用于肾损伤和肾衰竭的诊断及预后的方法和组合物的制作方法
【专利说明】用于肾损伤和肾衰竭的诊断及预后的方法和组合物
[0001] 本申请是申请号为201080060626. 1，申请日为2010年11月5日，发明名称为"用 于肾损伤和肾衰竭的诊断及预后的方法和组合物"的中国专利申请的分案申请。
[0002] 本发明要求2009年11月7日提交的美国临时专利申请61/259, 163、2009年11 月9日提交的美国临时专利申请61/259, 540、2009年11月7日提交的美国临时专利申请 61/259, 140、2009年11月7日提交的美国临时专利申请61/259, 142、2009年11月7日提交 的美国临时专利申请61/259, 143、2009年11月7日提交的美国临时专利申请61/259, 141 和2009年11月9日提交的美国临时专利申请61/259, 511的优先权，上述每个申请据此全 文并入，包括所有表格、附图和权利要求。
【背景技术】
[0003] 本发明的技术背景的以下论述仅用于帮助读者理解本发明且并非认同描述或构 成本发明的现有技术。
[0004] 肾脏负责从体内排泄水和溶解物。它的功能包括维持酸碱平衡、调节电解质浓 度、控制血容量和调节血压。因此，肾脏功能因损伤和/或疾病的丧失导致大量的发病及 死亡率。肾损伤的详细论述提供在Harrison的Principles of Internal Medicine,第 17版，McGraw Hill，New York，第1741-1830页中，该文献全文以引用的方式并入。肾病 和/或肾损伤可为急性的或慢性的。急性和慢性肾病描述如下（来自Current Medical Diagnosis&Treatment 2008，第 47 版，McGraw Hill，New York,第 785-815 页，该文献全 文以引用的方式并入）急性肾衰竭是肾功能在几小时至几天内恶化，导致含氮废物（如 尿素氮）和肌酐滞留在血液中。这些物质的滞留被称为氮质血症。慢性肾衰竭（慢性肾 病）因肾功能在几个月至几年内的异常丧失而引起。"
[0005] 急性肾衰竭（ARF，也称为急性肾损伤，或AKI)是肾小球过滤急剧（一般在约48小 时至1周内检测出）降低。该过滤能力的丧失导致由肾脏正常排泄的含氮（尿素和肌酐） 和不含氮废物的滞留、排尿量减少，或两者兼而有之。据报道，ARF的恶化导致约5%需入院 治疗，4-15%需进行心肺旁路手术，多达30%需进行重症监护治疗。ARF按起因可分为肾前 性、肾性或肾后性ARF。肾性疾病可进一步分为肾小球、肾小管、间质和血管异常。ARF的主 要原因描述于下表，该表改自Merck Manual,第17版，第222章，其全文以引用的方式并 入。
[0006]
【主权项】
1. 进行一种或多种测定的试剂在制备一种用于通过以下方法评价受试者肾状态的组 合物中的应用，所述方法包括： 对取自受试者的体液样本进行设定成检测一种或多种生物标记物的一种或多种测定 以提供测定结果，所述一种或多种生物标记物选自由组织蛋白酶B、肾素、可溶二肽基肽酶 IV、可溶脑啡肽酶、0 -2-微球蛋白、可溶碳酸酐酶IX和C-X-C基序趋化因子2组成的组； 以及 将所述测定结果与所述受试者的肾状态相关联， 所述测定设定成检测选自由以下组成的组的一种或多种肾损伤标记物：组织蛋白酶B、肾素、可溶二肽基肽酶IV、可溶脑啡肽酶、0 -2-微球蛋白、可溶碳酸酐酶IX和C-X-C基 序趋化因子2。
2. 根据权利要求1所述的应用，其中所述相关联步骤包括将所述测定结果与所述受试 者的所述肾状态的危险分级、诊断、分期、预后、分类和监测中的一种或多种相关联。
3. 根据权利要求1所述的应用，其中所述相关联步骤包括根据所述测定结果确定所述 受试者日后肾状态的一种或多种变化的可能性。
4. 根据权利要求3所述的应用，其中所述日后肾状态的一种或多种变化包括日后肾功 能损伤、日后肾功能衰弱、日后肾功能改善和日后急性肾衰竭（ARF)中的一种或多种。
5. 根据权利要求1至4中任一项所述的应用，其中所述测定结果包括以下的至少2、3、 4或5种： 组织蛋白酶B的测定浓度， 肾素的测定浓度， 可溶二肽基肽酶IV的测定浓度， 可溶脑啡肽酶的测定浓度， 0-2-微球蛋白的测定浓度， 可溶碳酸酐酶IX的测定浓度，以及 C-X-C基序趋化因子2的测定浓度。
6. 根据权利要求1至5中任一项所述的应用，其中复数个测定结果是采用一种将所述 复数个测定结果转化成单复合结果的函数而组合。
7. 根据权利要求3所述的应用，其中所述日后肾状态的一种或多种变化包括与所述受 试者罹患的肾损伤相关的临床结果。
8. 根据权利要求3所述的应用，其中所述日后肾状态的一种或多种变化的可能性是在 从获取受试者体液样本之时起差不多30天内可能发生所关注的事件。
9. 根据权利要求8所述的应用，其中所述日后肾状态的一种或多种变化的可能性是在 差不多一段时间内发生所关注的事件，所述时间段选自由21天、14天、7天、5天、96小时、 72小时、48小时、36小时、24小时以及12小时组成的组。
10. 根据权利要求1至5中任一项所述的应用，其中根据所述受试者预先存在的肾前 性、肾性或肾后性ARF的一种或多种已知的危险因素选择所述受试者进行肾状态评价。
11. 根据权利要求1至5中任一项所述的应用，其中根据充血性心力衰竭、子痫前期、 子痫、糖尿病、高血压、冠状动脉疾病、蛋白尿、肾功能不全、肾小球过滤低于正常范围、肝 硬化、血清肌酐高于正常范围、败血症、肾功能损伤、肾功能衰弱或ARF中一种或多种的现 有诊断，或根据正在经历或经历过大血管手术、冠状动脉搭桥或其它心脏手术，或根据接 触NSAID、环孢菌素、他克莫司、氨基糖苷类、膦甲酸、乙二醇、血红蛋白、肌红蛋白、异环磷酰 胺、重金属、甲氨蝶呤、不透射线的造影剂或链脲佐菌素选择所述受试者进行肾状态评价。
12. 根据权利要求1至5中任一项所述的应用，其中所述相关联步骤包括根据测定结果 确定所述受试者存在或不存在肾功能损伤、肾功能衰弱或ARF中一种或多种的诊断。
13. 根据权利要求1至5中任一项所述的应用，其中所述相关联步骤包括根据测定结果 确定罹患肾功能损伤、肾功能衰弱或ARF的受试者的肾功能是否改善或恶化。
14. 根据权利要求1至5任一项所述的应用，其中所述方法是一种诊断所述受试者存在 或不存在肾功能损伤的方法。
15. 根据权利要求1至5任一项所述的应用，其中所述方法是一种诊断所述受试者存在 或不存在肾功能衰弱的方法。
16. 根据权利要求1至5任一项所述的应用，其中所述方法是一种诊断所述受试者存在 或不存在急性肾衰竭的方法。
17. 根据权利要求1至5中任一项所述的应用，其中所述方法是一种诊断所述受试者存 在或不存在肾替代疗法需求的方法。
18. 根据权利要求1至5中任一项所述的应用，其中所述方法是一种诊断所述受试者存 在或不存在肾移植需求的方法。
19. 根据权利要求1至5中任一项所述的应用，其中所述方法是一种确定所述受试者日 后存在或不存在肾功能损伤的危险的方法。
20. 根据权利要求1至5中任一项所述的应用，其中所述方法是一种确定所述受试者日 后存在或不存在肾功能衰弱的危险的方法。
21. 根据权利要求1至5中任一项所述的应用，其中所述方法是一种确定所述受试者日 后存在或不存在急性肾衰竭的危险的方法。
22. 根据权利要求1至5中任一项所述的应用，其中所述方法是一种确定所述受试者日 后存在或不存在肾替代疗法需求的危险的方法。
23. 根据权利要求1至5中任一项所述的应用，其中所述方法是一种确定所述受试者日 后存在或不存在肾移植需求的危险的方法。
24. 根据权利要求1至5中任一项所述的应用，其中所述日后肾状态的一种或多种变化 包括在获取所述体液样本之时起72小时内的日后肾功能损伤、日后肾功能衰弱、日后肾功 能改善以及日后急性肾衰竭（ARF)中一种或多种。
25. 根据权利要求1至5中任一项所述的应用，其中所述日后肾状态的一种或多种变化 包括在获取所述体液样本之时起48小时内的日后肾功能损伤、日后肾功能衰弱、日后肾功 能改善以及日后急性肾衰竭（ARF)中一种或多种。
26. 根据权利要求1至5中任一项所述的应用，其中所述日后肾状态的一种或多种变化 包括在获取所述体液样本之时起24小时内的日后肾功能损伤、日后肾功能衰弱、日