微流控分配设备的制造方法
【专利说明】微流控分配设备
[0001]本申请要求2013年3月15日提交的美国序列号61/790，580的权益。前面引用的申请的完整内容被通过引用而明确地合并到此。
技术领域
[0002]在此公开的并且要求的发明构思一般涉及具有用于分配用于分析的流体样本的部分的多个通道的微流控设备。
【背景技术】
[0003]流体样本的分析在医疗应用(诸如很多疾病的诊断)中是重要的。特别是，收集、处理并且分析血液标本是用于确定治疗选项的很多医疗诊断的关键方面。常规的血液分析处理要求取决于所要求的测试类型(例如，一些化验要求m)TA处理的血浆、肝素处理的血浆或全血)而需要从患者抽取若干样本试管。常见地，使用彩色编码的血液收集试管来取得多个血液样本，从而可以利用其中用于经受不同的测试协议的各种不同的添加物(试剂)来处理血液样本。在被抽取之后，样本一般需要被离心以把细胞从血浆分离。正确的样本类型然后需要被放置在用于想要的化验的仪器上。
[0004]血液是悬浮细胞成分(红细胞、白细胞和血小板)和被溶解的物质(例如电解质、蛋白质、脂质、碳水化合物和氨基酸)的复杂混合物。如果血液取出自静脉并且被放置在普通的未处理的测试试管中，则血液将凝结。这种类型的血液标本被用于收获血清，以用于测试。如果新鲜血液标本被迅速地与抗凝血剂(例如草酸盐、柠檬酸盐、乙烯二胺四乙酸酯、肝素)混合，则全血将保持为流体，允许细胞保持均质地悬浮在血浆中。如果允许抗凝的全血标本停留充分的时间长度或标本被离心，则细胞将沉淀到测试试管的底部，留下被称为血浆的清液流体。血清与血浆之间的基本差异在于，血清不包含纤维蛋白。纤维蛋白在它的捕集细胞并且形成凝块的到不溶纤维基质的转换中被消耗。因此，在血液收集上的重要的早期决定(Vaught, J.B., “Blood Collect1n, Shipment, Processing, and Storage，，Cancer Epidem1l B1markers Prev.2006 年 9 月，15:1582)是收集(由血楽、血块黄层(buffy coat)和红血液细胞(RBC)组成的)抗凝血液还是(由血清和已凝血的RBC组成的)已凝结的血液。
[0005]存在若干类型的抗凝血剂，其在它们的动作机制上不同，并且需要被仔细地选取以避免在特定实验室应用的情况下的问题。肝素例如结合到并且加速凝血酶和其它凝血因素的钝化。EDTA螯合金属(诸如钙和镁)，其对于一些基于血液的化验可能是有益的，但其不利地影响其它化验。作为抗凝血剂，EDTA良好地适合于基于DNA的化验，但对于细胞遗传分析是有问题的。不管PCR化验中的问题的轶事报道如何，一般地研究已经发现，使用肝素或EDTA在PCR化验中产生等同的结果。酸梓檬酸葡萄糖(acid citrate dextrose，AO))也螯合1丐。梓檬酸盐稳定化的(citrate-stabilized)血液造成比其它抗凝血剂更好质量RNA和DNA，并且产出用于培养的更多淋巴细胞。然而，当计算化验结果时将必须考虑以液体形式的酸柠檬酸葡萄糖稀释血浆和稀释因素。如果从研究参与者抽取变化的血液体积，则如果并未仔细地记录体积，那么稀释可能造成错误结果。
[0006]其它特殊收集试管(诸如血清分离器试管和细胞制备试管(Becton Dickinson))允许血液馏分(blood fract1n)的更方便的分离。然而，已经发现血清分离器试管影响一些化验(诸如甲状腺素和皮质醇)。已经开发出具有蛋白酶抑制剂的特殊收集试管，其保留蛋白质，以用于蛋白质组学分析。血液中的微量金属的分析也要求谨慎，因为微量金属可能出现在被清空的收集试管中。
[0007]虽然将多个样本收集到多个容器中是血液收集中的当前技术状态，但是这样的多样本收集不仅对于必须提供血液样本的主体而言是不方便的，而且其还由于试管的损耗或错误标记而引入针对处理错误的潜势，并且试管和/或试剂质量的变化导致假的实验室结果。更进一步地，通常难以从特定主体获得足够的血液量以部署到试管中。小的毛细管样本一般更容易获得。存在对允许从主体取得的流体样本(例如血液样本)的更有效率的处理和分析的设备和方法的需要。在此所公开的和要求的发明构思针对的是这样的设备和方法。
【发明内容】
[0008]在此所公开的和要求的发明构思一般涉及使用微流控分配设备，其包含微通道、阀、混合腔室、分离结构和计量组件中的一个或多个，以用于分离、分配并且处理，并且然后分析流体样本，特别是血液样本。例如，这样的微流控设备设计可以允许血液细胞和/或成分和/或血浆成分的有选择捕获、所捕获的细胞和血浆成分与检测试剂的反应、以及血液细胞和/或成分的捕获和/或隔离。
[0009]目前所要求的和公开的发明构思涉及微流控分析设备和系统，被适配于分摊、分配、处理并且可选地分析例如0.1 μ L至20 μ L的小流体样本，由此作出在这样的样本中的感兴趣分析物的可能的精确和可重复的化验。在一个实施例中，所述微流控设备被设计为用于血液的分析。所述设备具有一个或多个微流控分析单元，每个微流控分析单元包括与入口端口流体连通的微通道，所述入口端口对于流体的小样本并且对于样本对多个试剂混合区域的分摊和分配提供入径。每个试剂混合区域具有导向出口端口的微通道，所述出口端口可以对准测试设备，以用于分析所处理的样本。
[0010]目前所要求的和公开的发明构思的微流控设备可以包括一个或多个溢出腔室、反应腔室、具有毛细管停止物的微导管以及空气孔口。毛细管停止物当出现时引导在优选方向上的流体流动。
[0011]在一个方面中，目前所要求的和公开的发明构思包括将液体样本供给至微流控分析设备的方法，其中，液体被引入到样本入口端口，通过毛细管力或通过其它被动或主动推进的方法从样本入口端口流动通过微通道进入试剂区域(反应腔室)，在试剂区域液体样本暴露于试剂并且与试剂混合。在一些方面中，所述微通道具有毛细管停止物，其包括例如窄通路，用于引导微通道中的流体的流动。
[0012]在一个方面中，目前所要求的和公开的发明构思包括一种用于样本收集设备的套件，包括所述微流控分配设备以及一个或多个测试设备，用于分析微流控分配设备中的所处理的流体样本。所述微通道可以呈现为选择性的，因为可以针对细胞类型或细胞成分调整粘附力。
[0013]在另一方面中，在此所公开的和要求的发明构思涉及使用微流控分配设备以处理并且分析单个全血样本。所述血液样本被供给至所述微流控分配设备的入口端口。所述样本被(一般经由主动流控)路由到设备上的区域，以生成用于所请求的化验的(多个)适当的样本类型。所处理的样本然后被路由到想要的测试设备(例如测试盒或测试卡)，以用于分析和估计。本发明在一个实施例中消除全血样本的离心，以通过使用主动流控、化学制品和隔膜(或其它细胞分离技术)来生成(多个)血浆、全血或溶血的血液。单个全血样本被放置在微流控分配设备上，其将经由阀和微通道来路由样本，以形成适当的样本类型(处理)，并且路由到用于所命令的(多个)化验的(多个)测试盒。目前所公开的和要求的发明构思加速样本处理和化验流率。所述微流控分配设备一般与若干测试设备(测试盒、测试卡或测试模块)进行接口，或可以被集成到单个的分析物特定测试设备中。附加的微流控分配设备在顺序处理中可以被流畅地彼此连接。
[0014]在此所公开的和要求的发明构思还涉及用于分析应用于微流控分配设备的流体样本的所处理的部分的套件或系统中的微流控分配设备和一个或多个测试设备的使用。在阅读以下供给的描述时，目前所公开的和要求的发明构思的其它目的将变得明显。
【附图说明】
[0015]为了协助本领域技术人员作出并且使用在此的主题内容，参照所附附图和示意图，附图和示意图并不被意图按比例绘制，并且其中，为了一致，同样的标号意图提及相似要素。为了清楚的目的，并非在每一附图中标记每一组件。为了清楚和简明起见，各图的特定特征和特定视图可以被夸大和按比例示出或以示意性方式示出。在附图中:
图1是根据在此所公开的发明构思所构造的微流控分配设备的实施例的顶部平面图。
[0016]图2是沿着图1的线2-2取得的截面图。
[0017]图3是根据目前所公开的和要求的发明构思所构造的微流控分析系统的示意性顶部平面图，其采用如图1所示的微流控分配设备。
[0018]图4是根据目前所公开的和要求的发明构思所构造的微流控分析系统的另一实施例的示意性顶部平面图，其采用如图1所示的微流控分配设备。
[0019]图5是根据目前所公开的和要求的发明构思所构造的微流控分析系统的另一实施例的示意性顶部平面图，其采用如图1所示的微流控分配设备。
[0020]图6是根据目前所公开的和要求的发明构思所构造的微流控分析系统的另一实施例的示意性侧立视图，其采用如图1所示的微流控分配设备。
[0021]图7是用于与替换的微流控分配设备一起使用并且根据目前所公开的和要求的发明构思所构造的微流控分析系统的另一实施例的示意性顶部平面图。
【具体实施方式】
[0022]在详细解释在此所公开的发明构思的至少一个非限制性实施例之前，要理解的是，发明构思在其应用上不限制于在以下描述中阐述的或者在附图中图解的构造的细节、实验、示例性数据和/或组件的布置的细节。目前所公开的和要求的发明构思能够为其它实施例或能够以各种方式被实践或执行。另外，要理解的是，在此采用的措辞和术语目的仅是为了描述的目的，并且不应当被看做以任何方式进行限制，除非被具体地指示为这样。
[0023]在目前所公开的发明构思的实施例的以下详细描述中，阐述大量具体细节以便提供发明构思的更透彻理解。然而，对于本领域技术人员来说将明显的是，可以在没有这些具体细节的情况下实践本公开内的发明构思。在其它实例中，并未详细描述公知的特征，以免不必要地使本公开复杂。
[0024]除非另外限定，在此使用的所有技术和科学术语具有与目前所要求的和公开的发明构思所属领域的技术人员通常理解的相同的意义。例如，术语“多个”提及“两个或更多个”。单数形式“一个”、“某个”和“这个”包括复数指代，除非上下文清楚地另外指示。因此，例如对“反应腔室”的引用提及I个或多个、2个或更多个、3个或更多个、4个或更多个或更大数量的反应腔室。在此所使用的术语“大约”当提及测量值(诸如量和时间持续等)时意味着涵盖从所指定的值的±20%或±10%、或±5%、