用于肾损伤和肾衰竭的诊断及预后的方法和组合物的制作方法
【专利说明】
[0001] 本申请是PCT申请号为PCT/US2010/061377,申请人为"阿斯图特医药公司"，发明 名称为"用于肾损伤和肾衰竭的诊断及预后的方法和组合物"的PCT申请进入中国国家阶 段后申请号为201080062499. 9的中国国家阶段申请的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明要求2009年12月20日提交的美国临时专利申请61/288, 327、2010年2 月26日提交的美国临时专利申请61/308, 86U2010年11月6日提交的美国临时专利申 请61/410,875、2010年11月6日提交的美国临时专利申请61/410,878、2010年11月6 日提交的美国临时专利申请61/410, 879和2010年11月6日提交的美国临时专利申请 61/410, 880,上述每个申请据此全文并入，包括所有表格、附图和权利要求。
【背景技术】
[0003] 本发明的技术背景的以下论述仅用于帮助读者理解本发明且并非认同描述或构 成本发明的现有技术。
[0004] 肾脏负责从体内排泄水和溶解物。它的功能包括维持酸碱平衡、调节电解质浓 度、控制血容量和调节血压。因此，肾脏功能因损伤和/或疾病的丧失导致大量的发病及 死亡率。肾损伤的详细论述提供在Harrison的Principles of Internal Medicine,第 17版，McGraw Hill，New York，第1741-1830页中，该文献全文以引用的方式并入。肾病 和/或肾损伤可为急性的或慢性的。急性和慢性肾病描述如下（来自Current Medical Diagnosis&Treatment 2008，第 47 版，McGraw Hill，New York,第 785-815 页，该文献全 文以引用的方式并入）急性肾衰竭是肾功能在几小时至几天内恶化，导致含氮废物（如 尿素氮）和肌酐滞留在血液中。这些物质的滞留被称为氮质血症。慢性肾衰竭（慢性肾 病）因肾功能在几个月至几年内的异常丧失而引起。"
[0005] 急性肾衰竭（ARF，也称为急性肾损伤，或AKI)是肾小球过滤急剧（一般在约48小 时至1周内检测出）降低。该过滤能力的丧失导致由肾脏正常排泄的含氮（尿素和肌酐） 和不含氮废物的滞留、排尿量减少，或两者兼而有之。据报道，ARF的恶化导致约5%需入院 治疗，4-15%需进行心肺旁路手术，多达30%需进行重症监护治疗。ARF按起因可分为肾前 性、肾性或肾后性ARF。肾性疾病可进一步分为肾小球、肾小管、间质和血管异常。ARF的主 要原因描述于下表，该表改自Merck Manual,第17版，第222章，其全文以引用的方式并 入。
[0006]
【主权项】
1. 进行多种测定的试剂在制备用于评价受试者肾状态的诊断剂中的用途， 其中所述测定被设定成对取自所述受试者的体液样本检测多种肾损伤标记物以提供 一种或多种测定结果，所述多种生物标记物选自透明质酸、免疫球蛋白A、免疫球蛋白G1、 免疫球蛋白G2、胰岛素样生长因子结合蛋白7、a-1抗胰蛋白酶、血清淀粉样P成分、金属蛋 白酶抑制剂2、肝细胞生长因子、细胞间粘附分子1、0 -2-糖蛋白1、白细胞介素-1 0、中性 粒细胞弹性蛋白酶、肿瘤坏死因子受体超家族成员11B、白细胞介素-11、组织蛋白酶D、C-C 基序趋化因子24、C-X-C基序趋化因子6、C-C基序趋化因子13、C-X-C基序趋化因子-l、-2 和-3、基质溶素、白细胞介素-2受体a链、胰岛素样生长因子结合蛋白3和巨噬细胞集落 刺激因子1的；以及 所述测定结果被与所述受试者的肾状态相关联。
2. 根据权利要求1所述的用途，其中所述相关联包括将所述测定结果与所述受试者的 所述肾状态的危险分级、诊断、分期、预后、分类和监测中的一种或多种相关联。
3. 根据权利要求1所述的用途，其中所述相关联包括根据所述测定结果确定所述受试 者日后肾状态的一种或多种变化的可能性。
4. 根据权利要求3所述的用途，其中所述日后肾状态的一种或多种变化包括日后肾功 能损伤、日后肾功能衰弱、日后肾功能改善和日后急性肾衰竭（ARF)中的一种或多种。
5. 根据权利要求1至4中任一项所述的用途，其中所述测定结果包括以下的至少2、3、 4或5种： 透明质酸的测定浓度， 免疫球蛋白A的测定浓度， 免疫球蛋白Gl的测定浓度， 免疫球蛋白G2的测定浓度， 胰岛素样生长因子结合蛋白7的测定浓度，a-1抗胰蛋白酶的测定浓度， 血清淀粉样P成分的测定浓度， 金属蛋白酶抑制剂2的测定浓度， 肝细胞生长因子的测定浓度， 0-2-糖蛋白1的测定浓度， 白细胞介素-10的测定浓度， 细胞间粘附分子1的测定浓度， 中性粒细胞弹性蛋白酶的测定浓度， 肿瘤坏死因子受体超家族成员IlB的测定浓度， 白细胞介素-11的测定浓度， 组织蛋白酶D的测定浓度， C-C基序趋化因子24的测定浓度， C-X-C基序趋化因子6的测定浓度， C-C基序趋化因子13的测定浓度， C-X-C基序趋化因子-1、-2和-3的测定浓度， 基质溶素的测定浓度， 白细胞介素-2受体a链的测定浓度， 胰岛素样生长因子结合蛋白3的测定浓度，以及 巨噬细胞集落刺激因子1的测定浓度。
6. 根据权利要求1至5中任一项所述的用途，其中所述测定结果是采用一种将所述测 定结果转化成单复合结果的函数而组合。
7.根据权利要求3所述的用途，其中所述日后肾状态的一种或多种变化包括与所述受 试者罹患的肾损伤相关的临床结果。
8. 根据权利要求3所述的用途，其中所述日后肾状态的一种或多种变化的可能性是在 从获取所述受试者体液样本之时起差不多30天内可能发生所关注的事件。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述日后肾状态的一种或多种变化的可能性是在 差不多一段时间内发生所关注的事件，所述时间段选自21天、14天、7天、5天、96小时、72 小时、48小时、36小时、24小时以及12小时。
10. 根据权利要求1至5中任一项所述的用途，其中根据所述受试者预先存在的肾前 性、肾性或肾后性ARF的一种或多种已知的危险因素选择所述受试者进行肾状态评价。
11. 根据权利要求1至5中任一项所述的用途，其中根据充血性心力衰竭、子痫前期、 子痫、糖尿病、高血压、冠状动脉疾病、蛋白尿、肾功能不全、肾小球过滤低于正常范围、肝硬 化、血清肌酐高于正常范围、动脉瘤、充血性心力衰竭、子痫前期、子痫、糖尿病、冠状动脉疾 病、蛋白尿、肾功能不全、慢性肺病、急性肺损伤、HIV感染、容衰竭、低血压、休克、败血症、肾 功能损伤、肾功能衰弱、ARF中一种或多种的现有诊断；或根据正在经历或经历过大血管手 术、冠状动脉搭桥或其它心脏手术；或根据与一种或多种肾脏毒物的先前或预期接触；或 一种或多种危险评分选择所述受试者进行肾状态评价。
12. 根据权利要求1至5中任一项所述的用途，其中所述相关联包括根据所述测定结果 确定所述受试者存在或不存在肾功能损伤、肾功能衰弱或ARF中一种或多种的诊断。
13.根据权利要求1至5中任一项所述的用途，其中所述相关联包括根据所述测定结果 确定罹患肾功能损伤、肾功能衰弱或ARF的受试者的肾功能是否改善或恶化。
14.根据权利要求1至5中任一项所述的用途，其中所述诊断剂用于诊断所述受试者存 在或不存在肾功能损伤。
15.根据权利要求1至5中任一项所述的用途，其中所述诊断剂用于诊断所述受试者存 在或不存在肾功能衰弱。
16.根据权利要求1至5中任一项所述的用途，其中所述诊断剂用于诊断所述受试者存 在或不存在急性肾衰竭。
17.根据权利要求1至5中任一项所述的用途，其中所述诊断剂用于诊断所述受试者存 在或不存在肾替代疗法需求。
18.根据权利要求1至5中任一项所述的用途，其中所述诊断剂用于诊断所述受试者存 在或不存在肾移植需求。
19.根据权利要求1至5中任一项所述的用途，其中所述诊断剂用于确定所述受试者日 后存在或不存在肾功能损伤的危险。
20. 根据权利要求1至5中任一项所述的用途，其中所述诊断剂用于确定所述受试者日 后存在或不存在肾功能衰弱的危险。
21. 根据权利要求1至5中任一项所述的用途，其中所述诊断剂用于确定所述受试者日 后存在或不存在急性肾衰竭的危险。
22. 根据权利要求1至5中任一项所述的用途，其中所述诊断剂用于确定所述受试者日 后存在或不存在肾替代疗法需求的危险。
23. 根据权利要求1至5中任一项所述的用途，其中所述诊断剂用于确定所述受试者日 后存在或不存在肾移植需求的危险。
24. 根据权利要求1至5中任一项所述的用途，其中所述诊断剂用于确定所述受试者死 亡率危险。
25. 根据权利要求1至5中任一项所述的用途，其中所述日后肾状态的一种或多种变化 包括在获取所述体液样本之时起72小时内的日后肾功能损伤、日后肾功能衰弱、日后肾功 能改善以及日后急性肾衰竭（ARF)中一种或多种。
26. 根据权利要求1至5中任一项所述的用途，其中所述日后肾状态的一种或多种变化 包括在获取所述体液样本之时起48小时内的日后肾功能损伤、日后肾功能衰弱、日后肾功 能改善以及日后急性肾衰竭（ARF)中一种或多种。
27. 根据权利要求1至5中任一项所述的用途，其中所述日后肾状态的一种或多种变化 包括在获取所述体液样本之时起24小时内的日后肾功能损伤、日后肾功能衰弱、日后肾功 能改善、以及日后急性肾衰竭（ARF)中一种或多种。
28. 根据权利要求1至5中任一项所述的用途，其中所述日后肾状态的一种或多种变化 包括在获取所述体液样本之时起12小时内的日后肾功能损伤、日后肾功能衰弱、日后肾功 能改善以及日后急性肾衰竭（ARF)中一种或多种。
29. 根据权利要求1至5中任一项所述的用途，其中所述受试者处于RIFLE阶段O或 R0
30. 根据权利要求29所述的用途，其中所述受试者处于RIFLE阶段0,以及所述相关联 包括确定所述受试者在72小时内将达到RIFLE阶段R、I或F的可能性。
31. 根据权利要求30所述的用途，其中所述受试者处于RIFLE阶段