用于2型糖尿病的生物标志物的制作方法

文档序号:8449068阅读:689来源:国知局
用于2型糖尿病的生物标志物的制作方法
【专利说明】用于2型糖尿病的生物标志物
[0001] 本发明涉及识别受试者中发展2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus)的倾向 (predisposition)的方法,所述方法包括评估从所述受试者获得的样品中的一种或多种 代谢物的量的步骤,所述代谢物选自(a)第一组,包括代谢物甘氨酸、溶血磷脂酰胆碱酰基 C18:2(lysoPhosphatidylcholine acyl C18:2)、溶血磷脂酰胆碱酰基 C17:0、溶血磷脂酰 胆碱酰基C18:0、溶血磷脂酰胆碱酰基C18:1、磷脂酰胆碱酰基-烷基C34:2、磷脂酰胆碱酰 基-烷基C36:2、磷脂酰胆碱酰基-烷基C36:3和同量异序(isobaric)代谢物,该同量异序 代谢物具有与甘氨酸、溶血磷脂酰胆碱酰基C18:2、溶血磷脂酰胆碱酰基C17:0、溶血磷脂 酰胆碱酰基C18:0、溶血磷脂酰胆碱酰基C18:1、磷脂酰胆碱酰基-烷基C34:2、磷脂酰胆碱 酰基-烷基C36:2或磷脂酰胆碱酰基-烷基C36:3相同的分子量但具有不同的化学式;和 /或(b)第二组,包括代谢物乙酰肉毒碱(acetylcarnitine)C2和同量异序代谢物,该同量 异序代谢物具有与乙酰肉毒碱C2相同的分子量但具有不同的化学式;其中,与对照的一种 或多种相应的代谢物的量相比,选自所述第一组的代谢物的量的降低或选自所述第二组的 代谢物的量的增加表明发展2型糖尿病的倾向。此外,本发明涉及识别能够预防2型糖尿 病和与其相关疾病的化合物或用作用于开发能够预防2型糖尿病和与其相关疾病化合物 的先导化合物的方法以及选择疗法以预防2型糖尿病的方法。并且,本发明涉及试剂盒。
[0002] 在本说明书中,引用包括专利申请和制造商手册在内的许多文献。这些文献的公 开内容,不考虑与本发明的可专利性相关,通过引用将其全部内容结合于此。更具体地,所 有参考文献通过引用结合到如同每个单独文献具体地且单独地表明通过引用结合的相同 程度。
[0003] 2型糖尿病(T2D)是由β-细胞功能障碍和胰岛素抵抗所导致的升高的 血糖水平所限定的代谢性疾病,没有特殊原因如细胞的自身免疫性破坏的证据 (Stumvoll 等人,Lancet 365, 1333-1346(2005) ;Muoio 等人,Nat Rev Mol Cell Biol 9,193-205(2008))。仅具有略微升高的血糖水平的糖尿病前期(pre-diabetes)的状态 可先于该疾病多年(McGarry等人,Diabetes 51,7-18(2002))并且还增加心血管疾病的 风险(Schwarz等人,Horm Metab Res 41,86-97(2009))。可以通过饮食改变和增加身 体活动来预防或延迟糖尿病前期个体中糖尿病的发展(Tuomilehto等人,N Engl J Med 344, 1343-1350(2001))。即使通过各种评分(score)引入全局风险评估后,对于T2D的风 险预测仍然未达最佳标准。对于T2D的已知风险因素包括年龄、性别、人体测量变量(肥 胖、血脂和血压)、代谢变量(血压、肝酶和尿酸)、社会经济变量(白细胞计数、C-反应蛋白 和脂连蛋白)和生活方式(缺乏身体活动、饮食组成、吸烟和饮酒)变量(Lloyd等人,Int J Obes (Lond) 2012, 36 (1) : 1-11 ;Gerich JE1Clinical cornerstone 2007,8(3):53-68; Grundy SM, J Am Coll Cardiol 2012,59 (7):635-643 ;Aschner P1Expert review of cardiovascular therapy 2010,8 (3) :407-412 ;Lechleitner M, Gerontology 2008,54(5):253-259;Buijsse B 等人,Epidemiol Rev 2011;33:46-62)。药物疗法(例如 二甲双胍、胰岛素注射)在T2D的治疗中扮演重要角色。生活方式干预(例如饮食调整、运 动锻炼和减肥)也可以改善葡萄糖稳态。改善对于T2D的风险预测对于识别可以受益于靶 向预防措施的高危个体至关重要。
[0004] 成为本发明的基础(underlying)的技术问题是识别可替代的和/或改善的方式 和方法以识别处于发展2型糖尿病风险中的受试者。
[0005] 通过提供以权利要求书为特征的实施方式来实现该技术问题的解决方案。
[0006] 因此,在第一实施方式中本发明涉及识别受试者中发展2型糖尿病的倾向的方 法,所述方法包括评估从所述受试者获得的样品中一种或多种代谢物的量的步骤,所述一 种或多种代谢物选自(a)第一组,包括代谢物甘氨酸、溶血磷脂酰胆碱酰基C18:2、溶血磷 脂酰胆碱酰基C17:0、溶血磷脂酰胆碱酰基C18:0、溶血磷脂酰胆碱酰基C18:1、磷脂酰胆碱 酰基-烷基C34:2、磷脂酰胆碱酰基-烷基C36:2、磷脂酰胆碱酰基-烷基C36:3和同量异 序代谢物,该同量异序代谢物具有与甘氨酸、溶血磷脂酰胆碱酰基C18:2、溶血磷脂酰胆碱 酰基C17:0、溶血磷脂酰胆碱酰基C18:0、溶血磷脂酰胆碱酰基C18:1、磷脂酰胆碱酰基-烷 基C34:2、磷脂酰胆碱酰基-烷基C36:2或磷脂酰胆碱酰基-烷基C36:3相同的分子量但具 有不同的化学式;和/或(b)第二组,包括代谢物乙酰肉毒碱C2和同量异序代谢物,该同量 异序代谢物具有与乙酰肉毒碱C2相同的分子量但具有不同的化学式;其中,与对照的一种 或多种相应代谢物的量相比,选自所述第一组的代谢物的量的降低或选自所述第二组的代 谢物的量的增加表明发展2型糖尿病的倾向。
[0007] 在可替代的实施方式中,本发明的方法涉及用于产生用来识别发展2型糖尿病的 倾向的代谢物的量的诊断性信息值(diagnostically informative values)的方法,该方 法包括上述步骤。
[0008] 术语"疾病的倾向"在本领域中是确定的并且在本文中类似地使用。因此,术语"发 展2型糖尿病的倾向"描述患者处于发展2型糖尿病(T2D)风险中的状态。如在本文中所 使用的,发展T2D的倾向基于环境、遗传和/或表观遗传的因素。可以根据本发明的方法在 确定所述受试者表现出血糖水平的升高之后在来自受试者的样品中诊断所述发展T2D的 倾向,但可以独立地诊断,并且具体地,在后面的确定之前。根据本发明的方法的"受试者" 优选是人。
[0009] 如在本文中所使用的"2型糖尿病"涉及由升高的血糖水平的症状的发展表征的病 况(condition),该升高的血糖水平被认为是β-细胞功能障碍和胰岛素抵抗的结果。用 于诊断T2D的标准(如由世界卫生组织建立)包括:(a)空腹血糖> =126mg/dl,和/或 (b)在用75g葡萄糖的口服葡萄糖耐量试验期间两小时后葡萄糖负荷血浆> =200mg/dl, 和(c)HbAlc> = 6. 5%。
[0010] T2D可以以称为"糖尿病前期"的状态为先导,该状态特征在于如上文所描述的的 单独升高的血糖水平和/或不能有效地从血流清除葡萄糖。不能有效地从血流清除葡萄糖 被称为"葡萄糖耐量受损"并通过标准化口服葡萄糖耐量试验来确定,其由用75g葡萄糖挑 战受试者后两小时测量葡萄糖血浆负荷组成。多140和<200mg/dl的两小时后葡萄糖血浆 负荷证明(qualify)受试者具有葡萄糖耐量受损(impaired glucose tolerance,IGT)。该 病况可伴有正常(〈ll〇mg/dl)或升高的空腹血糖水平(<126mg/dl)。根据"糖尿病前期"的 本领域定义的状态,糖尿病前期受试者可以可替代地仅显示升高的空腹血糖水平随后分类 为具有单独的空腹葡萄糖受损(i-IFG):具有空腹葡萄糖值为110彡和<126mg/dl,但两小 时后葡萄糖血浆负荷为<140mg/dl。然而,并且在本发明的基础上,关于从NGT到i-IFG或 到IGT的代谢物组(panel)上的不同变化(参见图I),变得明显的是i-IFG和IGT是两个 不同的表型。因此,根据本发明,术语"糖尿病前期的"或"糖尿病前期"仅涉及葡萄糖耐量 受损(IGT)状态的存在。下表提供如根据本发明所提及的i-IGF和IGT关系的概述,其是 目前由世界卫生组织所批准的(World, H.O. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part I!Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Report of a WHO consultation(1999))〇
[0011]
【主权项】
1. 一种识别受试者中发展2型糖尿病的倾向或用于产生用来识别发展2型糖尿病的倾 向的代谢物的量的诊断信息值的方法,所述方法包括评估从所述受试者获得的样品中的一 种或多种代谢物的量的步骤,所述代谢物选自: (a) 第一组,包括代谢物甘氨酸、溶血磷脂酰胆碱酰基C18:2、溶血磷脂酰胆碱酰基 C17:0、溶血磷脂酰胆碱酰基C18:0、溶血磷脂酰胆碱酰基C18:l、磷脂酰胆碱酰基-烷基 C34:2、磷脂酰胆碱酰基-烷基C36:2、磷脂酰胆碱酰基-烷基C36:3和同量异序代谢物, 所述同量异序代谢物具有与甘氨酸、溶血磷脂酰胆碱酰基C18:2、溶血磷脂酰胆碱酰基 C17:0、溶血磷脂酰胆碱酰基C18:0、溶血磷脂酰胆碱酰基C18:l、磷脂酰胆碱酰基-烷基 C34:2、磷脂酰胆碱酰基-烷基C36:2或磷脂酰胆碱酰基-烷基C36:3相同的分子量但具有 不同的化学式;和/或 (b) 第二组,包括代谢物乙酰肉毒碱C2和同量异序代谢物,所述同量异序代谢物具有 与乙酰肉
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