9.9%的可能检出率W及<0.1%的假阳性率。
[00化]实施例2
[0087] 采用第二个Ξ月期内（即，在15、16和17周孕期)获得的样品重复实施例1的方法。
[0088] 附图的图3显示基于最小平方标准化技术的15~17周孕期的唐氏综合征和无非整 倍体妊娠的比较。图A显示重叠的平均质谱，W箱中值作为固态形状，并在6000~14,000m/z W第5和第95百分位数作为唐氏综合征(方形)和无非整倍性（圆形)妊娠的须(whisker)。
[0089] 附图的图4说明基于谱差异的用于唐氏综合征筛选的简单预测性算法，和如图3所 示的基于最小平方标准化技术的用于15~17周孕期的唐氏综合征和无非整倍体妊娠的比 较。在简单算法中采用屯个'热点'。
[0090] 预测性算法分数=(m/z 11300) + (m/z 11400) + (m/z 11500) + (m/z 11600) + (m/z 11700)+(m/z 11800)+(m/z 11900)
[0091] 该算法用于10份唐氏综合征和44份无非整倍性样品，计算全部分数并绘制点图-因而，則为截止值，指示90%的可能检出率W及6%的假阳性率。
[0092] 实施例3样品的妊娠素乱分析
[0093] 将来自患有妊娠滋养细胞疾病(例如，葡萄胎妊娠和妊娠剧吐妊娠)的女性的尿液 样品与获自具有正常妊娠的女性的样品做比较。发现相比来自正常妊娠的样品，归因于= 触角糖型0的hCG化f高糖基化在来自葡萄胎和妊娠剧吐妊娠的女性尿液中最高。尽管运些 分子经历代谢过程，运支持了先前公开的数据，其显示在疾病和异常妊娠中，hCG的N-连接 的高糖基化的程度更高。运些hCG糖基化差异将会导致质谱分析的可检测质量变化。本发明 方法可利用运些变化，W检测妊娠素乱，例如妊娠滋养细胞疾病。
[0094] 在该说明书中，术语"包含(包括）"具有其常规字典含义，W表示非排他性涵盖。 良P，词语"包含(包括）"(或其任何衍生形式）用于涵盖一个或多个特征，不排除还涵盖其它 特征的可能性。词语"优选的"（或其任何衍生形式）指示一个或多个特征是优选但非必需 的。
[0095] 本说明书(包括任何所附权利要求、摘要和附图）中公开的所有特征和/或如此公 开的任方法或工艺的所有步骤可W任何方式组合，除了其中至少一些此类特征和/或步骤 相互排斥的组合。
[0096] 除非另有说明，出于等同或类似目的，该说明书(包括任何所附权利妖气、摘要和 附图）中所公开的各特征可由具有相同作用的替代性特征替换。因此，除非另有说明，公开 的各特征仅仅是一系列等同或相似特征的一个示例。
[0097] 本发明不限于任何上述实施方式的细节。本发明延伸至本说明书(包括任何所附 的权利要求、摘要和附图）所公开特征的任一新型组合或任何新型组合，或者延伸至如此公 开的任何方法或工艺步骤的任一新型组合或任何新型组合。
【主权项】
1. 一种检测多至第二个三月期的妊娠紊乱或胎儿非整倍性的方法，所述方法包括，对 来自妊娠女性的母本尿液样品提供质谱分析，和将所述分析所得的特征与获自正常妊娠的 质谱特征做比较，以确定来自所述样品的所述特征是否指示妊娠紊乱或胎儿非整倍性。2. 如权利要求1所述的方法，所述方法用于检测多至第二个三月期的胎儿非整倍性，所 述方法包括提供来自妊娠女性的母体尿液样品，对该尿液样品进行直接质谱分析，和将获 自所述分析的特征与获自无非整倍性妊娠的质谱特征做比较，以测定来自所述样品的所述 特征是否指示胎儿非整倍性。3. 如权利要求1或权利要求2所述的方法，其特征在于，所述母体尿液样品来自7~16周 孕期的妊娠女性。4. 如权利要求1~3中任一项所述的方法，其特征在于，所述尿液样品在直接质谱分析 之前经稀释。5. 如权利要求1~3中任一项所述的方法，其特征在于，所述样品用于直接质谱分析而 不进行任何在先处理。6. 如前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述妊娠紊乱选自子宫外孕、先 兆流产、妊娠剧吐、妊娠滋养细胞疾病、功能不全、先兆子痫、妊娠糖尿病、产科胆汁郁积，和 正常生殖与辅助增殖中的习惯性流产。7. 如权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法用于在妊娠期间对母体进 行下述一种或多种的诊断:子宫外孕、先兆流产、妊娠剧吐和妊娠滋养细胞疾病中。8. 如前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法用于在妊娠期间对母 体进行下述一种或多种的预后:胎盘功能不全-先兆子痫、妊娠糖尿病、产科胆汁郁积和正 常生殖与辅助增殖中的习惯性流产。9. 如前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述质谱特征通过自动化定量 法来确定，其能够区分来自正常妊娠女性的尿液样品的质谱和来自患有妊娠紊乱或怀有非 整倍性胎儿的妊娠女性的尿液样品的质谱特征。8. 如前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述质谱特征通过自动化定量 法来确定，其能够区分来自怀有无非整倍性胎儿的妊娠女性的尿液样品的质谱和来自怀有 非整倍性胎儿的妊娠女性的尿液样品的质谱特征。9. 如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述胎儿非整倍性是唐氏综合征。10. 如前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，将各样品与预期质量为约500-100,000m/z的参比谱模型做比较，所述预期质量通过对匹配孕龄的正常妊娠尿液样品的集 合进行统计学分析来确定。11. 如前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，将各样品与预期质量为约6， 000-14,000m/z的参比谱模型做比较，所述预期质量通过对匹配孕龄的无非整倍性妊娠尿 液样品的集合进行统计学分析来确定。12. 如权利要求10或权利要求11所述的方法，其特征在于，所述参比谱模型通过数据处 理方法生成，所述数据处理方法产生500-100,000m/z质谱的相对比例的标准化的统计学确 定指数。13. 如权利要求10~12中任一项所述的方法，其特征在于，通过数据处理方法生成疾病 模型，所述数据处理方法产生从8~16周孕期的患有妊娠紊乱或具有胎儿非整倍性的妊娠 女性获得的母体尿液的500-100，000m/z质谱的相对比例的标准化的统计学确定指数。14. 如权利要求10~13中任一项所述的方法，其特征在于，通过数据处理方法生成疾病 模型，所述数据处理方法产生从8~16周孕期的具有胎儿非整倍性的妊娠女性获得的母体 尿液的6,000-14，000m/z质谱的相对比例的标准化的统计学确定指数。15. 如权利要求13或权利要求14所述的方法，其特征在于，通过作图将参比谱模型和疾 病模型做比较，以鉴定所述两种模型之间的差异点。16. 如前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，进行的质谱分析是基质辅助激 光解吸/电离光谱法(MALDI)。17. 如权利要求16所述的方法，其特征在于，该MALDI光谱法是飞行时间质谱法(MALD-ToFMS)〇
【专利摘要】本发明涉及一种筛选母本尿液样品的质谱指纹特征变化的方法，发现所述质谱指纹特征变化是胎儿非整倍性(例如唐氏综合征)的特征，并应用于筛选妊娠的其它胎儿异常和紊乱(包括妊娠滋养细胞疾病)。
【IPC分类】G01N33/68
【公开号】CN105452868
【申请号】CN201480017541
【发明人】R·K·埃尔斯, S·A·巴特勒
【申请人】曼普诊断有限公司
【公开日】2016年3月30日
【申请日】2014年3月20日
【公告号】CA2900333A1, EP2976647A1, US20160054293, WO2014147404A1