通过衍生自包含分析物样本的感测物理特性的指定取样时间确定对分析物测量的温度补偿的制作方法
【专利说明】通过衍生自包含分析物样本的感测物理特性的指定取样时 间确定对分析物测量的温度补偿
[0001] 优先权
[0002] 根据《美国法典》第35卷第119、120、365、371条以及《巴黎公约》，本专利申请 要求先前提交的美国专利申请序列号13/929, 495(其具有相同的名称和代理人案卷号 DDI5267USNP，提交于2013年6月27日）和61/840, 176 (其具有相同的名称和代理人案卷 号DDI5267USPSP，提交于2013年6月27日）的权益，所有以上专利申请在此以引用方式并 入本申请。
【背景技术】
[0003] 电化学葡萄糖测试条，诸如用于kUkfa气全血测试试剂盒（可购自 LifeScan公司）中的那些，设计用于测量糖尿病患者的生理流体样本中的葡萄糖浓度。葡 萄糖的测量可基于葡萄糖氧化酶（G0)对葡萄糖的选择性氧化来进行。葡萄糖测试条中可 发生的反应由下面的公式1和2概括。
[0004] 公式1葡萄糖+G0(C]X)-葡萄糖酸+G0 (rad)
[0005] 公式 2G0(red)+2Fe(CN) 63 -GO(ox)+2Fe(CN) 64
[0006] 如公式1所示，葡萄糖被葡萄糖氧化酶的氧化形式（G0fcx))氧化成葡萄糖酸。应 该指出的是，G0(M)还可被称为"氧化酶"。在公式1的反应过程中，氧化酶GOfcx)被转化为 其还原状态，表示为G0^d)(即，"还原酶"）。接着，如公式2中所示，还原酶G0(rad)通过与 Fe(CN)63 (被称为氧化介体或铁氰化物）的反应而被再氧化回GOy。在G〇hd)重新生成回 其氧化状态G0M的过程中，Fe(CN) 63被还原成Fe(CN) 64 (被称为还原介体或亚铁氰化物）。
[0007] 当利用施加于两个电极之间的测试信号进行上述反应时，可通过在电极表面处经 还原介体的电化学再氧化生成测试电流。因此，由于在理想环境下，上述化学反应过程中生 成的亚铁氰化物的量与定位在电极之间的样本中葡萄糖的量成正比，所以生成的测试电 流将与样本的葡萄糖含量成比例。诸如铁氰化物的介体是接受来自酶（例如葡萄糖氧化 酶）的电子并随后将该电子供给电极的化合物。随样本中的葡萄糖浓度增加，所形成的还 原介体的量也增加；因此，源自还原介体的再氧化的测试电流与葡萄糖浓度之间存在直接 关系。具体地，电子在整个电界面上的转移致使测试电流流动（每摩尔被氧化的葡萄糖对 应2摩尔的电子）。因此，由于葡萄糖的引入而产生的测试电流可被称为葡萄糖信号。
[0008] 存在某些血液成分时，会对测量产生不良影响并导致检测信号不精确，从而对电 化学生物传感器产生不利影响。例如，测量不精确将会使葡萄糖读数不精确，使患者无法察 觉潜在的危险血糖含量。举例来说，血液的血细胞比容含量（即红细胞在血液中所占的数 量百分比）会对所得分析物浓度的测量结果造成错误影响。
[0009] 血液中红细胞容积的变化会造成一次性电化学测试条所测量的葡萄糖读数出现 差异。通常，高血细胞比容下会出现负偏差（即计算出的分析物浓度偏低），低血细胞比容 下会出现正偏差（即与参考分析物浓度相比，计算出的分析物浓度偏高）。在高血细胞比容 下，例如，血红细胞可能会阻碍酶和电化学媒介物的反应，降低化学溶解率，因为用于使化 学反应物成溶剂化物的血浆量较低并且媒介物的扩散速度慢。这些因素会造成比预期的葡 萄糖读数低，因为电化学过程中产生的信号较小。相反，在低血细胞比容下，可影响电化学 反应的红细胞数量比预期要少，因而测量的信号也更大。此外，生理流体样本电阻与血细胞 比容相关，这会影响电压和/或电流测量结果。
[0010]目前已采用了多个策略来降低或避免基于血细胞比容的变型对血糖造成的影响。 例如，测试条被设计成具有多个可将样本中的红细胞去除的筛目，或者含有多种化合物或 制剂，用以提高红细胞的粘度并减弱低血细胞比容对浓度确定的影响。为了校正血细胞比 容，其他测试条包括细胞溶解剂和被配置成确定血红蛋白浓度的系统。另外，生物传感器 被配置成通过下述方式来测量血细胞比容：测量经过交变信号的流体样本的电响应或利用 光照射生理流体样本之后的光学变型的变化，或者基于样本腔室填充时间的函数来测量血 细胞比容。这些传感器具有某些缺点。涉及血细胞比容检测策略的通用技术为使用测量 的血细胞比容值来校正或改变测量的分析物浓度，所述技术通常示于和描述于下述相应的 美国专利申请公布中：美国专利申请公开2010/0283488、2010/0206749、2009/0236237、 2010/0276303、2010/0206749、2009/0223834、2008/0083618、2004/0079652、 2010/0283488、2010/0206749、2009/0194432 ;或美国专利 7, 972, 861 和 7, 258, 769,所有这 些专利申请和专利均以引用方式在此并入本申请。
【发明内容】
[0011]申请人提供了一种新颖技术的多个实施例，使得分析物测量结果可解释电化学 反应后对温度的影响。有利地，该新技术使申请人为本领域提供了以下技术性贡献：大约 97%的生物传感器在测量结果低于100mg/dL时偏差为±15mg/dL，在测量结果等于或大于 100mg/dL时偏差为±15%。本发明还提供了另一个技术性贡献：测量结果低于100mg/dL 时，平均偏差至标称偏差在± 10mg/dL之内；测量结果等于或大于100mg/dL时，平均偏差至 标称偏差在±10 %之内。
[0012] 在第一方面，申请人设计了包括被配置成耦合至测量仪的生物传感器的分析物测 量系统。生物传感器具有多个电极，包括至少两个在其上设置有酶的电极。测量仪包括耦 合至功率源、存储器和生物传感器的多个电极的微控制器。微控制器被配置成：测量生物传 感器附近的环境温度；当含分析物的流体样本沉积在至少两个电极附近时，向该至少两个 电极驱动信号；在电化学反应期间，测量来自该至少两个电极的信号输出；由信号输出计 算未经补偿的分析物值；利用由以下关系限定的温度补偿项将未经补偿的分析物值调整至 最终分析物值：(a)温度补偿项随未经补偿的分析物值的增大而增大；温度补偿项与约5摄 氏度至约22摄氏度的生物传感器附近的环境温度逆相关；以及对于约22摄氏度至约45摄 氏度的生物传感器附近的环境温度，温度补偿项为约零。微控制器也被配置成通告最终分 析物值。
[0013] 在第二方面，申请人提供了具有测试条和分析物测量仪的分析物测量系统。测试 条包括衬底和连接至相应电极连接器的多个电极。分析物测量仪包括外壳、被配置成连接 至测试条的相应电极连接器的测试条端口连接器以及微处理器，微处理器与测试条端口连 接器电连通以施加电信号或感测来自多个电极的电信号。微处理器被配置成：（a)感测传 感器附近环境的温度；(b)向多个电极施加第一信号，使得确定流体样本的物理特性；（c) 基于测试序列期间的预定取样时间点估计分析物浓度；（d)在测试序列期间由所确定的物 理特性规定的指定取样时间点处向多个电极施加第二信号，使得由第二信号计算未经补 偿的分析物浓度；以及（e)利用温度补偿项补偿未经补偿的分析物浓度，该温度补偿项： (i)随未经补偿的分析物值的增大而增大；（ii)与约5摄氏度至约22摄氏度的生物传感器 附近的环境温度逆相关；以及（iii)对于约22摄氏度至约45摄氏度的生物传感器附近的 环境温度，为约零。微处理器被配置成通告最终分析物值。
[0014] 在第三方面，申请人开发了包括外壳上设置有测试条端口连接器的葡萄糖测量 仪。测试条端口连接器被配置成连接至测试条的相应电极连接器。该测量仪具有装置，所 述装置用于：（a)感测外壳附近环境的温度；(b)基于沉积在测试条的多个电极上的样本的 感测或估计物理特性来确定指定取样时间，所述指定取样时间为从在将样本沉积到测试条 上时测试序列启动时计的至少一个时间点或间隔；（c)基于指定取样时间确定未经补偿的 分析物浓度；（d)利用温度补偿项补偿未经补偿的分析物浓度，该温度补偿项：（i)随未经 补偿的分析物值的增大而增大；（ii)与约5摄氏度至约22摄氏度的生物传感器附近的外 壳或环境温度逆相关；以及（iii)对于约22摄氏度至约45摄氏度的生物传感器附近的外 壳或环境温度，为约零；以及用于通告最终分析物值的装置。
[0015] 在第四方面，申请人设计了调整温度对生物传感器影响的方法，该生物传感器具 有多个电极，其中至少两个电极在其上提供有酶。该方法可通过以下步骤实现：向至少两个 电极施加信号；引发该至少两个电极与流体样本中分析物之间的电化学反应以使分析物转 化为副产物；在电化学反应期间，测量来自该至少两个电极的信号输出；测量生物传感器 附近的温度；由信号输出计算流体样本中一定量分析物所表示的分析物值；利用由以下关 系限定的温度补偿项将分析物值调整至最终分析物值：(a)温度补偿项随分析物值的增大 而增大；(b)温度补偿项与约5摄氏度至约22摄氏度范围内的生物传感器温度逆相关；（c) 对于约22摄氏度至约45摄氏度的生物传感器附近的环境温度，温度补偿项为约零；以及通 告流体样本中一定量分析物所表示的最终值。
[0016] 在第五方面，申请人设计了确定来自流体样本的分析物浓度的方法。该方法可通 过以下步骤实现：将流体样本沉积在生物传感器上以启动测试序列；引起样本中的分析物 进行酶促反应；估计样本中的分析物浓度；测量样本的至少一个物理特性；感测生物传感 器附近环境的温度；基于得自估计步骤的估计分析物浓度和得自测量步骤的至少一个物理 特性来限定从测试序列启动时计的时间点，以对所述生物传感器的输出信号进行取样；在 指定时间点对生物传感器的输出信号进行取样；由在指定时间点处生物传感器的取样输出 信号确定未经补偿的分析物浓度；以及利用由以下关系限定的温度补偿项将未经补偿的分 析物值补偿到最终分析物值：(a)温度补偿项随未经补偿的分析物值的增大而增大；(b)温 度补偿项与约5摄氏度至约22摄氏度的生物传感器附近的环境温度逆相关；（c)对于约22 摄氏度至约45摄氏度的生物传感器附近的环境温度，温度补偿项为约零。该方法包括通告 最终分析物值。
[0017] 对于这些方面而言，也可以在这些之前公开方面的多种组合中使用以下特性：关 系由以下形式的公式表示：
[0018]
[0019]其中:
[0020] GF包括最终分析物值；
[0021] G。包括彡1的未经补偿的分析物值；
[0022] T包括测量仪测量的温度（°C);
[0023] T。包括约22°C(标称温度）；
[0024] X!包括约 4. 69e_4 ;
[0025] x2包括约-2. 19e_2 ;
[0026] x3包括约 2. 80e_l;
[0027] x4包括约 2. 99e0 ;
[0028] x5包括约-3. 89el;并且
[0029] x6 包括约 1.32e2。
[0030] 另选地，关系由以下形式的公式表示：
[0031]
[0032] 公工：
[0033] GF包括最终分析物值；
[0034] G。包括未经补偿的分析物值；
[0035] G标称包括标称分析物值；
[0036] T包括测量仪测量的温度（°C);
[0037] T。包括约22°C(标称温度）；
[0038] Xl包括约 4. 80e_5 ;
[0039] x2包括约-6. 90e_3 ;
[0040] x3包括约 2. 18e_l;
[0041] x4包括约 9. 18e_6 ;
[0042] x5包括约-5. 02e_3 ;
[0043] x6包括约L18e0 ;并且
[0044] 括约 2. 41e_2。
[0045] 在上述这些之前的方面，微控制器被配置成：(a)向多个电极施加第一信号，使得 确定流体样本的物理特性；(b)基于测试序列期间的预定取样时间点估计分析物浓度；（c) 向多个电极施加第二信号；(d)在测试序列期间由所确定的物理特性规定的指定取样时间 处测量来自多个电极的输出信号，使得利用多个电极的输出信号来计算分析物浓度，所述 指定取样时间使用以下形式的公式计算：
[0046]
[0047] 其中
[0048] "指定取样时间"被指定为从测试序列启动时计的对测试条的输出信号进行取样 的时间点；
[0049] Η表示样本的物理特性；
[0050] xa表示约 4. 3e5 ;
[0051] xb表示约-3. 9;并且
[0052] 叉。表示约4.8。
[0053] 对于这些方面而言，微控制器利用以下形式的公式确定未经补偿的分析物浓度：
[0054]
[0055] 其中
[0056] G。表示未经补偿的分析物浓度；
[0057] 、表示在指定取样时间处测量的信号；
[0058] 斜率表示从该特定测试条所在的一批测试条的校准测试中获得的值；并且
[0059] 截距表示从该特定测试条所在的一批测试条的校准测试中获得的值。
[0060] 同样，对于以上方面而言，微控制器基于以下项确定指定取样时间：（a)流体样本 的物理特性；以及（b)由样本估计的分析物浓度。微控制器利用以下形式的公式估计分析 物浓度
[0061]
[0062] 其中Gest表示估计的分析物浓度；
[0063] IE为在约2. 5秒处测量的信号；
[0064] Xl包括特定批的生物传感器的校准斜率；
[0065] x2包括特定批的生物传感器的校准截距；并且
[0066] 其中微控制器利用以下形式的公式确定未经补偿的分析物浓度：
[0067]
[0068] 其中：G。表示未经补偿的分析物浓度；
[0069] 15包括在指定取样时间处测量的信号；
[0070] x3包括特定批的生物传感器的校准斜率；并且
[0071] x4包括特定批的生物传感器的截距。
[0072] 在以上方面，多个电极包括用以测量物理特性的至少两个电极和用以测量分析物 浓度的至少两个其他电极；该至少两个电极和至少两个其他电极设置提供于衬底上的同一 腔室中；该至少两个电极和至少两个其他电极分别设置提供于衬底上的两个不同腔室中； 所有电极均设置在由衬底限定的同一平面上；将试剂设置在至少两个其他电极附近，并且 不将试剂设置在至少两个电极附近；由在测试序列启动约10秒内的第二信号来确定最终 分析物浓度；取样时间点选自包括矩阵的查找表，其中所估计分析物的不同定性类别在矩 阵的最左列中示出，并且所测量或估计物理特性的不同定性类别在矩阵的最顶行中示出， 并且取样时间提供在矩阵的剩余单元格中；用于确定的装置包括如下装置：用于向多个电 极施加第一信号使得导出由流体样本的物理特性限定的批斜率的装置，以及用于向多个电 极施加第二信号使得基于导出的批斜率和指定取样时间来确定分析物浓度的装置；用于确 定的装置包括如下装置：用于基于从测试序列启动时计的预定取样时间点来估计分析物浓 度的装置，以及用于从估计的分析物浓度和感测或估计物理特性的矩阵中选择指定取样时 间的装置；用于确定的装置包括如下装置：用于基于所感测或估计物理特性来选择批斜率 的装置，以及用于由批斜率来确定指定取样时间的装置；信号的施加包括：(a)向样本施加 第一信号以测量样本的物理特性；以及（b)向样本驱动第二信号以引起分析物与试剂的酶 促反应，其中计算步骤包括：基于从测试序列启动时计的预定取样时间点估计分析物浓度； 从查找表中选择取样时间点，所述查找表具有相对于不同取样时间点进行索引的估计分析 物的不同定性类别和所测量或估计物理特性的不同定性类别；在选定取样时间点处对来自 样本的信号输出进行取样；根据以下形式的公式由在所述选定时间点处取样的测量的输出 信号计算分析物浓度：
[0073]
[0074] 其中
[0075] G。表示未经补偿的分析物浓度；
[0076] Ιτ表示在选定取样时间T处测量的信号（与分析物浓度成比例）；
[0077] 斜率表示从该特定测试条所在的一批测试条的校准测试中获得的值；并且
[0078] 截距表示从该特定测试条所在的一批测试条的校准测试中获得的值。
[0079] 在以上方面，施加步骤包括：（a)向样本施加第一信号以测量流体样本的物理特 性；以