用于深冷温度下密封容器的封闭完整性测试的系统和方法与流程

相关申请的交叉引用本申请要求2018年11月27日提交的第62/771664号美国临时专利申请的优先权，其公开内容全部通过援引并入本文。
背景技术：
：本申请涉及一种在深冷温度下测试容器(如小瓶、药筒、注射器等)的封闭完整性的装置和方法。在选择生物和制药材料的包装组件时，应考虑容器和封闭件之间密封的完整性。这些材料通常储存在带有弹性封闭件的加塞玻璃或塑料容器(如玻璃或塑料小瓶或注射器)中。例如，这些材料包括血液、血清、蛋白质、肽、干细胞、dna和其他易腐生物液体，以及冻干或冻干药品。容器必须能够保护材料免受各种潜在污染源的影响，包括微生物进入、水分和气体交换。因此，为了确定容器封闭完整性(containerclosureintegrity,cci)，通常对容器封闭的有效性进行测试。cci是容器封闭系统提供保护的能力，并由此在整个保质期内保持材料(特别是药品)的有效性和无菌性。弹性密封组件(例如塞子)防止微生物进入药物容器的能力通过容器封闭完整性测试(containerclosureintegritytesting,ccit)确定，该测试测量封闭件和容器之间密封的完整性。主密封件形成于弹性密封组件和容器的接口处。假设单个封装组件中没有缺陷，此接口表示潜在封装故障的主要点。在选择和应用合适的药品容器封闭系统时，必须考虑多个因素，以确保容器封闭的完整性。制造过程中的故障，如装配不当、压接力不足或过大，或设计错误，都会影响容器封闭系统的完整性。因此，必须确保弹性密封组件的尺寸与容器正确匹配，以建立足够的密封完整性。真空损失、气体进入和交换、ph值调整和污染物会损害密封的完整性，这可能导致药品失去无菌性，进而影响产品功效并增加患者安全的风险。随着高价值生物制品和药物产品的日益增长，对可靠的容器封闭系统的要求变得更加重要。这类生物制剂和药品通常对温度敏感，如果不在适当条件下储存，变质的可能性很大。在温度低至-80℃的密封容器中储存一些生物制品和药物产品并不少见，在许多情况下，在深冷温度下甚至更低(例如，低至或低于-150℃)，例如，为了避免这些材料的变质或蒸发损失。如上所述，大多数药物容器的密封部件由弹性体制成。所有弹性体的一个共同物理特性是弹性体失去弹性并转变为刚性玻璃状状态的温度。这就是所谓的玻璃化转变温度(tg)。在环境温度条件下，分子处于恒定的热运动状态，并不断改变其结构，这提供了灵活性，因此能够形成对另一个表面的密封。然而，在玻璃化转变温度下，分子的流动性显著降低，材料变得易碎和玻璃状。例如，普通丁基橡胶的玻璃化转变温度在-65℃左右。因此，弹性密封组件可能无法在深冷温度下保持密封完整性，并可能危及储存在容器中的生物或药物产品的无菌性。然而，如果生物制品或药品要在深冷温度下储存，则应在这些条件下建立容器封闭完整性。因此，最好提供一种在深冷温度或深冷温度以下测试密封容器的仪器和方法，以确保在密封容器的内容物可能暴露的条件下保持容器封闭的完整性，更具体地说，是为了确保在低于-150℃的温度下，特别是在-180℃的温度下，塞子或封闭件能够完全密封容器开口。也可以有助于确保在低于-196℃的温度下，塞子或封闭件将完全密封容器开口。技术实现要素：在一个实施例中，本申请涉及一种在深冷温度下测试密封容器的封闭完整性的系统。该系统包括：装有氦气的密封容器，该容器具有由封闭件密封的开口；低温储存容器，其至少部分填充有处于深冷温度的低温流体，所述低温储存容器具有第一端和相对的第二端，所述第一端具有开口；中空管，其延伸穿过所述低温储存容器的开口，所述中空管具有位于所述低温储存容器外部的第一端和位于所述低温储存容器内部的相对的第二端；固定装置(fixture)，其具有第一端和相对的第二端，所述第二端被配置成与所述密封容器接合，所述固定装置被配置成通过所述中空管的第一端的开口可拆卸地插入所述中空管内，使得所述密封容器位于所述中空管的第二端或接近所述中空管的第二端；以及与所述中空管连接的泄漏检测单元。本申请的另一个实施例涉及在深冷温度下测试密封容器的封闭完整性的方法。该方法包括提供装有氦气的密封容器；提供至少部分填充有处于深冷温度的低温流体的低温储存容器，所述低温储存容器具有第一端和相对的第二端，所述第一端具有开口；将中空管放置在所述低温储存容器的开口内，中空管的第一端位于所述低温储存容器外部，相对的第二端位于低温储存容器内部，低于低温流体的填充水平；将所述密封容器固定在固定装置的远端；将所述固定装置插入所述中空管中，使得所述密封容器位于或接近所述中空管的第二端；以及将所述中空管连接至泄漏检测单元，并测量在深冷温度下从所述密封容器中逸出的氦气的流量。本申请的另一个实施例涉及在深冷温度下测试密封容器的封闭完整性的方法。该通过以下步骤准备密封容器，将弹性塞插入容器的开口中，形成通过弹性塞本体的第一开口和第二开口，将第一导管连接至第一开口且第一导管的第一端与第一开口接合、第一导管的相对的第二端与氦气供应源接合，将第二导管连接至第二开口且第二导管的第一端与第二开口接合，通过第一导管将氦气供应到容器中，直到容器内的空气被氦气置换，置换的空气通过第二导管离开容器，分别从第一开口和第二开口移除第一导管和第二导管，以及用氰基丙烯酸酯粘合剂覆盖第一开口和第二开口并使氰基丙烯酸酯粘合剂固化预定时间段以形成密封容器。该方法还包括提供至少部分填充有深冷温度下的低温流体的低温储存容器，将密封容器放置在低温储存容器内，以及使用与所述低温储存容器连接的泄漏检测单元测量在所述深冷温度下从所述密封容器中逸出的氦气的流量。附图说明当结合附图阅读时，将更好地理解上述概要以及本申请的以下详细描述。为了说明本申请，在附图中示出了当前优选的实施例。然而，应当理解，本申请不限于所示的精确布置和工具。在附图中：图1是根据本申请实施例的传统密封容器的横截面图；图2是根据本申请实施例的测试系统的耦合器组件的透视图；图3a-3b描述了根据本申请实施例的用于固定测试用的密封小瓶的机构；图4a-4b描述了根据本申请另一实施例的用于固定测试用的密封小瓶的机构；图5a-5b描述了根据本申请另一实施例的用于固定测试用的密封小瓶的机构；图6是根据本申请实施例的测试系统的透视图；图7是根据本申请实施例的测试系统的一部分在拆解状态下的透视图；和图8是根据本申请实施例的测试系统的一部分在组装状态下的透视图。具体实施方式以下描述中使用的某些术语仅为方便而非限制。词语“近端”、“远端”、“向上”、“向下”、“底部”和“顶部”在附图中表示参考的方向。词语“向内”和“向外”分别是指根据本申请朝向和远离装置的几何中心及其指定部分的方向。除非本文明确规定，否则术语“一”、“一个”和“所述”不限于一个元素，而是应理解为“至少一个”的含义。术语包括上述词语、其派生词和具有类似含义的词语。详细参考附图，其中相同的数字表示贯穿多个视图的相同元件，图1-8所示为在深冷温度下测试由封闭件封闭的容器的封闭完整性的装置和方法的优选实施例。如本文所用，术语“封闭件”可包括以插头、柱塞或塞子的方式密封容器开口的任何装置，即通过使弹性材料压在开口的整个边缘以形成密封。如本文所用，术语“容器”可包括用于材料的任何可密封容器或保持器，更具体地说，可包括在处理、储存等期间经受低温的容器或保持器。更具体地，如本文所使用的，术语“容器”可包括例如小瓶、瓶子、注射器、预填充药物输送装置、实验室容器等，其具有能够通过封闭件密封的开口，从而保持内容物的完整性。本领域技术人员将理解，本申请系统/方法可用于填充或非填充容器。本申请的一些实施例可在深冷温度下实施。更具体地，本申请的实施例可在约-80℃或以下、优选地在约-150℃或以下、更优选地在约-180℃或以下以及最优选地在约-196℃以下的温度下实施。在深冷温度下，许多生物材料，如血液、血清、蛋白质、肽、干细胞、dna和其他易腐物质可能会被储存起来，以保持长期的生存能力。此类储存包括干冰储存(升华点-78.5℃)。本申请涉及一种评估封闭容器的cci的系统和方法。更具体地说，本申请涉及用于在深冷温度下对封闭容器进行cci试验的氦气泄漏检测装置和方法。氦气泄漏检测提供了可重复的定量结果，比定性合格/不合格结果更准确。图1显示了可用于本申请测试系统和方法的传统类型的封闭容器。参考图1，示出了含有药物产品或制剂(未示出)的小瓶10。小瓶10具有颈部12，颈部12具有开口端12a，开口端12a由具有一般环形形状的凸缘14限定。封闭件或塞子20，更具体地说是弹性塞子，位于小瓶10的开口端12a以密封小瓶10。具体而言，塞子20具有塞子法兰22和从法兰22向下延伸的塞子插头24。塞子插头24密封地插入由小瓶10颈部12限定的开口中。塞子插头24通常具有中心空腔26。塞子插头24的空腔26具有由塞子法兰22的可穿透部分封闭的第一端和与小瓶10的内容物在开放的流体连通的第二端，该可穿透部分优选地设置在几何中心处。塞子20可由已知适用于医药应用的任何弹性材料或弹性体制成。小瓶10可以由已知适合用于医药应用的任何玻璃、陶瓷或聚合物制成。在一个实施例中，本申请的试验方法是在小瓶10和塞子20组装在一起(如图1所示)并压合和/或封盖后进行的。具体地，参考图1，为了准备用于测试方法和设备的小瓶10，塞子20首先具有第一开口16和第二开口18。第一开口和第二开口16、18在此也称为穿刺部位。优选地，第一开口和第二开口16、18具有相同的尺寸，但是应当理解，两个开口16、18可以具有不同的尺寸。在一个实施例中，第一开口和第二开口16、18设置在塞子法兰22的几何中心处，但是应当理解，开口16、18可以形成在塞子器法兰22中的任何位置。每个开口16、18完全延伸穿过塞子法兰22的本体，使得每个开口16、18具有形成在塞子法兰22的上表面22a处的第一端16a、18a和形成在塞子法兰22的下表面22b处的第二端16b、18b。第一开口和第二开口16、18的每一个第二端16b、18b与小瓶10的内部连通。每个开口16、18，并且更优选地是每个开口16、18的第一端16a、18a配备有或连接到相应的导管或线路28、30。例如，每个开口16、18可以设置有或连接到相应的针。位于或连接到第一开口16的第一导管28用于向密封小瓶10的内部供应惰性气体，例如氦气。位于第二开口18中或连接到第二开口18的第二导管30充当排气管或出口管，通过该排气管或出口管，被惰性气体排出的空气可以离开小瓶10，以防止小瓶10的过度加压。优选地，通过向小瓶10填充足够体积的惰性气体来制备小瓶10，以确保完全排出小瓶10中的空气。优选地，通过用体积为小瓶10的顶部空间10倍的惰性气体置换小瓶10中的空气来制备小瓶10，以确保从小瓶10中完全置换空气。在优选实施例中，通过以10倍于顶部空间的体积的100％氦气置换小瓶10中的空气来制备小瓶10，以确保完全置换小瓶10中的空气。顶部空间(即，药品水平面上方的气体空间)包括塞子插头24的空腔26。可以理解的是，惰性气体的填充体积不一定要达到小瓶10顶部空间的10倍，只是该体积足以确保完全排出小瓶10中的空气。优选地，充氦气过程在室温下执行。一旦小瓶10充满氦气，如上所述，第一导管和第二导管28、30分离，并从相应的第一开口和第二开口16、18中移除。随后，第一开口和第二开口16、18中的每一个被粘合剂层29、31覆盖。粘合剂可以是被配置成密封开口16、18的任何材料。在一个实施例中，粘合剂是环氧粘合剂，更具体地说是快速固化或快速粘合的环氧粘合剂。优选地，所述环氧粘合剂包含双酚a二缩水甘油醚树脂(bisphenoladiglycidyletherresin)。优选的市售环氧粘合剂是牌号14250。在另一个实施例中，粘合剂是胶水，更具体地说是快速固化或快速粘合胶水。例如，粘合剂优选氰基丙烯酸酯粘合剂(cyanoacrylateadhesive)。在将粘合剂层或涂层29、31涂覆到相应的第一开口和第二开口16、18之后，将所涂覆的粘合剂保持预定时间不受干扰以允许粘合剂固化。优选地，允许粘合剂层或涂层29、31固化预定的时间量，直到它们充分硬化以密封开口16、18，从而形成密封小瓶10。根据所用粘合剂的类型，固化持续时间可以是几秒到几分钟，也可以更长(例如，大约一小时)，这取决于所用粘合剂的特定特性。接着，在粘合剂固化后，对小瓶10进行压合和/或封盖，并对其进行测试，或将其储存在预定温度下，例如室温或深冷温度，直到其准备好进行测试。优选地，在深冷温度下测试之前，可将密封小瓶10缓慢冷却至预定温度，例如-80℃。应当理解，尽管本文已针对单个小瓶10描述了制备小瓶10的过程，但可如本文所述制备多个小瓶10，并对每个小瓶10分别进行测试，如下所述。还应理解，小瓶10可通过任何已知工艺和系统填充氦气，而不一定是上述工艺。例如，在另一个实施例中，本申请的方法在小瓶10和塞子20组装在一起并压合和/或封盖之前进行。具体地说，为了准备用于测试方法和设备的小瓶10，在将塞子20插入小瓶10的开口端12a之前，优选在室温下通过开口端12a向小瓶10的内部供应惰性气体，例如氦气。一旦小瓶10充满了预定量的惰性气体(例如，以10倍于顶部空间体积的100％氦气置换小瓶10中的空气，以确保完全置换小瓶10中的空气)，塞子20被放置在小瓶10的开口端12a以密封小瓶10，然后将密封瓶10封盖并压合。接下来，小瓶10可立即经受测试或可在预定温度(例如室温或深冷温度)下存储，直到其准备好进行测试。优选地，在低温下测试之前，可将密封小瓶10缓慢冷却至预定温度，例如-80℃。在用于测试如上所述制备的小瓶10的一个实施例中，使用图6-8中所示的系统60。系统60包括储存容器32和泄漏检测仪器34，更具体地说是质谱仪。本领域技术人员将理解，可以使用任何已知的或市售的质谱仪。在一个实施例中，储存容器32是通常称为杜瓦瓶(dewar)的真空瓶。对于温度控制，储存容器32可包含任何已知制冷剂或液化气体，例如但不限于液氮、液氧、液氢、液氦等。优选地，储存容器32至少部分填充有液氮，使得储存容器32的内部温度约为-196℃。参考图3a和图7，例如，储存容器32具有第一端36和相对的第二端38。第一端36具有开口40。组件的管道或中空管42，例如浸渍管，延伸穿过储存容器32的开口40，以便安全地安装在储存容器32内。中空管42可被配置成可从储存容器32上移除或不可从储存容器32上移除。可根据需要调整中空管42的尺寸，以适合于储存容器32的任何尺寸的开口40。在一个实施例中，提供了耦合器54，以便于将中空管42固定在开口40中，如图2所示。耦合器54优选具有一般的圆柱形本体，其尺寸和形状能够牢固地安装在开口40内并包围中空管42。更具体地，如图2所示，耦合器54可以由具有不同外径的多个圆柱形部分形成，或者可以由沿其整个长度具有均匀外径的管形成。在一个实施例中，粘合剂可用于将耦合器54固定在开口40中。在另一个实施例中，耦合器54通过摩擦配合固定在开口40内。耦合器54还具有延伸穿过其本体的圆柱孔56。孔56的尺寸和形状可容纳其中的中空管42，因此耦合器54可在储存容器32的开口40内增加中空管42的稳定性。耦合器54还优选地包括至少一个排气孔或开口58，用于排出储存容器32内所含的气体。特别地，由于液氮不断加压并产生气体，所以耦合器54中的排气孔58被配置成排出产生的气体。应当理解，可以在耦合器54中设置多个排气孔58。参考图7，上述组件可包括中空管42和适配器43。适配器43可配置为t形接头，并可拆卸地连接到中空管42的一端。该接头优选地用机械连接器62(例如夹子)固定。中空管42和适配器43可以由金属或塑料制成。优选地，中空管42和适配器43由不锈钢等金属制成。中空管42具有连接到适配器43并被配置为位于储存容器32外部的第一端和被配置为位于储存容器32内部的相对的第二端45。更具体地说，中空管42的第二端45位于储存容器32中液氮的填充水平以下。适配器43包括在t形接头相对侧的第一分支(leg)64，与连接到中空管42的第二分支66相对。第一分支和第二分支64、66优选地形成为中空管或管。适配器43的第一分支64优选地包括开口端，该开口端被配置成用盖子70封闭，如下面将更详细地描述的。可以理解的是，该组件可能只包括配置为t型接头的适配器，其中，适配器的第一分支和第二分支由中空管构成，中空管的第一开口端与适配器43的第一分支64的第一开口端相对应，中空管的第二开口端与跟随管42的第二端45相对应。这样的组件消除了对机械连接器62的需要。中空管42通过适配器43和导管49连接至质谱仪34(参见图6和8)。更具体地，导管49可释放地连接到适配器43的第三分支68，该第三分支68垂直于第一分支64和第二分支66。第三分支68也优选地形成为中空管。导管49用于使中空管42与质谱仪34流体连通。如图6所示，导管49具有可通过另一机械连接器53(例如夹子)可拆卸地连接到适配器43的第一端72和连接到质谱仪34的相对的第二端53。质谱仪34优选为氦质谱仪。优选地，在用于分析小瓶10之前，根据nist可追踪泄漏标准校准质谱仪34。在一个实施例中，装置60还包括安装在中空管42内的固定装置46。更具体地说，固定装置46被配置成在移除盖子70之后通过第一分支64的开口端可移除地插入中空管42和适配器43内。盖子70可通过本领域技术人员已知的任何方式可移除地附接到第一分支64的端部。优选的方法是夹子44。在另一个实施例中，盖子70可以螺纹连接到第一分支64的端部。固定装置46可以是被配置成将密封小瓶10保持在中空管42内以放置在储存容器10中进行测试的杆、管或线。固定装置46具有第一端47和相对的第二端50。固定装置46的第二端50被配置为接合或保持密封小瓶10。在一个实施例中，第二端50包括或形成为容器或空腔，其配置为接收小瓶10，更具体地说，接收充满氦气的密封小瓶10。例如，第二端50可包括杯形容器(未示出)，其大小和形状可接收其中用于测试的密封小瓶10。作为另一个例子，如图3a-3b所示，固定装置46可以是柔性线的形式，其第二端50缠绕或卷绕在密封小瓶10的周围，以固定用于测试的小瓶10。作为另一个例子，如图4a-4b所示，固定装置46可以是柔性塑料(例如尼龙)钢丝或绳索的形式，其第二端50系在或以其他方式固定在密封小瓶10周围，尤其是在密封小瓶10的颈部12周围，以固定小瓶10并将小瓶10降低到储存容器32中以进行测试。作为另一个例子，如图5a-5b所示，固定装置46可以是管(金属或塑料)的形式，其第二端50包括一个固定机构60，该固定机构60包括多个夹紧指或爪，用于夹紧密封小瓶10的一部分，以固定小瓶10进行试验。尽管图3a-5b中提供了固定装置46的一些具体示例，更具体地说，在固定装置46的第二端50提供了用于固定密封小瓶10的机构，本领域技术人员将理解，在固定装置46和在其第二端50处设置的机构可以采用能够将密封小瓶10固定并为了测试目的将其降低到储存容器32中的任何形式为了实施该试验方法，将中空管42安装在储存容器32的开口40中，以便耦合器54牢固地安装在开口40中，中空管42的第二端45位于储存容器32内部，低于液氮的填充水平，中空管42的第一端位于储存容器32的外部并连接到适配器43。接下来，优选地如上所述制备的充氦密封小瓶10被固定在固定装置46的第二端50处，然后固定装置46穿过适配器43的第一分支64的开口端插入中空管42中，朝向第二端45，直至小瓶10位于或接近中空管42的第二端45，以便将小瓶10及其药物内容物置于深冷温度下。在一个实施例中，固定装置46的第一端47固定在适配器43的第一分支64上，适配器43的第一分支64的开口端随后由盖子70和夹子44封闭。在另一个实施例中，固定装置46的第一端47可以固定到盖子70上或与盖子70一体形成，盖子70被配置成封闭适配器43的第一分支64的开口端。在这样的一个实施例中，可以抓住盖子70，通过适配器43的第一分支64的初始开口端将固定装置46插入适配器43和中空管42中，然后可以放置盖子70以封闭第一分支64的开口端。在另一个实施例(未示出)中，可通过将冷却系统并入固定装置46来消除储存容器32。例如，在一个实施例中，放置小瓶10的固定装置46的第二端可以设置有包裹小瓶10的管套或线圈，并且液化气体(例如，液氮)流过夹套或线圈以将小瓶10冷却到深冷温度。在另一个实施例中，适配器43和/或中空管42可配备有套管或线圈，液化气体或一些其他冷却剂可通过该套管或线圈流动。可以理解的是，储存容器32内的温度可能因所使用的冷却剂而异。例如，储存容器32的内部温度优选约为-150℃或更低，更优选约-180℃或更低，且最优选约-196℃(即液氮的沸点)或更低。如上文所述，一旦密封小瓶10固定在储存容器32内，质谱仪34的操作开始。质谱仪34将小瓶10置于真空下，并在深冷温度下，更优选在-196℃下测量从小瓶10逸出的氦。检漏仪中的氦气部分压力由质谱仪34测量，并将小瓶10的“泄漏”显示为泄漏率，这是定量测量的。确定泄漏率后，将小瓶10加热至室温。然后，使用校准的顶空分析仪探头(未显示)来测量小瓶10内的氦浓度，以确定小瓶10中剩余的氦量。然后使用氦浓度和测得的氦泄漏率来计算小瓶10的实际氦泄漏率(cc/sec)。氦泄漏率与氦泄漏的泄漏量有关。根据本申请实施例，制备的小瓶在-180℃的氦泄漏率平均为大约e-9到e-10标准cc/s。相对而言，充氦的等效小瓶在室温下的泄漏率在e-7至e-8标准cc/s的范围内。当将室温样品与在-180℃下分析的样品进行比较时，根据本申请实施例测量的泄漏率表现出显著降低。应当理解，虽然本文的讨论主要涉及小瓶，但是容器可以包括任何适合存储或容纳生物或药物产品的容器，例如注射器、药筒、泡罩包装等。还应理解，本申请的系统/方法可使用其他气体，这取决于用于检测填充容器顶部空间的气体的分析仪器类型，包括但不限于气相色谱/质谱(gc/ms)和发射光谱。示例使用根据本申请实施例的系统和方法以及对照样品，在-180℃下进行了试验并测试了总共80个小瓶。小瓶为2ml或10ml小瓶，由环状烯烃聚合材料(cyclicolefinpolymericmaterial)(crystal(cz)，由daikyoseiko公司制造)。封闭件均为13mm或20mm卤化丁基橡胶塞。所有小瓶均按上述方法密封和制备(即，所有样品小瓶、阳性对照品和阴性对照品均充满氦气，并从小瓶中排出空气)，然后压合关闭。然后在深冷温度(例如-180℃)下对小瓶进行单独分析，以确定每个小瓶的氦泄漏率。更具体地说，在校准氦质谱仪(由leakdetectionassociates公司制造的sims1284+密封完整性监测系统)并确认系统适用性后，即确认校准有效后，将每个小瓶放入储存容器(即杜瓦瓶)中进行氦泄漏分析。每个用于测试2ml和10ml小瓶的储存容器都连接到氦质谱仪上。在整个氦泄漏分析过程中，样品上始终保持-180℃。氦质谱仪在样品上抽真空，产生了以标准立方厘米每秒为单位的定量泄漏率。如果仪器不能成功地在样品上抽真空，这被认为是“严重泄漏”。对2ml和10ml的小瓶尺寸都执行此程序。在每一天的分析中，在小瓶本体上具有2μm孔的相同的五个阳性对照与20个新的小瓶一起进行分析。程序的验证由主要分析员和辅助分析员进行。主要分析员对程序的精确度、稳健性、特异性和方法检测限制(mdl)部分进行分析。辅助分析员进行中间精确度的分析。主要分析员和辅助分析员的结果见表1-4。成功样本的标准小于或等于1.9e-6标准cc/s。精确度在第一天(第1天)，五(5)个2μm的阳性对照和二十(20)个样品使用上述系统和方法进行了分析。结果如表1所示，其中“mhlr”表示测得的氦泄漏率，或通过真空试验确定的泄漏率，不含氦浓度校正。中间精确度在第二天(第2天)，辅助分析员遵循本申请系统60的相同程序和方法，使用与主要分析员相同的阳性对照，但使用不同的氦质谱仪，使用不同的二十(20)个样品容器。结果见表1。特异性、mdl、仪器稳健性(robustness)和样本类型稳健性在第三天(第3天)，主要分析员使用相同的阳性对照遵循本申请系统和方法的相同程序，结果见表1。通过分析2ml的样品容器来执行的样品类型稳健性，结果见表2。通过确认仪器能够检测通过和失败容器之间的差异来确定特异性。最低检测限制证实为2μm。通过使用50秒和70秒的数据采集时间以及标称60秒的数据采集时间进行分析，还执行并证明了仪器的稳健性。结果表明，考虑到仪器数据采集的任何可能变化，该仪器在产生预期结果的能力方面是稳健的。这些结果见表3和表4。根据本申请测试的所有样品瓶均通过了小于或等于1.9e-6标准cc/s的泄漏率标准，而阳性对照超过1.9e-6标准cc/s。表1：10mlcz小瓶的结果表2：2mlcz小瓶的结果(样品类型稳健性)分析员1小瓶#mhlr(标准cc/s)235285严重泄漏2352914.2e-4235295严重泄漏2353012.5e-4235303严重泄漏14.8e-1024.0e-1034.0e-1043.6e-1053.9e-1063.9e-1073.5e-1083.4e-1093.5e-10103.9e-10113.4e-10124.2e-10134.6e-10143.8e-10153.4e-10164.1e-10174.4e-10184.3e-10193.6e-10202.7e-10(235285、235291、235295、235301和235303分别代表阳性对照1、2、3、4和5)表3：仪器稳健性–50秒数据采集时间小瓶#mhlr(标准cc/s)#180000512717.6e-1021.3e-931.6e-941.2e-951.1e-969.7e-1071.0e-786.9e-1098.6e-10106.2e-10表4：仪器稳健性–70秒数据采集时间小瓶#mhlr(标准cc/s)#180000512713.2e-922.2e-931.9e-945.2e-851.1e-961.3e-971.2e-981.1e-991.0e-9107.4e-10本领域技术人员将理解，在不脱离上述实施例的广泛发明构思的情况下，可以对上述实施例进行更改。因此，应当理解，本申请不限于所公开的特定实施例，而是旨在涵盖如所附权利要求所限定的本申请的精神和范围内的修改。当前第1页12