一种检测阿普斯特原料中杂质含量的方法

文档序号:9785616阅读:759来源:国知局
一种检测阿普斯特原料中杂质含量的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种检测阿普斯特原料中杂质含量的方法。
【背景技术】
[0002] 乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙胺的N-乙酰基-L-亮氨酸盐 (如式I所示),是一种重要的药物原料,目前主要用于制备治疗银肩病性关节炎的口服药 物:阿普斯特(其化学名称为(S)-2-[l-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙 酰基氨基异吲噪啉 _1,3-二酮,分子式为C22H24N2O7S,分子量为460.5);以式I所不化合物为 原料制备阿普斯特的合成路线如下(参见:陈建超.阿普斯特(apremilast).中国药物化学 杂志.2014年10月,第24卷,第5期,总121期):
[0003]
[0004]由于受到操作水平和控制水平的限制,现有式I所示化合物的产品中往往会存在 少量的对映异构体杂质:(R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙胺的N-乙酰 基-L-亮氨酸盐,该杂质会在阿普斯特的制备过程中,生成阿普斯特的R型对映异构体杂质: (R)-2-[l-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二 酮,该对映异构体是已报道的杂质(参见:中国专利CN 104792913 A说明书的第[0002]段), 它直接影响着阿普斯特的产品质量和患者的用药安全。
[0005] 为了进一步保证阿普斯特的产品质量和患者的用药安全,有必要对式I所示化合 物的产品质量进行监控,特别是,需要发明一种新方法,对式I所示化合物的产品中对映异 构体含量进行检测。而且,根据目前的检索情况来看,现有技术中也未见有对式I所示化合 物的产品中对映异构体含量进行检测的相关报道。

【发明内容】

[0006] 本发明的目的在于提供一种检测式I所示化合物的产品中对映异构体含量的方 法。
[0007] 本发明提供的一种检测式I所示化合物的产品中对映异构体含量的方法,包括以 下步骤:
[0008]
式I
[0009] a、取式I所示化合物的对映异构体,制备对照品溶液,用正相高效液相色谱方法进 行检测,得到标准曲线;
[0010] b、取式I所示化合物的产品,制备供试品溶液,用正相高效液相色谱方法进行检 测;
[0011] c、计算式I所示化合物的产品中对映异构体的含量;
[0012]步骤a和b所用正相高效液相色谱方法的色谱条件为:
[0013]色谱柱:用直链淀粉-三(3-氯-4甲基苯基氨基甲酸酯)键合的硅胶为填充剂;
[0014] 流动相:〇5~〇7正烷烃-&~(:3醇,〇5~〇7正烷烃与(: 1~(:3醇的体积比为70:30~90: 10;
[0015] 检测波长为230nm~240nm。
[0016] 进一步的,步骤a中,制备对照品溶液的溶剂为流动相,对照品溶液的浓度为0.5~ 1 lμg/ml;步骤b中,制备供试品溶液的溶剂为流动相,供试品溶液的浓度为0.4~0.6mg/ml。 [0017]进一步的,所述的色谱条件中,色谱柱的内径为4.6mm,长度为250mm,填充剂粒径 为 5μηι〇
[0018] 进一步的,色谱柱为CHIRALPAK IF。
[0019] 进一步的,所述的色谱条件中,色谱柱的柱温为30°C~40°C;优选的,色谱柱的柱 温为30°C~35°C。
[0020] 进一步的,所述的色谱条件中,C6~C7正烷烃选自正己烷或正庚烷,醇选自 甲醇、乙醇或异丙醇。
[0021] 进一步的,所述的色谱条件中,C6~C7正烷烃与心~(:3醇的体积比为70:30~85: 15;优选的,C 6~C7正烷烃与醇的体积比为70:30~80:20;更优选的,C6~C7正烷烃与 &~(: 3醇的体积比为75:25。
[0022]进一步的,所述的色谱条件中,流动相的流速为0.8ml/min~1.2ml/min;优选的, 流动相的流速为〇.8ml/min~1 .Oml/min。
[0023]进一步的,所述的色谱条件中,检测波长为232±2nm。
[0024] 进一步的,所述的色谱条件中,进样量为20μ1。
[0025] 本发明中,式I所示化合物的对映异构体,其名称为(R)-l_(3-乙氧基-4-甲氧基苯 基)-2-甲基磺酰基乙胺的N-乙酰基-L-亮氨酸盐,其结构如式Π 所示:
[0026]
[0027] 本发明中,Acetyl表示乙酰基,Leucine表示亮氨酸;C6~C7正烷烃表示含有6个或7 个碳原子的正烷烃,即正己烷和正庚烷;&~C3醇表示含有1个~3个碳原子的低级醇,即甲 醇、乙醇和丙醇。
[0028] 本发明中,标准曲线是对照品色谱峰的峰面积与对照品浓度之间的线性关系方 程。
[0029] 本发明提供了一种检测式I所示化合物的产品中对映异构体含量的方法,式I所示 化合物色谱峰与对映异构体色谱峰之间的分离度高;而且,操作简便,容易控制,检测成本 低,并具有良好的线性关系、专属性、精密度、稳定性、灵敏度和重复性,检测结果准确、可 靠,为监控式I所示化合物的产品质量提供了一种行之有效的检测方法,并进一步保证了阿 普斯特的产品质量和患者的用药安全。
[0030] 显然,根据本发明的上述内容,按照本领域的普通技术知识和惯用手段,在不脱离 本发明上述基本技术思想前提下,还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
[0031]以下通过实施例形式的【具体实施方式】,对本发明的上述内容再作进一步的详细说 明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容 所实现的技术均属于本发明的范围。
【附图说明】
[0032] 图1为实施例1中本发明方法进行系统适用性试验的检测结果。
[0033] 图2为实施例1中对比试验方法对混合溶液的检测结果。
[0034]图3为试验例3的标准曲线图。
[0035]图4为试验例4中供试品溶液的检测结果。
[0036] 图5为试验例4中对照品溶液的检测结果。
[0037] 图6为试验例4中流动相空白溶液的检测结果。
【具体实施方式】
[0038] 本发明【具体实施方式】中使用的原料、设备均为已知产品,通过购买市售产品获得。 [0039] 高效液相色谱仪(型号:LC_20AT二元栗,生产厂家:日本岛津公司)。
[0040] 电子天平(型号:AUW220D,生产厂家:日本岛津公司)。
[0041]式I所示化合物的产品:通过购买苏州卡普维尔医药科技有限公司的市售产品获 得,产品批号为20140428。
[0042]
式I
[0043] 式I所示化合物的对映异构体(如式Π 所示),作为对照品:通过购买苏州卡普维尔 医药科技有限公司的市售产品获得,产品批号为20140428。
[0044]
[0045] 实施例1
[0046] 1、确定检测波长
[0047]精密称取式I所示化合物的产品适量,用流动相(正己烷-甲醇= 75: 25)配制成浓 度为20μg/ml的溶液,作为供试品溶液。
[0048]精密称取对照品(对映异构体)适量,用流动相(正己烷-甲醇= 75:25)配制成浓度 为20μg/ml的溶液,作为对照品溶液。
[0049]取上述的供试品溶液、对照品溶液,在200nm~400nm波长范围内进行扫描,试验结 果见表1。
[0050]表1、本发明的紫外扫描结果
L〇〇52J 试验结果表明,检测波长在230nm~240nm范围内,均适合本发明的高效液相色谱 检测方法;优选的,检测波长为232 ± 2nm。
[0053] 2、高效液相色谱检测方法
[0054]采用正相高效液相色谱进行检测:
[0055] 色谱柱:用直链淀粉-三(3-氯-4甲基苯基氨基甲酸酯)键合的硅胶为填充剂的色 谱柱;如:色谱柱的型号为CHIRAL PAK IF,规格为:内径为4.6mm,长度为250mm,填充剂粒径 为 5μηι;
[0056] 流动相:正己烷-甲醇(体积比为75:25);
[0057] 柱温:35°C;
[0058] 流速:1 .Oml/min;
[0059] 检测波长:232nm;
[0060] 进样量:20μ1。
[0061] 系统
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