一种含有阿普斯特活性成分的片剂及其体外溶出测定方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种具有磷酸二酯酶-4(PDE-4)抑制作用的 片剂溶出度测定方法。
【背景技术】：
[0002] 银肩病俗称牛皮癣，是一种慢性炎症性皮肤病，病程较长，有易复发倾向，有的病 例几乎终生不愈。银肩病可见于世界各地，欧洲患病率最高的是丹麦（2.9%)和法罗群岛 (2. 8% )，北欧平均患病率约2%。美国基于人口学调查的银肩病患病率在2. 2%~2. 6% 之间，每年约有15万新诊断病例。亚洲银肩病患病率较低，人口学调查研究其患病率约 0? 3%〇
[0003] 阿普斯特是一种小分子磷酸二酯酶4 (PDE4)抑制剂，对环单磷酸腺苷（cAMP)有特 异性作用，它能调节一系列与银肩病及银肩病关节炎有关的炎症介质，包括减少诱导型一 氧化氮合酶、TNF-a、IL-23的表达，同时增加IL-10的表达。阿普斯特在水中几乎不溶或 不溶，室温下水中溶解度约为7yg/mL，溶解性极差。大多数口服固体制剂在给药后需经吸 收入血，达到一定的血药浓度后才能起效，所以制剂的溶出或释放是影响药物在体内吸收 的关键因素，固体制剂的体外溶出行为，可作为制剂质量评价指标之一。因此，需建立一种 合理的溶出度测定方法，科学客观的反应口服固体制剂的质量，同时应具有区分不同处方 组成、不同制备工艺样品的质量差异。
[0004] 干法制粒工艺是在传统湿法制粒工艺上发展起来的一种新型的制粒工艺，它是利 用物料本身的结晶水，通过机械挤压直接对原辅料粉末进行压缩-成型-破碎-造粒的一 种制粒工艺，且无需添加粘合剂，具有节能、环保的优点。干法制粒后成品的粒度均匀，流动 性改善，便于后序加工，贮存和运输。本品片剂规格较小，含量均匀度将会直接影响制剂的 质量，中间体颗粒流动性对成品的含量均匀度影响较大；且本品主药粒度较细，静电作用明 显，粉末直压工艺后期出现粘片现象，干法制粒工艺优势明显。
[0005] 本品目前在中国尚未上市，且国内并无对应本品制备工艺及溶出方法的专利。
[0006] 原研专利CN103442698A提供了包含（+)-2-[1-(3_乙氧基-4-甲氧基苯 基）-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1，3-二酮的控释口服剂量形式及制备方 法。专利描述了该产品在不同浓度的含吐温或SLS的溶液中的溶出行为，但该专利重点提 供了控释制剂的溶出方法，该方法并非针对速释样品的溶出。
【发明内容】
[0007] 基于上述原因，本发明提供了一种含有（+)-2-[1-(3_乙氧基-4-甲氧基苯 基）-2_甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉_1，3_二酮的片剂及其溶出度方法。
[0008] 1、本发明的溶出度方法：以质量体积比为0. 1~1. 0%的十二烷基硫酸钠（以下 缩写成SDS)为溶出介质，桨法，转速为50~75rpm，采用紫外分光光度法，在230nm测定吸 收度。
[0009] 2、本发明的制备工艺：
[0010] (1)原辅料处理：将阿普斯特、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠过80目筛， 备用。
[0011] ⑵混合：将阿普斯特、乳糖、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠置高速混合制粒 机中，调节转速为150_200rpm，混合15分钟。
[0012] (3)干法制粒：将混粉置干法制粒机中，调节滚轮压力为2. 0-4.OMPa，滚轮转速为 10-15rpm，切刀转速为10-15rpm，采用20-30目筛进行制粒，20-30目筛整粒。
[0013] (4)总混：计算干法制粒后颗粒的收率，再向颗粒中加入折算后的润滑剂等外加 辅料混合均匀。
[0014] (5)中间体检验【含量，水分（不得高于5.0%)】
[0015] ⑶压片：硬度8〇~140N。
[0016] (7)包衣工艺：水性包衣液（固含量18% )，包衣增重达1 %~6%。
[0017] (8)包装：将成品检验合格后包装。制备流程图见图1。
[0018] 本发明是通过以下技术方案实现的。
[0019] -种含有式I化合物的片剂的溶出度测定方法，其特征在于溶出度测定方法中以 质量百分比为〇. 1~1. 〇 %十二烷基硫酸钠水溶液为溶出介质。
[0020]
[0021] -种含有式I化合物的的片剂的溶出度测定方法，其中溶出介质为质量百分比为 0. 3%的十二烷基硫酸钠溶液。
[0022] 其中溶出度测定方法中转速每分钟50~75转，优选50转。
[0023] 上述所述溶出度测定方法为：照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录xC 第二法），以900ml0. 1~1. 0 % (W/V)十二烷基硫酸钠水溶液为溶出介质，转速为每分钟 50~75转，于5min、lOmin、15min、20min、30min、45min时取10ml溶出液，过滤，并以溶出介 质稀释至每lml含式I化合物2-10yg，照中国药典2010年版二部附录IVA紫外-可见分 光光度法，在230nm的波长处测定吸收度。另取式I化合物对照品，以溶出介质稀释至lml 含式I化合物6yg，同法测定，计算片的溶出量。
[0024] 上述所述片剂组成为阿普斯特5-15重量份，乳糖（80目）50-90重量份，微晶纤维 素15-40重量份，交联羧甲基纤维素钠0. 5-2重量份，硬脂酸镁0. 5-1重量份，包衣粉0. 5-6 重量份。
[0025] 上述所述片剂的制备方法为干法制粒工艺，包括：过筛、混合、干法制粒、总混、压 片、包衣、包装入库。具体操作为：取式I化合物、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠分 别过60-80目筛，混合均匀，干法制粒，20-30目整粒，加入硬脂酸镁总混均匀，压片，包衣增 重1-6%，即得。
[0026] 一溶出度方法研究
[0027] 1溶出介质的选择
[0028] 1. 1基础介质筛选
[0029] 实验方法：分别以900ml的水、0.lmol/L盐酸、pH4. 5醋酸盐缓冲液、pH6. 8磷酸盐 缓冲液为溶出介质，照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录xC第二法），转速为 每分钟75转，依法操作，分别于5、10、15、20、30、45min取溶出液10ml，0. 45ym微孔滤膜过 滤，补液，取续滤液（30mg规格样品分别量取2. 5ml至10ml量瓶中，溶出介质定容，摇匀） 作为供试品溶液；另精密称取对照品约15mg，置100ml量瓶中，乙腈适量溶解后，溶出介质 定容至刻度，精密量取2ml至50ml量瓶中，溶出介质定容至刻度，为对照品溶液。照紫外可 见分光光度法，于230nm处测定供试品溶液与对照品溶液的吸收度，外标法计算不同时间 点的溶出量。
[0030] 表1四种介质溶出曲线结果
[0031]
[0032] 试验结果：同一批样品（制备实施例1)，采用四种不同溶出介质测定累积溶出度， 结果表明，化合物I制备的片剂在四种介质中均未完全溶出，需加入助溶剂SDS促进溶出， 由于四种介质无显著性差异，考虑选择水为介质进行后续研究。
[0033] 1. 2SDS浓度筛选
[0034] 实验方法：分别以900ml的质量体积比为0? 1%SDS、0. 2%SDS、0. 3%SDS、0. 5% SDS、1.0%SDS水溶液为溶出介质，照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录xC第二 法），转速为每分钟75转，依法同上操作。
[0035] 表2SDS浓度筛选溶出曲线结果
[0036]
[0037] 试验结果：加入表面活性剂SDS后，溶出随SDS浓度的增加而提高，0. 1 %~1. 0% SDS浓度条件下30min溶出均能达到85%。
[0038] 2转速的选择
[0039] 选择桨法进行溶出度测定，并考察不同转速对化合物I溶出的影响
[0040] 试验方法：转速选择75rpm及50rpm，以900ml0? 3 %SDS水溶液为溶出介质，其余 参照1. 1项下操作。
[0041] 表3不同转速条件对溶出曲线的影响
[0042]
[0043] 试验结果：比较两种转速条件下样品溶出结果，转速为50rpm，溶出基本完全，且 与75rpm条件下结果无显著性差异，优选转速为50rpm。
【附图说明】 图1为阿普斯特片工艺制备流程图，关键参数控制：预混合15min，滚轮压力： 2. 0-4.OMPa，总混：10min
【具体实施方式】
[0044] 下面通过实施例来进一步说明本发明，但本发明的内容完全不局限于此。
[0045] 实施例1
[0046] 片剂处方（1000制剂单位量）：
[0047]
[0048]
[0049] 制备工艺（干法制粒压片）
[0050] (1)原辅料处理：将阿普斯特、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠过80目筛， 备用。
[0051] (2)混合：将阿普斯特、乳糖、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠置高速混合制粒 机中，调节转速为150_200rpm，混合15分钟。
[0052] (3)干法制粒：将混粉置干法制粒机中，调节滚轮压力为2. 0-4.OMPa，滚轮转速为 10-15rpm，切刀转速为10-15rpm，采用20-30目筛进行制粒，20-30目筛整粒。
[0053] (4)总混：计算干法制粒后颗粒的收率，再向颗粒中加入折算