预室NO₂的速度，通过计量预室的体积和薄膜压力传感器检测计量预室内的压力变化计算注入NO₂的量，同时采用气体质量流量计复核注入预室NO₂的质量；

(3)安全可靠：供气单元放置在手套箱内，通过设置在手套箱上的浓度传感器实时监控手套箱内的NO₂浓度，如果发生泄漏可以通过手套安全关闭气瓶手阀，避免气体的大量泄漏；以及采用安全风机对手套箱内建立负压，即使发生泄漏手套箱内的相对负压环境可以保证了操作人员的安全，泄漏的气体可以通过降解吸附室反应后将气体排出室外，使用后输气管道内没有残留；

(4)气体纯度高：由于是一个无条件的可逆反应，但升温和降压有利于气体向NO₂转变，本发明通过气瓶加热，计量预室抽真空实现升温降压使N₂O₄向NO₂转化，计量预室的恒温控制也保证了NO₂的纯度；

(5)标准化设计：只需要根据灭菌容器的体积调节计量预室的大小和干式真空泵的抽气能力，即可精准控制进入NO₂灭菌容器内的浓度，适应不同体积容器的灭菌。

附图说明

图1为本发明一种用于二氧化氮气体灭菌的气源发生器的流程示意图；

其中，1-气瓶加热器，2-温度继电器，3-第一温度探头，4-二氧化氮气瓶，5-气瓶手阀，6-单向阀，7-压力表，8-压力继电器，9-减压阀，10-第一电磁阀，11-针阀，12-第二电磁阀，13-气体质量流量计，14-计量预室，15-第二温度探头，16-薄膜压力传感器，17-气动隔膜阀，18-第一吸附降解室，19-电磁挡板阀，20-干式真空泵，21-排气管，22-手动球阀，23-预室加热器，24-第三温度探头，25-二氧化氮浓度传感器，26-第二吸附降解室，27-安全风机。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明进行详细和具体的介绍，以使更好的理解本发明，但是下述实施例并不限制本发明范围。

实施例1 如图1所示，本实施例提供了一种用于二氧化氮气体灭菌的气源发生器，该气源发生器主要包括：二氧化氮气瓶4；与二氧化氮气瓶4通过输气管道连接的计量预室14；和分别为二氧化氮气瓶4和计量预室14加热的气瓶加热器1和预室加热器23，并通过气瓶加热器1和预室加热器23控制为二氧化氮气瓶4和计量预室14的温度为45℃，实现平衡反应正方向的稳定转化，构成本实施例的用于二氧化氮气体灭菌的气源发生器，可直接将气源发生器与医药灭菌室连接，采用计量预室14内的已知浓度的NO₂通入医药灭菌室内，进行灭菌作业。

其中，在该二氧化氮气瓶4安装有气瓶手阀5和单向阀6，防止外部气体进入氧化氮气瓶4；在气瓶加热器1上安装有温度继电器2和第一温度探头3，用于精准控制二氧化氮气瓶4的温度。同时，在计量预室14上还安装有第二温度探头15和薄膜压力传感器16，在预室加热器23安装有第三温度探头24，以实现对计量预室14的温度精确控制。

实施例2 如图1所示，本实施例提供了一种可精准计量灭菌用二氧化氮浓度的用于二氧化氮气体灭菌的气源发生器，该气源发生器主要包括：二氧化氮气瓶4；与二氧化氮气瓶4通过输气管道连接的计量预室14；和分别为二氧化氮气瓶4和计量预室14加热的气瓶加热器1和预室加热器23，并通过气瓶加热器1和预室加热器23控制为二氧化氮气瓶4和计量预室14的温度为45℃，实现平衡反应正方向的稳定转化。

为实现精准控制灭菌时NO₂的浓度，在上述实施例1的基础上，输气管道上安装有气体质量流量计13，并在计量预室14上安装有薄膜压力传感器16，通过计量预室14的体积和薄膜压力传感器16所检测到的计量预室14的压力变化达到控制注入计量预室14的NO₂的量的目的，同时参照气体质量流量计13复核注入计量预室14的NO₂的量。

优选地，在输气管道上还安装有压力表7、压力继电器8、减压阀9、第一电磁阀10、针阀11和第二电磁阀12。构成本实施例的可精准计量灭菌的用于二氧化氮气体灭菌的气源发生器，可直接将气源发生器与医药灭菌室连接，采用计量预室14内的已知浓度的NO₂通入医药灭菌室内，进行灭菌作业。

本实施例采用减压阀7控制NO₂的压力恒定，针阀11控制进入计量预室14内的NO₂速度，通过计量预室14的体积和薄膜压力传感器16检测计量预室14内的压力变化计算注入NO₂的量，同时采用气体质量流量计13复核注入计量预室14内NO₂的质量。

具体地，注入计量预室14内的NO₂的量的计算公式为：

P1*V1＝P2*V2；V＝V1-V2；P1*V＝n*R*T；

其中，n为NO₂的量；P1为计量预室抽真空前的压力；P2为计量预室抽真空后的压力；V1为计量预室抽真空前的气体体积；V2为计量预室抽真空后的原有气体体积；V为抽真空后注入计量预室的NO₂的体积；R为理想气体常数；T为计量预室抽真空后的温度。

实施例3 如图1所示，本实施例提供了一种可提高用注入二氧化氮浓度的用于二氧化氮气体灭菌的气源发生器，具体来说，与实施例2不同的是：本实施例通过在计量预室14上设有抽真空装置，抽真空装置用于对计量预室14抽真空进行降压以促进计量预室14内正方向的稳定转化，并通过降压的方式提供NO₂气体从气瓶到预室的转移。

为保证在抽真空过程中的使用安全，防止计量预室14内的二氧化氮泄漏，在抽真空装置与计量预室之间设有第一吸附降解室18。并在第一吸附降解室18与计量预室14之间的管道上安装有气动隔膜阀17。该抽真空装置由电磁挡板阀19、干式真空泵20、排气管21和手动球阀22组成。

具体来说，本实施例为了向计量预室14提供高纯度的NO2气体，通过控制干式真空泵20、电磁挡板阀19和气动隔膜阀17对计量预室14进行抽真空，计量预室14内的真空度通过薄膜压力传感器16检测控制，当真空度达到设定值时关闭电磁挡板阀19、气动隔膜阀17及干式真空泵20。

实施例4 本实施例提供了一种安全可靠以防止二氧化氮泄露的用于二氧化氮气体灭菌的气源发生器，在上述实施例1、实施例2或实施例3的基础上，二氧化氮气瓶4、为二氧化氮气瓶4加热的气瓶加热器1以及部分输气管道组成供气单元，如图1虚线部分所示，供气单元放置于手套箱内以防止供气单元发生泄漏，部分输气管道包括安装有压力表7、压力继电器8、减压阀9和第一电磁阀10的输气管道。

通过在手套箱上安装二氧化氮浓度传感器25、第二吸附降解室26和用于在手套箱内建立负压的安全风机27，以对供气单元的泄漏情况进行实时监测并进行降解处理保证供气单元的使用安全。

实施例5 本实施例提供了一种用于二氧化氮气体灭菌的气源发生器，在上述实施例1、实施例2、实施例3或实施例4的基础上，如图1所示，二氧化氮气瓶4至少为两个且并联设置的供气方式，防止一瓶气体用完，灭菌终止的情况发生。

实施例6 用于二氧化氮气体灭菌的气源发生器在医药灭菌或灭菌设备中的应用。其中，注入计量预室14内的NO₂的量的计算公式为：

P1*V1＝P2*V2；V＝V1-V2；P1*V＝n*R*T。

预室体积设计为5L，预室恒定温度在45℃，将预室抽真空至300Pa，充入NO2后压力上升为3000Pa；

那么原来气体根据公式：P1*V1＝P2*V2

5L*300Pa＝3000Pa*V2 V2＝0.5L，那么注入的NO2体积为V＝5-0.5＝4.5L，压力V＝3000Pa；

然后根据：P*V＝n*R*T

3000Pa*4.5/1000，m3＝n mol*8.31(Pa*m3*mol-1*K-1)*(273+45)K，n＝0.0051mol，得出NO₂的质量M＝0.0051mol*46g/mol＝0.235g；

设定的灭菌浓度为10mg/L，那么注入的NO₂气体的灭菌设备的容器总体积V总＝0.235*1000/10＝23.5L(此体积包含所有灭菌过程中NO2注入的空间灭菌容器，预室，管道，阀门等)。

此外，本发明实验证明温度升高和压力降低是促使平衡反应向正方向进行。根据NO₂的沸点为21.2℃，本发明在二氧化氮气瓶4外部安装了气瓶加热器1通过第一温度探头3来控制二氧化氮气瓶4的加热温度(一般设定的加热温度为45℃)，温度继电器3是防止二氧化氮气瓶4的气瓶加热器损坏，温度加热过高的保护装置。由于二氧化氮气瓶4压力比较低，当系统冲入压缩空气时，单向阀6避免外部气体进入二氧化氮气瓶4，保证了二氧化氮气瓶4内的气体纯度。在二氧化氮气瓶4加热过程中可以通过压力表来7观察二氧化氮气瓶4内气体压力，是否满足灭菌压力由压力传感器8所设定的值判断。

为了稳定气源二氧化氮气瓶4的压力，在输气管道上安装了气源减压阀9。供气单元与计量预室14的连接通过第一电磁阀10的开关来实现。为了NO₂气体顺利转移到预室14内，通过干式真空泵20、电磁挡板阀19、气动隔膜阀17的控制对灭菌计量预室14进行抽真空，真空度通过薄膜压力传感器16控制，当真空达到设定值时，关闭电磁挡板阀19、气动隔膜阀17及干式真空泵20。计量预室14的体积经过精确的计算(体积大小根据被灭菌容器的体积按10-90mg/L浓度计算需要NO₂用量来确定)。为了防止的转化，预室加热器23对计量预室14进行加热，第三温度探头24对加热温度进行监控，第二温度探头15监测计量预室14内NO₂的温度。

为了防止供气单元的发生泄漏，整个供气单元放置在手套箱内，如图1虚线部分，安全风机27在手套箱内建立负压。如果系统出现泄漏，安全风机27前的第二吸附降解室26会吸附降解泄漏的二氧化氮，另外二氧化氮浓度传感器25感实时监测手套箱内二氧化氮的浓度；如果二氧化氮气瓶4有泄漏，二氧化氮浓度传感器25感应到手套箱内的二氧化氮浓度超过安全设定值时将产生声光报警。此时可已通过手套箱的手套，关闭二氧化氮气瓶4上方的气瓶手阀5，避免泄漏更多的二氧化氮，保证了供气单元的使用安全。

为了精确向灭菌计量预室14内注入一定浓度的NO₂，在输气管道上安装了针阀11用于调节气体进入的速度，NO₂的注入量首先通过气体质量流量计13来控制。NO₂的注入量还通过6薄膜压力传感器1监测计量预室14的体积及压力升高值根据理想气体状态方程计算得出。

以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。