特定区段 被鉴定为来自胎儿非整倍性妊娠和无非整倍性妊娠的样品之间的质谱差异区域。具体地， 对获自多至14周孕期的样品，优选取自12、13或14周孕期的样品，利用运些差异区域来产生 预测性算法分数=(m/z 11400) + (m/z 9200)/(m/z 6700)。
[0051] 从10,900至12,000m/z的特定区段被鉴定为来自第二个Ξ月期中胎儿非整倍性妊 娠的样品和无非整倍性妊娠的样品之间的质谱差异区域。对于获自该第二个Ξ月期的样 品，优选获自15、16或17周孕期时的样品，利用运些差异面积产生预测性算法分数=(m/z 11300)+(m/z 11400)+(m/z 11500)+(m/z 11600)+(m/z 11700)+(m/z 11800)+(m/z 11900)。
[0052] 该质谱分析能够采用合适的计算机软件程序而被容易地计算。也可采用合适的算 法对计算机编程，W提供对于是否存在非整倍性胎儿，或妊娠素乱的可能性的指示。
[0053] 优选地，所进行的质谱分析是基质辅助激光解吸/电离飞行时间质谱法(MALDI-ToF MS)。
[0054] 还描述了一种检测多至第二个Ξ月期的妊娠素乱或胎儿非整倍性的方法，所述方 法包括：
[0055] a)从妊娠女性获得母体尿液样品；
[0056] b)对该样品进行直接质谱分析；
[0057] C)将获自所述分析的特征与获自来源于正常妊娠女性的母体尿液样品的质谱特 征做比较，W确定来自妊娠女性的所述样品的所述特征是否指示妊娠素乱或胎儿非整倍 性。
[0058] 优选地，所述方法检测胎儿非整倍性，并且将获自所述分析的特征与来自无非整 倍性妊娠的女性的特征做比较。
[0059] 在该说明书中，术语"包含(包括）"具有其常规字典含义，W表示非排他性涵盖。 良P，词语"包含(包括）"(或其任何衍生形式）用于涵盖一个或多个特征，不排除还涵盖其它 特征的可能性。词语"优选的"（或其任何衍生形式）指示一个或多个特征是优选但非必需 的。
[0060] 本说明书(包括任何所附权利要求、摘要和附图）中公开的全部或任何特征和/或 如此公开的任方法或工艺的全部或任何步骤可W任何方式组合，除了其中至少一些此类特 征和/或步骤相互排斥的组合。
[0061] 除非另有说明，出于等同或类似目的，该说明书(包括任何所附权利妖气、摘要和 附图）中所公开的各特征可由具有相同作用的替代性特征替换。因此，除非另有说明，公开 的各特征仅仅是一系列等同或相似特征的一个示例。
[0062] 本发明不限于上述实施方式中的细节。本发明延伸至本说明书(包括任何所附的 权利要求、摘要和附图）所公开特征的任一新型组合或任何新型组合，或者延伸至如此公开 的任何方法或工艺步骤的任一新型组合或任何新型组合。
[0063] 现参考下述附图，W下述实施例描述本申请：
[0064] 图1显示基于最小平方标准化技术的12~14周孕期的唐氏综合征和无非整倍体妊 娠的比较。
[0065] 图2说明基于谱差异的用于唐氏综合征筛选的简单预测性算法，和基于最小平方 标准化技术的用于12~14周孕期的唐氏综合征和无非整倍体妊娠的比较。
[0066] 图3显示基于最小平方标准化技术的15~17周孕期的唐氏综合征和无非整倍体妊 娠的比较。
[0067] 图4说明基于谱差异的用于唐氏综合征筛选的简单预测性算法，和如图3所示的基 于最小平方标准化技术的用于15~17周孕期的唐氏综合征和无非整倍体妊娠的比较。在简 单算法中采用屯个'热点'。
[006引 实施例1
[0069] 采用无关母体年龄和种族的32份非选择的个人妊娠尿液样品的档案集合。
[0070] 在点样至MALDI目标板上供于质谱分析之前，尿液样品Wl500rpm离屯、Ξ分钟W去 除细胞碎片。样品在去离子水中W1/100~1/1000(样品份数/水份数)稀释。
[007。 MALDI板(394孔)如下制备：吸移0.5μ1的芥子酸基质溶液(20mg/ml，溶解于d地20 中的50/50v/v乙腊(ACN)和0.1 氣乙酸(TFA))，并使其干燥。添加稀释尿液(0.5μ1)的样 品，随后允许其干燥，然后另添加0.扣1的芥子酸基质溶液。允许其室溫干燥1小时，然后进 行质谱分析。
[0072] 质谱分析型采用化imadzu Axima plus MALDI质谱仪进行;氮脉冲激光器(λ默= 337nm)W90%功率喷射W从各样品解吸离子。所示离子W20kV电场Wl.2m线性管向下加 速，并用微通道板探测器W500MHZ的取样速率进行检测。光谱通过加和20-30个激光射击来 产生。采用正线性模型，W获取谱。
[0073] 通过运行已知准确质量的样品来建立MALDI-ToF仪器的质量校准。为了校准该仪 器W用于唐氏综合征谱指纹，运行浓度为lOpmol/μΙ的马屯、细胞色素 C作为外部校准物。产 生的两点校准在[M+H] + =12.361化和[M+2H]2+ = 6181Da。为了在软件程序之间将谱数据转 换成兼容的数据文档，则捕获6,000-14,000m/z之间的谱指纹作为逗号分隔的(也称为CSV) 数值数据集。
[0074] 标准化：
[007引然后，将逗号分隔的数据转换成Μ.文件(M. file)格式W使其对MATLAB软件可读。
[0076] 计算6,000-14,000m/z的质量范围内的各样品的曲线下总面积，并且将该区域分 为80个lOOm/z单元的个体箱。
[0077] 相对强度(Y轴值)通过巧差"法计算，因而各箱中给定的Y值相当。在该方法中，从 各箱Y值减去谱最小Y值(Y#tt)，并且将该差值平方化。用于计算方差的式子=(yl-y#tt) 2,并 且计算出的方差随后称为"相对强度"。
[0078] 施加各标准化技术之后，计算12~13周孕期的不复杂妊娠和非整倍体妊娠的标准 化的谱值(平均值、标准偏差、倾斜、上四分位数和下四分位数、中值、峰度W及第95和第5百 分位数)的比率。
[0079] 对应分别孕龄的不复杂妊娠和非整倍体妊娠之间的各质量箱(每lOOm/z)的谱强 度的差异采用统计学测试(S化ts Direct?和化igin 8?)获取。
[0080] 结果
[0081] 用于评估唐氏综合征与不复杂个体妊娠相比的6,000~14, OOOm/z之间指纹特征 的谱强度相对水平的计算模型如下生成:对来自孕龄12-13的妊娠尿液，用各箱的经标准化 的曲线下面积的对数的中值第95和第5百分位数对质荷比(m/z )6，000~14，000道尔顿作 图。
[0082] 附图的图1显示基于最小平方标准化技术的12~14周孕期的唐氏综合征和无非整 倍体妊娠的比较。图A显示重叠的平均质谱，W箱中值作为固态形状，并在6000~14,000m/z W第5和第95百分位数作为唐氏综合征(方形)和无非整倍性（圆形)妊娠的须(whisker)。
[0083] 附图的图2说明基于谱差异的用于唐氏综合征筛选的简单预测性算法，和如图1所 示的基于最小平方标准化技术的用于12~14周孕期的唐氏综合征和无非整倍体妊娠的比 较。在简单算法中采用Ξ个'热点'。
[0084] 预测算法分数=(m/z 11400) + (m/z 9200)/(m/z 6700)。
[0085] 该算法用于6份唐氏综合征和33份无非整倍性样品，计算全部分数并绘制点图-因 而，則为截止值，指示>9