借助抗利尿激素原对呼吸道和肺部的感染及慢性病的诊断和风险性分级的制作方法【专利说明】借助抗利尿激素原对呼吸道和肺部的感染及慢性病的诊断和风险性分级[0001]本申请是申请日为2007年11月11日、申请号为200780042014.8、发明名称为"借助抗利尿激素原、特别是和肽素或II型后叶激素运载蛋白对呼吸道和肺部的感染及慢性病的诊断和风险性分级"的发明专利申请的分案申请。
技术领域：
[0002]本发明涉及对呼吸道及肺部感染或慢性疾病，尤其是对下呼吸道感染(LRTI:LowerRespiratoryTractInfections)以及慢性阻塞性肺疾病（COPD:chronicobstructivepulmonarydisease)进行诊断和/或风险性分级的方法，所述方法通过测定抗利尿激素原（ProAVP)或其片段和肽段，尤其是和肽素或II型后叶激素运载蛋白得以实现。此外，本发明进一步涉及特定的生物标志物组合应用以实现对疾病的体外诊断。【
背景技术：
】[0003]为确定适合的疗法，需要在紧急收诊时就对呼吸道及肺部的感染或慢性疾病进行尽早诊断和风险性分级，并在必要时做出临床决策。由于呼吸道及肺部感染或慢性疾病会产生一些非典型症状（呼吸窘迫），此类疾病与其他疾病的区别和界定以及对具体呼吸道及肺部感染或慢性疾病的识别就显得尤为重要。[0004]在BRAHMS股份公司的专利WO2006/018315中，和肽素（也称作C端抗利尿激素原）作为生物标志物被用于心脏疾病和相关肺功能障碍疾病的体外诊断。Morgenthaler等人(NilsG.Morgenthaler,JoachimStruck,ChristineAlonsoandAndreasBergmannjAssayfortheMeasurementofCopeptinjaStablePeptideDerivedfromthePrecursorofVasopressinClinicalChemistry52:112-119,2006)公开了一种与此相关的和肽素检验方法。[0005]现有技术中，我们利用降钙素原（PCT)测定法以区分细菌性败血症（阈值>0.5ng/mL)与其他疾病（如专利EP0656121所录）。在文献中也描述了降钙素原（PCT)测定法与肺炎检测的关系，这些文献所述及的检查主要是涉及对已经确诊的肺炎病例进行病原体类型的鉴别检查。（PratC，DominguezJ，AndreoF，BlancoS，PallaresA,CuchilloFjRamilCjRuiz-ManzanoJ，AusinaV，Procalcitoninandneopterincorrelationwithaetiologyandseverityofpneumonia，JInfect.52(3)(2006):ppl69_177以及MasiaM，GutierrezF，ShumC，PadillaSjNavarroJC，FloresE，HernandezI，MasiaM，GutierrezF，ShumC，PadillaSjNavarroJC，FloresE，HernandezI，Chest128(4)(2005):pp2223-2239,BoussekeyNjLeroyOjGeorgesHjDevosPjdiEscrivanTjGueryB，Diagnosticandprognosticvaluesofadmissionprocalcitoninlevelsincommunity-acquiredpneumoniainanintensivecareunit.Infection33(4)(2005):pp257-63)。在Zhou等人的论文（ZhouCDetalZhongguoWeiZhongBingJiJiuYiXue.2006Jun，18(6)，370-2)中采用降钙素原作为诊断标志物在重症监护室中对呼吸机相关性肺炎进行早期诊断。降钙素原同样也被当作预测肺炎的标志物而使用（Pratetal.2006(supra)undMasiaMetal.2005(supra),BoussekeyNetal.2005(supra)，Christ-CrainM，MorgenthalerNG，StolzD，MullerC，BingisserR，HarbarthS，TammM，StruckJ，BergmannA，MullerB，Pro-adrenomedulIintopredictseverityandoutcomeincommunity-acquiredpneumonia,CritCare10(3)(2006):ppR96)。另外，还有一些调查显示，借助于降钙素原可以对下呼吸道感染（包括肺炎）疑似患者进行临床相关感染（包括细菌性肺炎）检测，若患者降钙素原阈值浓度>0.1ng/mL或者更确切的>0.25ng/mL，则需要使用抗生素治疗D(Christ-CrainM，StolzD，BingisserR，MullerC，MiedingerD，HuberPR,ZimmerliWjHarbarthSjTammM，MullerB，ProcalcitoninGuidanceofAntibioticTherapyinCommunity-acquiredPneumonia:ARandomizedTrial，AmJRespirCritCareMed174(1)(2006)，pp.84-93以及Christ-CrainM，Jaccard-StolzD，BingisserR，GencayMM，HuberPR,TammM，MullerB，Effectofprocalcitonin-guidedtreatmentonantibioticuseandoutcomeinlowerrespiratorytractinfections:cluster-randomised,single-blindedInterventiontrial,Lancet21；363(9409)(2004):pp600-607,StolzDjChrist-CrainMjGencayMM，BingisserR，HuberPR,MullerB，TammM，Diagnosticvalueofsigns,Symptomsandlaboratoryvaluesinlowerrespiratorytractinfection,SwissMedWkly8;136(27-28)(2006):pp434-440).[0006]关于和肽素和降钙素原的组合标志物在这些文献中并未涉及。[0007]慢性阻塞性肺疾病（COPD)在一些特定的临床研究中已经为人们所公知(Soler-CatalunaJJ,Martinez-GarciaMA,RomanSanchezP,etal.Severeacuteexacerbationsandmortalityinpatientswithchronicobstructivepulmonarydisease.Thorax2005；60:925-931；AntonelIiIncalziRjFusoLjDeRosaMjetal.Co-morbiditycontributestopredictmortalityofpatientswithchronicobstructivepulmonarydisease.EurRespirJ1997;10:2794-2800;YohannesAM，BaldwinRC，ConnollyMJ.Predictorsof1-yearmortalityinpatientsdischargedfromhospitalfollowingacuteexacerbationofchronicobstructivepulmonarydisease.AgeAgeing2005;34:491_496;AlmagroP，BarreiroB，OchoadeEchaguenA，etal.Riskfactorsforhospitalreadmissioninpatientswithchronicobstructivepulmonarydisease.Respiration2006;73:311-317)〇【
发明内容】[0008]使用到目前为止所知标志物的公知诊断方法的缺陷之一在于，此类方法无法对危险患者进行全面、尽早的确认，以至于对患者进行风险性分级无法得以充分完成。因此，本发明基本的任务是发明一种对呼吸道及肺部的感染或慢性疾病的诊断和/或对患者进行风险性分级的方法，所述方法能够更好地对危险患者进行确认。另外，大多数现有技术还有一个不足之处，即无法充分地满足诊断及对危险患者进行风险性分级所需的标志物的敏感性和/或特异性要求。因此本发明的第二个任务是发明包含至少一个能够满足敏感性和特异性要求的标志物或者组合标志物的方法，从而用以针对呼吸道及肺部的感染或慢性疾病进行诊断和/或对危险患者进行风险性分级。[0009]综上所述，本发明的任务是为呼吸道及肺部的感染或慢性疾病的诊断和/或对患者进行风险性分级提供一种新的方法。[0010]上述任务通过对抗利尿激素原（ProAVP)或其片段和肽段的测定，特别是对和肽素或II型后叶激素运载蛋白的测定加以实现（下述相关方法）。[0011]出人意料的是，抗利尿激素原（ProAVP)或其片段和肽段，尤其是和肽素或II型后叶激素运载蛋白在诊断呼吸道当前第1页1 2 3