专利名称：：添加剂制剂和其使用方法
技术领域：
：本发明涉及用于收集器中的添加剂制剂，该制剂与收集器中的体液接触时能起泡沫。该添加剂制剂需要包括这样一种配料，该配料含有一种添加剂(如凝块活化剂、抗凝血剂或尿防腐材料)、有机酸和金属碳酸盐化合物。该配料的起泡效果有助于添加剂在体液样品中的分散和输送。把该配料按所希望的制成片，以便提供高效且易于储藏和处理的制剂。具体地说，本发明的制剂优选含有凝块活化剂或抗凝血剂、有机酸和金属碳酸盐化合物。该制剂提高了血液样品中的凝块活化或抗凝血剂的效果。收集在排空管的血液在临床检查前经常必须是凝结的，这是因为希望其尽可能快且完全地形成稠密的血块以便于通过离心从血清层干净地分离血块。为了达到这个目的，无论是塑料或玻璃的血液收集管经常使用一种凝块活化剂。常用的凝块活化剂是硅藻土和无机硅酸盐颗粒，或生化品如鞣花酸、凝血酶、胰蛋白酶和凝血因子。商业上使用的凝块活化剂一般是涂在织物上的二氧化硅、小塑料杯中的二氧化硅颗粒或涂在试管壁上的硅酸盐颗粒并用聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)作载体。然而，这样的使用方式，用户必须先混合样品，使得该活化剂对该样品具有生物有效性，由此使该添加剂在样品中具有所希望的效果。通过凝块活化剂在整个血液中的充分分散可达到最佳效果。因为凝块活化剂这种材料通常呈粉状或作为壁涂层，把凝块活性剂与血液样品混合来使它分散，这可能是一个比较麻烦的手工操作。另外，在受湿时，该凝块活化剂材料有可能凝结，这就破坏了该凝块活化剂在血样中的完全分散。另外，根据Stokes定律，凝结的活化剂颗粒有可能较快地沉降。Stokes定律指出颗粒在分散液中的沉降速率由该颗粒的相对直径和密度决定，也由该液体的粘度和密度决定。因此，需要提供一种使添加剂在体液中分散的方法，以便尽量不要求用户预先混合添加剂和体液，从而使该添加剂在各种操作条件下都能具有快速且可靠的性能。更具体地说，血液收集管需要有一种能促进血液样品凝块的方法来提高血液凝结的速率(缩短了血液凝结的时间)，并在离心时在血清层中不留下任何显著量的可溶性或颗粒材料，从而可避免对临床测试、特别是血液贮存方法的潜在困扰。尽管可得到使用凝块活性剂的市售产品，但这些产品不能满意地缩短血液凝结时间或使样品在血清层中具有最少的可溶性或颗粒状材料。本发明是一种用于收集器中的添加剂制剂，该制剂与收集器中的体液接触时能起泡沫。该制剂的配料需要含有添加剂、有机酸和金属碳酸盐的化合物。根据需要，该添加剂是一种凝块活化剂、抗凝结剂、尿液防腐材料或任何其它的体液防腐剂。另外，该添加剂配料中还可包括一种稳定剂和/或流动促进剂或粘合剂。根据需要，该添加剂配料包括(a)约40％(重量)-约90％(重量)的添加剂；(b)约5％(重量)-约30％(重量)的有机酸或其混合物；和(c)约5％(重量)-约30％(重量)的金属碳酸盐化合物。本发明最优选是一种用于提高血液样品凝块活性的添加剂配料。该添加剂配料需要含有凝块活化剂、有机酸和金属碳酸盐化合物。优选的含凝块活化剂的添加剂配料包括(a)约40％(重量)-约70％(重量)的凝块活化剂；(b)约10％(重量)-约25％(重量)的有机酸或其混合物；和(c)约10％(重量)约25％(重量)的金属碳酸盐。该添加剂配料还可包括约5％(重量)-约30％(重量)的粘合剂。该凝块活化剂可以是硅藻土、无机硅酸盐颗粒或生化品如鞣花酸、凝血酶、胰蛋白酶和凝血因子或它们的组合物。本发明添加凝块活化剂的配料，其显著特征是用在收集器中当与体液样品接触时能起泡沫。因此，该添加剂制剂的这种作用是有助于该添加剂分散和传递到体液样品中。本发明添加凝块活化剂配料的显著特征在于其用于血液收集器中作为一种促进血液凝结的高效的手段。最重要的是，用户没必要手工混合该添加剂配料和血液样品。本发明的添加凝块活化剂的配料的一个重要优点是与常规技术比较；它易于使用，不需要长时间地促进血液凝结。特别是，本发明的制剂能迅速地崩解和分散在体液样品中，因此不必要求用户帮助混合该配料和体液样品。图1是有盖子的典型的血液收集管的透视图。图2是图1管沿线2-2剖开的纵向剖面图，管内含有本发明的添加剂配料。本发明可以其它具体的形式实施，而不局限于那些只是为了举例而详细介绍的任何具体实施方案。其他任何改变对于本领域那些熟练技术人员是明显的并容易做到的，且不脱离本发明的构思和范围。本发明的范围将由所附的权利要求书和其同等物来加以限定。本发明的添加剂配料包括(a)约40％(重量)-约90％(重量)凝块活化剂；(b)约5％(重量)-约30％(重量)的有机酸；和(c)约5％(重量)-约30％(重量)的金属碳酸盐。该制剂还可包括约5％(重量)-约30％(重量)的粘合剂。根据需要，该制剂的pH约5-约9，优选约6-约8，最优选约6.5-约7.5。凝块活化剂材料优选用在该制剂中，以便当血样与本发明的制剂相接触时就开始快速结块。血样通常需要结块来得到血清。血清是研究血液化学的样品。根据需要，凝块活化剂材料包括，但不局限于，硅藻土、无机硅酸盐、鞣花酸、凝血酶、胰蛋白酶和凝血因子。用在本发明配料中的优选凝块活化剂是二氧化硅。可市购的二氧化硅材料是Min-U-Sil(PA，PennsylvaniaGlassCompangy的商标)。优选的二氧化硅以约40-约90％(重量)、最优选以约50％(重量)存在在该制剂中可使凝块作用显著加速，同时最低限度地降低可视的溶血作用或对血样化学分析的影响。有机酸也优选用在本发明的配料中，以便在水存在下开始起泡反应。根据需要，该有机酸包括，但不局限于，含有至少一个羧酸功能基的有机化合物，如酒石酸、柠檬酸、苹果酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸和其混合物。用在本发明制剂中的优选有机酸是柠檬酸。柠檬酸可以优选约5-约30％(重量)、更优选以约25％(重量)的量存在于该制剂中。金属碳酸盐化合物也优选用于本发明的配料中以便在酸和水存在下开始分解反应。优选的金属碳酸盐化合物是水溶的，且包括，但不局限于，碱金属盐、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢三钠、碳酸钾、碳酸镉、碳酸钙、碳酸铷、碳酸氢钾、苯甲酸钠、一元磷酸钠和甘氨酸碳酸钠。最优选的金属碳酸盐化合物是碱金属盐。用在本发明配料中的优选碱金属盐是碳酸氢钠。优选的碳酸氢钠存在量为约5-约30％(重量)，更优选为约25％(重量)。最优选的本发明添加剂配料包括(a)约50％(重量)二氧化硅；(b)约25％(重量)柠檬酸；和(c)约25％(重量)碳酸氢钠。本发明的另一种实施方案包括含有下列物质的添加剂配料(a)约40％(重量)-约90％(重量)的凝块活化剂；(b)约5％(重量)-约30％(重量)的有机酸；(c)约5％(重量)-约30％(重量)的金属碳酸盐；和(d)约5％(重量)-约30％(重量)的粘合剂。本发明最优选的另一种实施方案包括(a)约50％(重量)凝块活化剂；(b)约20％(重量)的有机酸；(c)约20％(重量)的金属碳酸盐；和(d)约10％(重量)的粘合剂。粘合剂或膨胀剂可用在本发明的配料中以给制剂提供粘合和润滑性能。粘合剂优选包括，但不局限于，聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇(PEG)、羧甲基纤维素和玉米淀粉。用在本发明配料中的优选粘合剂是聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)。PVP在该配料中的存在量优选为约5-约30％(重量)。粘合剂可使配料粒化而不形成小丸。聚乙烯基吡咯烷酮可溶在水中和许多极性和非极性有机溶剂中。因此，聚乙烯基吡咯烷酮可作为粘合剂和润滑剂。因此，当本发明的片剂溶于水时，基本上没有不溶性残渣。用在本发明中的聚乙烯基吡咯烷酮是分子量为约15,000-约200,000的乙烯基吡咯烷酮的聚合物。PVP可溶在水中，也可溶在许多有机溶剂中，如脂族醇、氯代的烃、酯、硝基石蜡和胺。最优选的配料其各组份是以物理结合形式最大程度地分散在该配料中。它们可以结合成小丸、大丸、胶囊、颗粒、片剂等，所有这些剂型都可用在本发明中实施。本发明的最优选的制剂为小丸。小丸便于使用，因为该制剂能迅速分散在血液样品中。可用干压工艺将本发明的配料制成丸。干压工艺是混合该制剂的各组分，然后施加足够的力制成丸。压缩的热能把干粉末压在一起而制成丸。本发明的小丸配料通过在标准混合器中混合各组份约2小时或直到得到精细的共混混合物而制得。然后把混合过的批料粉末等分成小部分加入人工冲压器中。人工冲压器由活塞-气缸组合而成。把等分的粉末置于模腔中并通过水压或液压向其加压。等分和压缩操作一般在可市购的制丸压缩机中自动进行。在各种丸剂中的常规或合乎需要的其他组份也可加到该制剂中，只要它们对该制剂的总的性能不会有不利影响就行。本发明的添加剂制剂优选置于收集器中。该收集器最优选的是血液收集器，并可以是排空或是非排空的血液收集器。该收集器需要由塑料制成，例如(但不局限于)聚对苯二甲酸乙二醇酯或聚丙烯，或者由玻璃制成。参看附图，其中相同的参考数字在两个附图中都表示相同的部件，图1表示一种典型的血液收集器10，具有开口端16、封闭端18、内壁12、塞子14，塞子14包括下部的环状部分或侧缘15，其伸入并压住该管子的内壁12以保持塞子14在应有的位置上。图2表示具有添加剂制剂20的收集器10。把待测试的血液样品转移到收集器10中，使该样品与该添加剂接触，结果该添加剂快速分散在该样品中并引发凝块活化作用。下面实施例不局限于本发明的任何具体实施方案，只是示例性的。实施例1添加剂配料的制备用列在表1中的各组份制备本发明的添加剂配料表1</tables>在一混合器中，把所有上述组份混合在一起。然后使用研钵和研杵共混该混合物约20分钟或直到得到精细的共混物。用冲压器制成20丸每一丸重约1.25mg的小丸。在材料等分过程中人力施加在冲压器上而使粉状材料制成小丸。实施例2添加剂配料的效果评估通过测量加水的上清液中二氧化硅的量，来评估实施例1制剂的效果。也就是说，测定的不是沉在管底的二氧化硅而是上清液中的二氧化硅，它代表在血液中起凝血作用的二氧化硅。把实施例1制得的丸粒加入到20支16×100mm的塑料管中。这20支管子分成10个为一组，组A和组B。组C由对照管组成，为20支13×100mm的塑料管，该管壁涂层为二氧化硅、PVP和表面活性剂的混合物，在底部有凝胶。这些管子是VACUTAINE牌的PLUS管。用在该实验中的16×100mm管子的刻度为8ml加入量。在这些管子上还有第二个刻度，位于封口端或管子的底端。底部刻度的作用是作为从管子中用滴管吸水的标记，以不干扰沉淀的二氧化硅。这样确保了在该管子底部的二氧化硅不会和上清层一起被吸走，从而得到关于该溶液中二氧化硅量的辅助性评估值。这20支管子进一步分成两组每一组为10支管子。分成2个独立组的原因是在该实验中一组要混合，而另一组不混合。为了对照，使用20支13×10mm的管壁涂层为二氧化硅、PVP和表面活性剂混合物的塑料管(VACUTAINE牌PLUS管，Lot#DG061096tI)。这些管子在底部也有凝胶。这些管子也分成每10个为一组。把去离子(DI)水加到所有的样品管和对照管中，一次一个管子。对于未混合组的管子，立即吸出DI水。对这些收集的样品立即进行浊度测定，测出悬浮颗粒的量(用Hach浊度计)。对于混合的管子，所用的方法一样，除了在移出DI水之前通过5次倒置来进行混合。表2列出了上清液中每mL水中二氧化硅的量。该数据清楚地表明在混合和未混合两种情况下该丸粒的工作性能均优于壁涂覆的管子。表2上清层中的二氧化硅(样品数，N＝10)管子类型处理条件分配的二氧化硅的上清层中二氧化硅的(重量％)(#倒置次数)量(mg/mL)量(mg/mL)试样00.080.0787.5对照00.150.0533.33试样50.080.1*100对照50.150.0960*过度的回升是由于混合时的涡流以及浊度测定时读取了混合时的空气气泡作为二氧化硅颗粒而造成。实施例3添加剂配料的制备用列在表3中的组份制备本发明的添加剂配料表3</tables>实施例4丸剂的临床效果为了证明实施例3的丸粒分散的临床效果，对5个供血者进行临床研究，并评估凝血性能和这些样品选择的分析物。通过用肉眼评估血液的凝结以及离心后血纤蛋白块的存在来测定凝血性能。离心后存在血纤蛋白，即使该血液在离心前已完全凝固，也表明凝块过程不完全。在该实验中，在收集样品后过15分钟，将试样管和对照管离心10分钟。表4列出了对凝血的肉眼观察结果，表5列出了对这些管子的分析物测试的结果。表4肉眼观察(样品数，N＝5)</tables>表5(实施例4部分)测试的分析物的平均值(样品数，对于每类管子N＝5)</tables>在表4中，很重要地注意到在试样管子中存在血纤蛋白的所有情况中，血纤蛋白块的尺寸明显小于那些存在于相应对照管中的。这表明在试样管中凝血更完全。表5中，从该分析物得到的数据与对照物的相比较，在医学上有明显不同。这表明使用崩解材料对分析值没有的影响。实施例5添加剂配料的制备用列于表6的各组份制备本发明的添加剂配料表6在混合器中，把所有上述组份混合在一起。然后用研钵和研杵共混该混合物约30分钟或直到得到精细的共混物。丸粒称重每一丸约7-8mg，是用冲压器制成的。由于在等分过程中，人力施加在冲压器上而使该粉末材料制成小丸。实施例6添加剂制剂的临床效果为了证明该添加剂的临床效果，评估实施例5的丸粒的抗凝固性能。用每一个装有实施例5制得的丸粒的3支13×75mm的塑料排空管来收集3个供血人的血液，每个管2ml血液。然后评估这些管子的抗凝固性能。评估抗凝固性能的方法是用肉眼监测血液的凝结，以及当血液通过细目筛子过滤时观察微血块。观察到任何肉眼可视的凝血和/或存在微血块，都认为是失效。表7示出临床研究的结果。表7</tables>权利要求1.一种含有添加剂、有机酸和金属碳酸盐化合物的添加剂制剂。2.权利要求1的添加剂制剂，还包括粘合剂。3.权利要求1的添加剂制剂，其中所说的添加剂是凝块活化剂、抗凝固剂或尿液防腐材料。4.权利要求1的添加剂制剂，其中所说的有机酸是柠檬酸、酒石酸、苹果酸、马来酸、富马酸、琥珀酸或抗坏血酸或其混合物。5.权利要求1的添加剂制剂，其中所说的金属碳酸盐化合物是碱金属盐。6.权利要求2的添加剂制剂，其中所说的粘合剂是聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇、羧甲基纤维素或玉米淀粉。7.一种添加剂制剂，包括(a)约40％(重量)-约90％(重量)的添加剂；(b)约5％(重量)-约30％(重量)的有机酸或其混合物；和(c)约5％(重量)-约30％(重量)的金属碳酸盐化合物。8.权利要求7的添加剂制剂，还包括约5％-约30％(重量)的粘合剂。9.权利要求7的添加剂制剂，其中所说的添加剂是凝块活化剂、抗凝固剂或尿液防腐材料。10.权利要求7的添加剂制剂，其中所说的有机酸是柠檬酸、酒石酸、苹果酸、马来酸、富马酸、琥珀酸或抗坏血酸或其混合物。11.权利要求7的添加剂制剂，其中所说的金属碳酸盐化合物是碱金属盐。12.权利要求8的添加剂制剂，其中所说的粘合剂是聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇、羧甲基纤维素或玉米淀粉。13.一种制备丸状添加剂制剂的方法，包括以下步骤(a)在一混合器中将凝块活化剂或抗凝固剂、柠檬酸和碳酸氢钠混合约2小时或直到得到精细的共混混合物；(b)把该混合物加到冲压器的模腔中；(c)向该模腔上施加水压或液压，以制成丸。14.一种收集体液用的装制剂单元，所说的单元包括(a)一个容器，有开口端、封闭端和内、外表面；和(b)一种添加剂制剂，装在该容器内的封闭端的内表面处。全文摘要本发明是一种添加剂制剂,其包括添加剂、有机酸和金属碳酸盐化合物。该制剂当与体液试样接触时能起泡,从而有效地分散在体液试样中。文档编号G01N33/96GK1199609SQ9810802公开日1998年11月25日申请日期1998年4月28日优先权日1997年4月30日发明者里士满·R·科恩,阿吉特·N·达斯坦申请人:贝克顿迪金森公司