对分析物的电化学测量进行防故障的方法以及结合该方法的设备、装置和系统的制作方法
【专利说明】对分析物的电化学测量进行防故障的方法w及结合该方法 的设备、装置和系统
[0001] 对相关申请的交叉引用
[0002] 本专利申请要求2013年3月15日提交的美国临时专利申请No. 61/793,377的权 益，该美国临时专利申请通过引用如同W其全文阐述的那样加入本文。
技术领域
[0003] 本公开总体上设及数学和医学，并且更具体地，其设及电化学测量液体样本中的 分析物并提供抗氧化剂防故障和/或试剂健康防故障的方法，该防故障防止由于抗氧化剂 干扰和/或试剂失效而导致的错误升高的分析物浓度的错误报告，并且该方法甚至校正分 析物浓度。
【背景技术】
[0004] 可W从电化学测量液体样本（即，生物的或环境的）中的分析物实现明显的益处。 例如，采用自监测血糖（SMBG)设备和系统的糖尿病治疗有助于提高血糖控制并降低糖尿 病相关的发病率。因此，SMBG设备和系统的精确度对于最优的血糖控制来说是重要的。
[0005] 然而，电化学测量分析物（如血糖）的目前方法的精确度会受到很多干扰物（包 括抗氧化剂或其它还原剂）的负面影响。由于其益处，存在增加数目的药物使用、W及标 签外（off-label)疗法和可替换的医学程序，其中通过注射或W静脉注射方式派给大剂量 的抗氧化剂。例如，经常用注射剂量的抗坏血酸盐治疗烧伤病人，导致血浆水平为40mg/ 化或W上。还存在对大得多的剂量开处方的可替换的癌症疗法，使得抗坏血酸盐水平高达 400mgAlL。不幸的是，大剂量的抗氧化剂（如抗坏血酸盐）可能干扰SMGB设备和系统的电 化学响应，并可能使得它们报告错误升高的葡萄糖浓度，运给接受抗氧化剂疗法的患有糖 尿病的个体带来显著的劣势。特别地，如果个体处于血糖正常状态，但通过派给膜岛素来响 应于错误升高的葡萄糖浓度，则运可能导致低血糖和/或死亡。食品和药品管理局建议：对 于一些电化学化验，即使在3mgAlL的抗坏血酸盐下，也存在抗坏血酸盐干扰。
[0006]当前的电化学SMBG方法、设备和系统给患有糖尿病的个体提供了关于便利性的 优势；但是，对于针对诸如抗氧化剂之类的干扰物的存在而W附加质量检验电化学测量液 体样本中的分析物或者用于检测生物传感器试剂系统的失效的改进方法仍然存在需求。
【发明内容】
[0007] 考虑到W上提到的劣势，本公开描述了检测干扰物且在一些情况下对可能偏差的 分析物的电化学测量进行防故障的方法。该方法基于下述发明概念：其包括使用从提供交 流（AC)和/或直流值C)响应的测试序列导出的信息，该测试序列可W被设计为提供与液 体样本中存在的干扰物（如抗氧化剂）对电化学分析物测量系统的氧化还原介体的影响 有关的特定信息。例如，可W使用来自DC块的激励脉冲和/或恢复脉冲的诸如电流响应、 形状和/或幅度之类的信息来针对由于抗氧化剂干扰而导致的错误升高的结果进行防故 障。特别地，该方法使用从至少一个DC块导出的与氧化还原介体相关的信息来鉴别电化学 系统的分析物预测偏差可接受所处的抗氧化剂水平与分析物预测偏差在临床上不可接受 所处的抗氧化剂水平。因此，该方法有助于确保病人安全。特别地，已经发现，抗氧化剂能 够增加一些氧化还原介体的还原态的量，从而错误地使在电化学分析期间检测到的电流增 加。此外，已经发现，关于电化学分析期间的氧化还原介体状态的信息能够用于检测试剂层 失效。因此，相比于测量液体样本中的分析物浓度（或值）的已知方法，该发明概念提供了 某些优势、效果、特征和目标，并从而降低了错误报告由于抗氧化剂和/或试剂失效而导致 的错误升高的分析物浓度的事件。
[0008] 在一个方面，提供了用于测量、确定、计算或W其它方式预测具有抗氧化剂的液体 样本中的分析物浓度的电化学分析方法，其中该方法包括抗氧化剂防故障。该方法可W包 括下述步骤：向液体样本提供至少一个DC块的测试序列，并测量对其的响应信息，其中所 述至少一个DC块被设计为引出关于样本和/或生物传感器的不同方面的特定信息，包括氧 化还原介体状态。
[0009] 在一些情况下，测试序列还可W包括至少一个AC块。在其它情况下，测试序列还 可W包括第二DC块。在另外其它情况下，测试序列包括所述至少一个AC块，所述至少一个 DC块和所述第二DC块。
[0010] 所述至少一个DC块是连续的脉冲式激励波形（即，贯穿闭路中的DC块应用并控 制电位），运与在激励脉冲之间采用开路的一些脉冲式安培计量方法形成对照。DC块包括 被优化W检测分析物（如葡萄糖）的多个短持续时间激励脉冲和恢复脉冲，该优化设及脉 冲持续时间、激励脉冲与恢复脉冲之间的斜坡转变、在每个脉冲期间测量的电流响应的数 目W及在每个脉冲中何处进行电流响应测量。DC块可W在闭路中在约OmV到约+450mV之 间交替的电位处从至少一（1)个脉冲到大约十（10)个脉冲。每个脉冲可W被应用达约50 毫秒到约500毫秒。另外，斜坡速率可W从约lOmV/毫秒到约50mV/毫秒。
[0011] 可替换地，在闭合电路中，所述至少一个DC块是慢斜坡双极性电位（SRB巧波形， 其区间在约-450mV到约+450mV的电位之间交替或循环。每个区间可W被应用达约100毫 秒到约5秒。此外，斜坡速率可W从约0. 500mV/毫秒到《约45mV/毫秒。
[0012] 当被包括时，AC块可W是多个低振幅AC信号。
[0013] 此外，所述方法可W包括下述步骤：使用分类器或鉴别器提供统计抗氧化剂防故 障，所述分类器或鉴别器区分包含小于预定浓度的抗氧化剂水平的样本与具有大于该预定 浓度的抗氧化剂水平的样本，其中防故障基于与电化学分析期间的氧化还原介体的状态相 关的来自所述至少一个DC块的信息。
[0014] 在一些情况下，与氧化还原介体的状态相关的信息是氧化还原介体的氧化态（MJ 的量和/或氧化还原介体的还原态（MfJ的量。
[0015] 在一些情况下，抗氧化剂是抗坏血酸盐，分析物是葡萄糖，并且氧化还原介体是亚 硝基苯胺（NA)-衍生氧化还原介体，其中Mm和Mfcd分别是苯酿二亚胺（QDI)和对苯二胺 (PDA)。照此，对具有多个脉冲的DC块的电流响应将主要对应于PDA的量，PDA的量与存在 的葡萄糖的量成比例。相比而言，对具有多个SRBP的DC块的电流响应将提供关于QDIW 及PDA的水平的定量信息。
[0016] 在另一方面，提供了一种用于测量、确定、计算或W其它方式预测液体样本中的分 析物浓度的电化学分析方法，其中该方法包括试剂层健康防故障。如上，该方法可w包括下 述步骤：如上所述向液体样本提供至少一个DC块的测试序列；W及测量对其的响应信息。 然而，试剂层健康防故障包括：检查Mm特征或Mfpd特征的简单存在或不存在，作为试剂层健 康防故障的基础。
[0017] 在W上两方面中的任一方面，在测量指示针对临床上显著的偏差的电位的情况 下，不显示分析物浓度，而是取而代之利用可疑干扰、试剂层失效或者甚至一般生物传感器 失效的适当消息来对分析物浓度防故障（即，不报告）。
[0018] 鉴于上述内容，提供了结合本文公开的测量方法中的一个或多个的关于电化学分 析而使用的设备、装置和系统。运些设备、装置和系统能够在存在抗氧化剂的情况下被用于 确定分析物的浓度，该分析物包括但不限于氨基酸、抗体、细菌、碳水化合物、药物、脂质、标 记物、核酸、肤、蛋白质、毒素、病毒和其它分析物、W及它们的组合。在一些情况下，抗氧化 剂是抗坏血酸盐，并且分析物是葡萄糖。
[0019] 本发明概念的运些和其它优点、效果、特征和目的将从随后的描述中变得更好理 解。在该描述中，对形成其部分且其中通过图示而非限制的方式示出本发明概念的实施例 的附图做出参考。
【附图说明】
[0020] 当考虑到W下详细描述时，除W上阐述的那些外的优点、效果、特征和目的将变得 更加容易显而易见。运样的详细描述对W下附图做出参考，在附图中：
[0021] 图1示出了示例性电化学反应和从NA-衍生氧化还原介体至示例性分析物测量系 统的工作电极的其电子转移途径。
[0022] 图2示出了包括仪表和生物传感器的示例性分析物测量系统。
[0023] 图3示出了可由分析物测量设备、装置或系统采用的示例性测试序列。
[0024] 图4是没有抗氧化剂（例如抗坏血酸盐）防故障的示例性测试结果的曲线图。
[00巧]图5是具有抗氧化剂抗坏血酸盐防故障的示例性测试结果的曲线图。
[0026] 图6示出了可由分析物测试系统采用的另一示例性测试序列。
[0027] 图7示出了对于具有不同抗坏血酸盐水平的多个测试样本的对脉冲式DC电位的 电流响应。
[0028] 图8示出了抗坏血酸盐水平范围从OmgML到400mgAlL且葡萄糖水平为120mgAlL 的一组血液样本的电流响应。
[0029] 图9示出了图8中突出显示QDI特征和PDA特征的部分的更详细视图。
[0030] 图10是单位为nA的QDI峰值电流相对于单位为mg/化的参考抗坏血酸盐的曲线 图。
[0031] 图11是单位为nA的PDA峰值电流相对于单位为mg/化的参考抗坏血酸盐的曲线 图。
[0032] 虽然本发明概念容许各种修改和可替换形式，但是在附图中通过示例的方式示出 其示例性实施例并且在本文中对其进行详细描述。然而，应当理解的是，随后的示例性实施 例的描述不意图将本发明概念限制到所公开的特定形式，而是相反，意图在于覆盖落在如 本文描述的实施例和W下权利要求所限定的其精神和范围内的所有优点、效果、特征和目 的。因此应当对本文描述的实施例和w下权利要求做出参考w用于解释本发明概念的范 围。照此，应当指出的是，本文所描述的实施例可W具有在解决其它问题时有用的优点、效 果、特征和目的。
【具体实施方式】
[0033] 现在将在下文中参考附图更加全面地描述方法、设备、装置和系统，在附图中示出 本发明概念的一些但非全部实施例。实际上，本发明概念可许多不同的形式体现且不 应当解释为限于本文所阐述的实施例；而是，提供运些实施例使得本公开将满足适用的法 律要求。
[0034]同样地，本文所描述的方法、设备、装置和系统的许多修改和其它实施例将出现在 受益于在前述描述和相关联的附图中呈现的教导的本公开所属领域的技术人员的脑海里。 因此，要理解的是，本发明概念不限于所公开的具体实施例，并且修改和其它实施例意图被 包括在随附权利要求的范围内。尽管本文采用具体术语，但是它们仅在一般且描述性的意 义上使用而不用于限制的目的。
[0035] 除非W其它方式限定，本文所使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域 技术人员通常所理解的相同含义。尽管在本方法、设备、装置和系统的实践或测试中可W使 用类似于或等同于本文所描述的那些的任何方法和材料，但是本文描述优选方法和材料。
[0036] 而且，通过不定冠词"一"或"一个"对元件的引用不排除存在多于一个元件的可 能性，除非上下文清楚地要求存在一个且仅一个元件。不定冠词"一"或"一个"因此通常 意味着"至少一个"。
[0037] 概述
[003引本文公开了下述分析物测量方法：其使用从AC和/或DC电流响应导出的信息来W可靠的方式提供分析物浓度。特别地，该方法使用从DC脉冲的至少一个块获取的关于氧 化还原介体的状态的信息来区分电化学系统的分析物预测偏差可接受所处的抗氧化剂水 平与分析物预测偏差在诊断上不可接受所处的抗氧化水平，运是确保病人安全所必要的。 因此，可W使用该测量方法来减少干扰物（如抗氧化剂）对分析物浓度测量的影响，从而提 供更"真实的"分析物浓度或者甚至阻止报告错误升高的分析物浓度。
[0039] 在W下的示例中，使用了NA-衍生氧化还原介体。然而，基于本文的一般教导，本 领域技术人员将理解如何基于选定的氧化还原介体选择扩散限制电流的激励的区域和未 被扩散限制的电流或恢复的区域的所应用的电位的合适电位差。运里，对于具有NA-衍生 氧化还原介体的激励和恢复脉冲，对约+450mV和约OmV的选择是合适的。需要理解的是， 甚至对于运种NA-衍生氧化还原介体，针对扩散限制电流存在更大所应用电位的可接受范 围，并且类似地，针对所应用的恢复电位存在合适的范围。因此，每个氧化还原介体将具有 特定的氧化还原电位和特征电子转移动力学，据此本领域技术人员可W针对激励或恢复而 选择合适的电位差。
[0040] 如运里所使用的，"亚硝基苯胺衍生氧化还原介体"或"NA-衍生氧化还原介体"表 示如例如美国专利No. 5, 122, 244中描述的替代的亚硝基苯胺化合物。NA-衍生氧化还原介 体的示例是N，N-双（径乙基）-3-甲氧基-4-亚硝基苯胺盐酸盐。NA-衍生氧化还原介体 的其它示例包括但不限于4,6-二硝基-2-亚硝基苯胺、Ν' -双-(2-径乙基）-p-亚硝基苯 胺、N，Ν' -二甲基-p-亚硝基苯胺、N，Ν' -二乙基-p-亚硝基苯胺、N-甲基-Ν' -(4-亚硝基 苯）-赃嗦、N-(2-径乙基）-5-亚硝基苯胺、2,4-二甲氧基-亚硝基苯胺、N，Ν'-双-(2-甲 氧乙基）-4-亚硝基苯胺、N-(4-硝基苯）吗嘟、N-化2-二乙氧-乙基）Ν'-(4-亚硝基苯） 赃嗦、Ρ-亚硝基苯酪、3-甲氧基-4-亚硝基苯酪、Ν-(2-径乙基）-Ν' -Ρ-亚硝基苯-赃嗦、 Ν，Ν-双-(2-径乙基）-ρ-亚硝基苯胺、0-甲氧基Ν，Ν-双-(2-径乙基）-ρ-亚硝基苯胺、 Ρ-径基亚硝基苯、Ν-甲基-Ν'-(4-亚硝基苯）-赃嗦、Ρ-酿二朽、Ν，Ν-二甲基-Ρ-亚硝基苯 胺、Ν，Ν-二乙基-Ρ-亚硝基苯胺、Ν-(4-亚硝基苯）-吗嘟、Ν-苯基-Ν-巧'-幾苯基）-Ρ-亚 硝基苯胺、Ν，Ν-二甲基-4-亚硝基-1-糞胺、Ν，Ν，3-Ξ甲基-4-亚硝