用于生物样品的冷冻等分器的靶向系统和方法
【专利摘要】一种用于从冷冻生物样品获取冷冻样品芯的系统包括适于夹持取芯钻头的取芯钻头支座和支撑所述取芯钻头支座的滑架。驱动系统适于产生所述滑架与所述冷冻生物样品之间的相对移动，以便使所述取芯钻头沿着路径移动到所述冷冻生物样品中。切割动作电动机由所述滑架支撑，并且适于在所述驱动系统将所述取芯钻头驱动到所述冷冻生物样品中时驱动所述取芯钻头的切割动作。靶向系统适于在所述样品定位在所述取芯钻头路径中时将电磁辐射引导到所述冷冻生物样品中的一个上。所述电磁辐射适于在所述冷冻生物样品上产生显示，所述显示指示所述取芯钻头与所述冷冻生物样品在何处相交。
【专利说明】
用于生物样品的冷冻等分器的靶向系统和方法
技术领域
[0001]本发明总体上涉及用于从冷冻生物标本获得冷冻样品的系统和方法，并且更具体地说，涉及用于确保所述冷冻样品取自冷冻生物标本的期望位置的系统和方法。
【背景技术】
[0002]通常保存生物样品以支持多种生物医学研究和生物研究，包括但不限于转化研究、分子医学和生物标记发现。生物样品包括具有动物(包括人类)、植物、原生动物、真菌、细菌、病毒或其他生物起源的任何样品。生物样品可包括冷冻流体(例如，冷冻液体、冷冻血液、冷冻血清等)和/或冷冻组织。例如，生物样品包括但不限于:有机体和/或与有机体诸如血浆、血清、尿液、全血、脐带血、其他基于血液的衍生物、脑脊髓液、(来自呼吸道、宫颈的)粘液、腹水、唾液、羊水、精液、泪水、汗水、来自植物(包括树液)的任何流体分离或由其分泌的生物流体；细胞(例如，动物、植物、原生动物、真菌或细菌细胞，包括血沉棕黄层细胞；细胞溶解物、匀浆或悬浮液；微粒体；细胞器(例如，线粒体)；干细胞；肿瘤细胞；核酸(例如，RNA、DNA)，包括染色体DNA、线粒体DNA和质粒(例如，质粒种子);悬浮液或溶液中的小分子化合物(例如，DMSO中的小分子化合物)；以及其他基于流体的生物样品。生物样品还可包括组织标本(例如，肌肉、脂肪、皮肤等)、肿瘤、骨/骨髓、植物和植物的部分(例如，种子)。
[0003]生物库通常将这些有价值的样品储藏在容器(例如，阱板或阵列、管、小瓶等)中并且冷冻保存它们。管、小瓶和类似容器可被组织成阵列并且可储藏在阱板、机架、分隔的容器等中。尽管一些样品储藏在相对较高的温度(例如，约-20°C)下，但其他样品储藏在低得多的温度下。例如，使用液氮或高于液氮的气相在-80°C或更低温度下将某些样品储藏在冷冻器中，从而以与体内状态尽可能接近的状态保存冷冻样品的生物化学组分和完整性，以便促进对样品的准确的、可再现的分析。
[0004]有时，可能希望对已经冷冻的样品进行一次或多次测试。例如，研究人员可能想要对具有某些特性的一组样品进行测试。特定样品可包含足够材料以支持许多次不同的测试。为了节约资源，通常从较大的冷冻保存样品(其有时被称为母体样品)获取被称为等分试样的较小样品以供一次或多次测试使用，因此所述母体样品的剩余部分可用于一次或多次不同的未来测试。
[0005]生物库已经采用不同方式来解决提供样品等分试样的这种需要。一个选项是冷冻大体积的样品，当需要等分试样时使它融化，并且然后再冷冻母体样品的任何剩余部分以便储藏在冷冻保存状态下直到将来需要等分试样。这个选项有效利用了冷冻储藏空间；但这种效率是以牺牲样品质量为代价的。将样品反复地暴露于冷冻/融化循环可使样品的重要生物分子(例如，RNA)降解且损坏生物标记，这两者中的任一个都可能危害使用从所损坏样品获得的数据的任何研究的结果。在一些情况下，由于标本即使只是融化一次后分子完整性的丧失，而不可能再冷冻所述标本以便将来再使用。
[0006]另一个选项是冷冻大体积的样品，当需要等分试样时使它融化，将母体样品的剩余部分细分成小体积，以便制备另外的等分试样以用于未来的测试，并且然后再冷冻这些较小体积的等分试样，以便单独冷冻保存每个等分试样直到未来的测试需要。这种方法限制了样品所暴露的冷冻/融化循环的数目，但存在与维持冷冻保存的等分试样所需的较大冷冻储藏空间容积、劳力和较大样品容器(例如，管、小瓶等)库存相关联的附加费用。此夕卜，等分试样可由于即使有限的冷冻/融化循环数量而降解或损坏。
[0007]又一种方法是在将大体积样品分成较小体积等分试样之后将所述等分试样冷却。这种方法可以将样品可经受的冷冻融化循环数量限制为仅一次；但是，在这种方法的情况下存在与劳力、冷冻储藏空间和样品容器库存需求的成本相关联的缺点。
[0008]2007 年 I 月 16 日提交的标题为 Systems, Methods and Devices for FrozenSample Distribut1n (用于冷冻样品分布的系统、方法和装置)的美国预授公布号20090019877公开了一种用于在无需使初始(母体)样品融化的情况下从冷冻生物样品提取冷冻样品芯的系统，所述公布的内容据此以引用方式并入本文。所述系统使用包括中空取芯钻头的钻孔器在无需使所述母体样品融化的情况下从原始母体样品获取冷冻芯样品。由钻孔器获得的冷冻样品芯被用作用于测试的等分试样。在移除冷冻芯之后，将样品的剩余部分送回到其原始容器中进行冷冻储藏，直到未来的测试需要来自母体样品的另一等分试样。
[0009]2012年4月30日提交的共同拥有的美国专利号61/640，662、2012年6月5日提交的专利号13/489，234和2013年3月15日提交的专利号13/844，156，所述专利中每一个的标题为Machine Vis1n System for Frozen Aliquotter for B1logical Samples (用于生物样品的冷冻等分器的机器视觉系统)，公开了有助于自动识别冷冻样品是否包含由于先前提取一个或多个冷冻样品芯而导致的任何钻孔以及任何此类钻孔的位置以便实现从样品自动提取其他冷冻样品芯的系统和方法，所述专利的内容各自据此以引用方式并入本文。
[0010]2011 年 11 月 17 日提交的 PCT 申请号 PCT/US2011/061214 和 2010 年 12 月 I 日提交的美国临时申请号61/418，688，所述两个申请的标题为Apparatus and Methods forAliquotting Frozen Samples (用于等分冷冻样品的设备和方法)，公开了一种使用取芯装置获得冷冻样品的等分试样的方法，所述申请的内容据此以引用方式并入本文。取芯位置被选择为处于径向位置处，在所述径向位置中冷冻样品芯中的感兴趣物质浓度代表母体样品中的总物质浓度。
[0011]美国临时申请号61/640，662和美国临时序列号13/489，234公开了一种用于与用于获得冷冻样品芯的系统一起使用的机器视觉系统，所述申请的内容已通过引用方式并入本文。所述机器视觉系统包括照相机和处理器，所述处理器接收来自所述照相机的图像数据以便确定已从冷冻生物样品获取的冷冻生物芯的位置。
[0012]在病理学和生物医学研究中，组织样品经常被储藏和取样。常规地，组织样品经受福尔马林固定并且被嵌入石蜡或最佳切割温度化合物(OCT)中。所嵌入的组织被固定到滑片切片装置，诸如薄片切片机或冷冻切片机，并且从样品的顶部切下组织的薄切片。在滑片上对薄切片进行评估，并且识别样品(例如，肿瘤)的感兴趣区域(例如，使用标记装置来圈出感兴趣的区域)。然后将滑片与组织样品的剩余部分对齐，以便确定感兴趣区域在剩余组织上的位置。然后将组织样品移动到处理或取样区域或装置，并且从感兴趣区域获取样品，通常通过使用解剖刀将样品切碎并且从感兴趣区域提取一部分组织。利用福尔马林固定嵌入组织的一个问题在于生物标记降解，并且固定过程对组织的研究质量造成不利影响。因此，相较于固定材料冷冻组织的使用为更合乎需要的。然而，冷冻组织样品通常储藏在各种容器中并且利用需要使组织融化以便从感兴趣区域获得部分组织的方法进行处理。冷冻组织样品仍然必须被切开以用于滑片，并且然后被移动到取样装置。用来储藏组织样品的各种容器以及用于确定感兴趣区域并对组织样品进行取样所需的多个设备和固定装置使过程复杂化。
[0013]本发明人已开发出使用在无需使初始(母体)样品融化的情况下从冷冻生物样品提取冷冻样品芯的系统来改进从冷冻生物样品(例如，冷冻流体和/或冷冻组织样品)提供冷冻等分试样的能力的系统和方法，以下对其进行描述。
【发明内容】
[0014]在一个方面，一种用于从冷冻生物样品获取冷冻样品芯的系统一般包括适于夹持取芯钻头的取芯钻头支座和支撑所述取芯钻头支座的滑架。驱动系统适于产生滑架与冷冻生物样品之间的相对移动，以便使取芯钻头沿着路径移动到冷冻生物样品中。切割动作电动机由滑架支撑，并且适于在驱动系统将取芯钻头驱动到冷冻生物样品中时驱动取芯钻头的切割动作以获得冷冻样品芯。靶向系统适于在冷冻生物样品被定位在取芯钻头的路径中时将电磁辐射引导到所述样品中的一个上。所述电磁辐射适于在冷冻生物样品上产生显示，所述显示指示取芯钻头路径与冷冻生物样品在何处相交。
[0015]在另一个方面，一种使用系统从冷冻生物样品获取冷冻样品芯的方法一般包括将冷冻生物样品中的一个定位到所述系统使所述一个或多个取芯钻头移动所沿循的取芯钻头路径中，所述系统将一个或多个取芯钻头驱动到样品中并且然后当冷冻样品芯被保持在所述一个或多个取芯钻头中时将所述一个或多个取芯钻头从样品撤回。电磁辐射被引导到冷冻生物样品上。电磁辐射适于在冷冻生物样品上产生显示，所述显示指示冷冻样品上的取芯钻头路径与冷冻生物样品相交的位置。取芯钻头路径与冷冻生物样品相交的位置(如由显示指示)被确认为处于样品上的期望获取冷冻样品芯的位置。将取芯钻头沿着取芯钻头路径驱动到冷冻样品中。当冷冻样品芯被保持在取芯钻头中时，从冷冻样品撤回取芯钻头。
[0016]在另一个方面，一种用于从冷冻生物样品收集冷冻等分试样的一次性取芯探针一般包括用于从冷冻生物样品获取冷冻样品芯的中空取芯钻头。弹出器适于从中空取芯钻头弹出由所述中空取芯钻头获取的冷冻样品芯。弹出器可从缩回位置移动到伸展位置，并且可操作来当其从缩回位置移动到伸展位置时将冷冻样品芯推出取芯探针。锁定机构适于阻止一次性取芯探针的再使用。锁定机构包括弹出器上的至少一个楔形肋，所述至少一个楔形肋适于在弹出器从缩回位置移动到伸展位置期间与中空取芯钻头啮合。所述至少一个楔形物被配置来抵抗弹出器从伸展位置朝向缩回位置的移动。
[0017]在另一个方面，一种用于从冷冻生物样品收集冷冻等分试样的取芯探针一般包括用于从冷冻生物样品获取冷冻样品芯的中空取芯钻头。耦接器设置在中空取芯钻头上并且被配置来将所述中空取芯钻头连接到用于将取芯钻头驱动到冷冻样品中的系统。耦接器包括具有延伸穿过其中的开口的主体和围绕耦接器的外表面延伸的圆周凹槽。
[0018]在另一个方面，一种用于从冷冻生物样品收集冷冻等分试样的一次性取芯探针一般包括用于从冷冻生物样品获取冷冻样品芯的中空取芯钻头。弹出器适于从中空取芯钻头弹出由所述中空取芯钻头获取的冷冻样品芯。弹出器可从缩回位置移动到伸展位置，并且可操作来当其从缩回位置移动到伸展位置时将冷冻样品芯推出取芯探针。锁定机构适于阻止一次性取芯探针的再使用。锁定机构适于抵抗弹出器从伸展位置到缩回位置的移动。弹出器适于允许靶向系统的电磁辐射，所述靶向系统适于穿过弹出器将图像显示在冷冻生物样品上。
[0019]在另一个方面，一种用于从冷冻生物样品收集冷冻等分试样的取芯探针一般包括用于从冷冻生物样品获取冷冻样品芯的中空取芯钻头。耦接器设置在中空取芯钻头上并且被配置来将中空取芯钻头连接到用于将取芯钻头驱动到冷冻生物样品中的系统。耦接器适于限制热量在取芯钻头与系统之间的传递。
[0020]其他目的和特征部分是显而易见的并且部分在下文中指出。
【附图说明】
[0021]图1是用于从冷冻样品提取冷冻样品芯的系统的一个实施方案的侧视图；
[0022]图2是图1所示的系统的一部分的透视图，其中部分剖开以示出隐藏的结构；
[0023]图3是系统的如图2所示的部分的截面透视图；
[0024]图4是系统的一部分的侧视图，其示出所述系统的处于保持位置的取芯探针保持系统的一个实施方案；
[0025]图5是系统的所述部分的侧视图，其示出保持系统处于非保持位置；
[0026]图6是保持系统的局部截面图，其示出插入取芯探针保持系统的取芯钻头支座中的取芯探针的一个实施方案；
[0027]图7是类似于图6的局部截面图，其示出更深地插入保持系统中的取芯探针；
[0028]图8是类似于图6和图7的局部截面图，其示出将取芯探针保持在其中的保持系统；
[0029]图9是来自图6-8的取芯探针的前视图；
[0030]图10是取芯探针的透视图，其示出取芯探针的处于缩回位置的弹出器的一个实施方案；
[0031]图1OA是取芯探针的透视图，其示出取芯探针的处于缩回位置的弹出器的另一个实施方案；
[0032]图11是来自图10的取芯探针的透视图，其示出处于伸展位置的弹出器；
[0033]图12是示出图1和图2的系统的一部分的局部截面图，其示出处于相对较低位置的滑架的一个实施方案；
[0034]图13是系统的一部分的放大视图，其示出当滑架处于如图12所示的较低位置时柱塞的一个实施方案相对于取芯探针的位置；
[0035]图14是类似于图12的局部截面图，其示出处于高于图12所示的位置的中间位置的滑架；
[0036]图15是类似于图13的系统的一部分的放大视图，其示出当滑架处于图14所示的中间位置时柱塞相对于取芯探针的位置；
[0037]图16是类似于图12和图14的系统的局部截面图，其示出系统的处于高于图14所示的中间位置的位置的滑架；
[0038]图17是类似于图13和图15的系统的一部分的放大视图，其示出当滑架处于图16所示的相对较高位置时柱塞相对于取芯探针的位置；
[0039]图18是图1的系统的侧视图，其示出适于在冷冻样品上产生显示以便将电磁辐射引导到冷冻样品上的靶向系统的一个实施方案；
[0040]图19是具有产生在其上的显示的冷冻样品的示意图，包括显示的各种替代实施方案的若干放大图；
[0041]图20是靶向系统的一个实施方案的示意性前视图，所述靶向系统包括用于在冷冻样品上产生十字准线显示的一对线产生器；
[0042]图21是图20的靶向系统的示意性侧视图；
[0043]图22是具有通过图20和图21的靶向系统产生在其上的十字准线显示的冷冻样品的不意图；
[0044]图23是安装块的一个实施方案的透视图；并且
[0045]图24是支撑激光和柱塞的图23的安装块的透视图。
[0046]对应的参考字符在整个附图中指示对应的部分。
【具体实施方式】
[0047]图2-5示出用于从冷冻样品提取冷冻样品芯的系统，通常用100表示。系统100包括适于在冷冻生物样品104上产生显示的靶向系统102，所述冷冻生物样品104诸如包含在如图1所示的容器106中的冷冻样品。冷冻样品104可为冷冻流体样品和/或冷冻组织样品，诸如可嵌入石蜡或OCT中的福尔马林固定的冷冻组织样品或新鲜的冷冻组织样品。系统100适于支撑取芯探针110，所述取芯探针110包括用于从冷冻样品104获取冷冻样品芯的取芯钻头112。靶向系统102在冷冻样品104上产生显示，所述显示指示取芯钻头112将在何处接触冷冻样品以便获取冷冻样品芯，从而帮助使用者将样品定位在适合于使用系统100从样品内的期望位置获取冷冻样品芯的位置处。
[0048]系统100包括适于夹持取芯钻头112的取芯钻头支座120。取芯钻头支座120夹持取芯钻头112，因此所述取芯钻头沿着取芯钻头轴线278延伸。取芯钻头支座120驱动地连接到切割动作电动机122，所述切割动作电动机122驱动取芯钻头112的切割动作，如以下所述。取芯钻头支座120具有适于可释放地连接到取芯钻头112的末端124，因此所述取芯钻头可由取芯钻头支座夹持。开口 126延伸穿过取芯钻头支座120。例如，开口 126沿着取芯钻头支座120的中心轴线128适当地延伸。
[0049]取芯钻头支座120和因此取芯钻头112可相对于包含冷冻样品104的冷冻样品容器106移动。适当地，取芯钻头支座120由可相对于冷冻样品104移动的滑架130支撑。在所示出的实施方案中，滑架130被安装在支撑件132 (例如，基本上垂直的支柱)上并且可通过驱动系统136相对于所述支撑件和冷冻样品104移动。适当地，驱动系统136包括电动机138，诸如用于滑架130的精确定位和移动的伺服电动机。如图12-18所示，滑架130可沿着支撑件132上的轨道140移动。支撑件132从工作区(例如，平台)向上延伸，以便在取芯过程期间支撑样品104。支撑件132可围绕垂直轴线150适当地旋转，如由箭头Θ指示。驱动系统136适于使滑架130沿着支撑件130上的轨道140朝向和远离冷冻样品104移动。
[0050]驱动系统136适当地包括被配置来控制电动机138的处理器(未示出)。驱动系统136被适当地配置来从操作系统100的个人接收一个或多个输入。例如，驱动系统136可包括可手动操作的致动器或可由使用者操作的输入装置(例如，按钮(未示出))，以便启动取芯过程并且产生滑架130与冷冻样品104之间的相对移动。处理器被适当地配置，因此在启动取芯过程时，驱动系统136被操作来使滑架130沿着轨道140移动，以便将取芯钻头112插入样品104中(例如，达到预先确定的深度)并且在取芯钻头被插入样品中时操作电动机122来驱动取芯钻头的切割动作，并且然后操作驱动系统从样品撤回取芯钻头。作为替代，驱动系统136可为可操作来产生滑架130与冷冻样品104之间的相对移动的完全可编程自动定位系统(例如，(Θ，Z)、( Θ，r，Z)、(X，y，z)笛卡尔坐标等)的一部分。允许取芯钻头112与冷冻样品104之间的相对移动的其他系统和配置在本发明的范围内。
[0051]所示出的实施方案中的切割动作电动机122驱动地连接到取芯钻头支座120，以便在取芯钻头被夹持在取芯钻头支座中时驱动取芯钻头112的切割动作。在所示出的实施方案中，例如，当取芯钻头被插入冷冻样品104中时，切割动作电动机122被适当地调适用于使取芯钻头112旋转以便获取冷冻样品芯。尽管所示出的实施方案中的切割动作电动机122适于驱动取芯钻头112的旋转，但是应理解，其他类型的切割动作也在本发明的范围内。例如，切割动作电动机可适于产生取芯钻头的线性振动切割动作，例如，如2007年I月17日提交的公开为美国20090019877A1的美国专利号12/087，695所述。
[0052]如图3所示，切割动作电动机122由滑架130支撑并且可与滑架和取芯钻头支座120相结合地移动。轴承壳体174被安装在滑架130上并且围绕取芯钻头支座120的一部分。轴承壳体174容纳一对轴承176和定位在所述轴承之间的间隔件178，因此所述间隔件维持轴承之间的最小间距。取芯钻头支座120包括主轴160，所述主轴160延伸穿过轴承壳体174并且通过轴承176安装在滑架130上以便相对于所述滑架旋转。
[0053]切割动作电动机122适于使主轴160旋转，以便产生取芯钻头112的旋转切割动作。主轴160通过用于将输出从切割动作电动机传送到取芯钻头支座的任何适合的传动系统来连接到切割动作电动机122。在所示出的实施方案中，例如，主轴160包括通过正时皮带164连接到电动机122的皮带轮162。皮带轮162和正时皮带164分别包括彼此啮合以限制(并且优选地基本上消除)皮带与皮带轮之间的滑移的齿166和凹口 168。类似的齿170适当地处于电动机122的输出轴上的皮带轮172上，以便限制(并且优选地基本上消除)正时皮带与电动机皮带轮之间的滑移。切割动作电动机122适当地是变速驱动电动机，其允许根据用于被等分的特定冷冻生物样品的期望操作参数来选择性地调整取芯钻头112旋转的速度。例如，切割动作电动机122由处理器适当地控制，所述处理器可被配置来以指定方式(所述方式可根据各种因素而改变，包括样品的特征和待实现的目标，仅举数例)操作切割动作电动机。因为此举限制了滑移，所以正时皮带164确保取芯钻头112的运动紧密地对应于操作切割动作电动机的指定方式。
[0054]系统100包括用于保持取芯钻头110的取芯探针保持系统180。在本发明的范围内可使用各种不同的保持系统。一般来说，保持系统允许取芯钻头112可释放地连接到取芯钻头支座120。本领域技术人员将熟悉适用于将取芯钻头可释放地保持在取芯钻头支座中的各种夹盘、夹头、螺纹连接件等。在所示出的实施方案中，保持系统180适于通过仅单个部件以六个可能的自由度(即，三个旋转轴线和三个平移轴线)中的实质上仅一个的移动来在保持配置与非保持配置之间转换。例如，在所示出的实施方案中，保持系统可通过使部件线性移动来在保持配置与非保持配置之间转换，如以下将更详细地描述。使用单一的简单移动使保持系统180在保持配置与非保持配置之间快速且容易转换的能力允许操作系统100的个人快速地将取芯钻头112连接到取芯钻头支座120并且将所述取芯钻头112与所述取芯钻头支座120断开连接。
[0055]参考图6-8，取芯钻头支座120的主轴160的末端182包括插座184和支撑在径向延伸的轨道188中的多个保持器186(例如，球)。球186可在保持位置与非保持位置之间移动，在所述保持位置中，球被定位在其相应轨道188的内端处(参见例如图8)，在所述非保持位置中，球被定位在所述轨道的外端处(参见例如图6和图7)。通过凸轮190来防止球186在轨道的外端处离开轨道188。通过止动件，诸如轨道的内端处的唇缘(未示出)来防止球186在轨道的内端处离开轨道188。
[0056]在所示出的实施方案中，凸轮190围绕取芯钻头支座120的一部分。具体地说，凸轮190被配置来围绕主轴160的末端182。例如，凸轮190适当地具有从凸轮的上端194向下延伸的圆周侧壁192。凸轮190被适当地安装在主轴160上、在所述主轴的末端182与轴承壳体174之间，以便相对于所述主轴在保持位置与非保持位置之间滑动。例如，在所示出的实施方案中，主轴160延伸穿过凸轮190的上端194中的开口。凸轮190可在主轴160上、在凸轮的滑动路径下端处的保持位置与凸轮的滑动路径上端处的非保持位置之间垂直地滑动。主轴160具有定位在凸轮190上方的止动件196，以便限制凸轮190沿着主轴的向上移动。在所示出的实施方案中，止动件196是被接收在主轴160上的凹槽中的垫圈。偏置构件198被定位来使凸轮190朝向其下部位置偏置。在所示出的实施方案中，偏置构件198是被压缩在凸轮190的上端194与止动件196之间的螺旋弹簧。弹簧198使凸轮190朝向保持位置偏置。另外或作为替代，止动件或间隔件可定位在凸轮190下方以便限制所述凸轮沿着主轴的向下移动，和/或止动件196可被移除并且偏置构件198可被压缩在凸轮190的上端194与轴承176之间。这种配置有助于抵靠间隔件178将轴承176夹持在轴承壳体174中。
[0057]凸轮190包括用于接收主轴160的末端182的环形空间202。环形空间202和主轴160的末端182被适当地配置用于将所述末端紧贴接收在环形空间中。环形空间202和末端182可为例如如图所示的大体圆柱形。凸轮190包括凸轮表面204。在所示出的实施方案中，凸轮表面204包括渐缩表面206。渐缩表面206被适当地定位在凸轮190的远端处。渐缩表面206从邻近凸轮190上端处的环形空间202的较窄末端延伸到凸轮下端处的较宽末端。凸轮表面206的渐缩部分被定位成接触球186，并且限定所述球在其轨道188中可径向向外定位的最大程度。
[0058]当凸轮190处于其保持位置中时，渐缩凸轮表面206将球186夹持在其轨道188内端处的保持位置中。当球186处于它们的保持位置中时，所述球之间存在相对较小量的空间以用于将取芯钻头112保持在主轴160中。使用者可使凸轮190抵抗弹簧198的偏置朝向非保持位置向上移动。当凸轮109朝向其非保持位置移动时，凸轮表面的渐缩部分允许球186在其轨道188的径向向外末端处进一步朝向非保持位置移动。当球186处于其非保持位置时，所述球之间存在相对较大的空间以用于从主轴160释放取芯钻头112。当已使凸轮190向上移动到足以允许球186之间的间隔足够释放取芯钻头112时，所述凸轮已到达其非保持位置。
[0059]凸轮190适当地包括握持部208，以便促进操作系统100的个人朝向其非保持位置手动地移动凸轮。在所示出的实施方案中，例如，握持部208包括从凸轮侧壁192的在凸轮190下端上方位置处的外表面径向向外延伸的凸缘。因此，使用者可夹持凸缘208下方的凸轮侧壁192并且抵靠所述凸缘向上推动，以便抵抗弹簧198的偏置朝向轴承壳体174向上移动凸轮190，从而从主轴160释放取芯钻头112。
[0060]主轴160的末端182中的插座184从较窄的近端渐缩至较宽的远端。取芯探针110被接收在取芯钻头支座120的末端182中的插座184中。取芯探针110包括用于从冷冻样品获取冷冻样品芯的中空取芯钻头112(例如，具有切割尖端的中空管)和适于从取芯钻头的末端弹出包含在取芯钻头112中的冷冻样品芯的弹出器210。弹出器210可从缩回位置移动到伸展位置，并且可操作来当其从缩回位置移动到伸展位置时，将保持在取芯探针112中的任何冷冻样品芯推出所述取芯探针。例如，当弹出器移动到伸展位置时，弹出器210的远端适当地从中空取芯钻头112内与取芯钻头的远端隔开的位置移动到超过取芯钻头的远端的位置。
[0061]取芯探针110被适当地配置用于仅使用一次。在2012年7月24日提交的共同拥有的美国申请号61/675，016,2013年3月14日提交的申请号61/784，753和2013年7月24日提交的申请号13/950，170中提供关于一次性取芯探针的详细信息，所有所述申请的标题为Apparatus and Methods for Aliquotting Frozen Samples (用于等分冷冻样品的设备和方法)，所述申请的内容以引用方式并入本文。一次性取芯探针的使用避免了样品交叉污染的风险(例如，由于样品之间的探针的不正确清洗)并且消除了对清洗过程的需要。
[0062]使用一次性取芯探针来获得冷冻样品芯适当地将取芯钻头112转换到所述取芯钻头不适用于获得另一个冷冻样品芯的状态。例如，取芯探针110适当地包括锁定机构212，所述锁定机构212适于阻止所述取芯探针的再使用，以便确保取芯探针被使用仅一次，从而避免了带出样品或样品之间的污染的可能性。如图10中所看到的，锁定机构212包括从弹出器210的外表面径向延伸的多个楔形肋214。在所示出的实施方案中，锁定机构212包括多个楔形肋214(例如，四个肋)。肋214适于在弹出器从缩回位置移动到伸展位置期间与中空取芯钻头112啮合。当弹出器处于缩回位置时，肋214被定位在弹出器的在取芯钻头112的近端216上方延伸的一部分上。当弹出器210处于缩回位置时，所示出的实施方案中的肋214不与取芯钻头112接触。当弹出器210从缩回位置移动到伸展位置以弹出冷冻等分试样时，肋214插入取芯钻头112的近端中。肋214被配置来刺入取芯钻头112的近端216中并且抵抗弹出器从伸展位置返回到缩回位置的移动。例如，肋214被适当地设定大小和形状，因此所述肋必须被塞入取芯钻头的近端中(例如，使肋和取芯钻头的近端216中的至少一个变形)，以便弹出器210的具有肋的部分不能轻易地从取芯钻头抽出。因此，使用弹出器210来从取芯钻头弹出冷冻样品芯导致所述弹出器自动锁定在伸展位置，从而防止或至少实质上制止使用同一取芯探针110来从任何另外的冷冻样品获得冷冻样品芯。尽管所示出的实施方案中的取芯探针110是一次性取芯探针，但应理解，在本发明的范围内所述取芯探针可为可重复使用的取芯探针。此外，在不脱离本发明的范围的情况下，可使用不同于所示出的实施方案中的取芯探针110的各种其他一次性取芯探针。例如，图1OA示出弹出器210A，其具有长椭圆形近端，以使得楔形物214A形成在所述弹出器的对边上。
[0063]参考图9-11，取芯探针110包括耦接器220，所述耦接器220适于将探针和其取芯钻头112连接到用于将所述取芯钻头驱动到冷冻样品104中的系统。适当地，例如，耦接器220适于将取芯钻头112连接到取芯钻头支座120。在所示出的实施方案中，耦接器220被固定到取芯钻头112的在其近端216与远端218之间的外表面。例如，耦接器220适当地具有开口 222 (例如，钻孔)，所述开口 222接收取芯钻头112 (例如，经由将取芯钻头牢固地夹持在耦接器中的过盈配合)。在所示出的实施方案中，中空取芯钻头112从耦接器的一端完全延伸穿过耦接器220到其相对末端。耦接器220可被粘附到取芯钻头112 (例如，使用胶合剂或其他粘合剂)、包覆模制到取芯钻头上，和/或可包括一个或多个突出部，所述突出部延伸到取芯钻头一侧中的开口中以便将耦接器固定到取芯钻头。耦接器220被设定大小和形状，以便被接收在取芯钻头支座120的主轴160的末端182处的插座184中。耦接器220和插座184各自适当地关于它们的中心轴线对称，以便有助于将耦接器连接到取芯钻头支座120而无需担心取芯探针110在其轴线上相对于取芯钻头支座120的取向的旋转取向。
[0064]参考图9-11，耦接器220具有主体224。在所示出的实施方案中，主体包括渐缩部分。例如，整个主体224适当地为大体上渐缩的。渐缩主体224具有较窄近端和较宽远端。渐缩主体224被设定大小和形状，以用于紧贴接收在主轴160的末端处的插座184中。圆周凹槽226 (图6)围绕主体的外表面径向延伸到主体224中，并且将主体分成上部228和下部230。凹槽226被配置来接收球186，以便将取芯探针110保持在取芯钻头支座120中。当球186处于非保持位置时，耦接器220的上部228可被插入越过球186进入取芯钻头支座120中，直到凹槽226与所述球对准。如果需要，那么耦接器220的渐缩形状有助于通过在球的轨道188中径向向外逐渐移动球来将耦接器的上部228插入球186之间。当球186处于其保持位置时，球被接收在耦接器220上的凹槽226中并且从而通过抵抗取芯探针110相对于主轴160的向下或向上移动来将耦接器保持在取芯钻头支座120中。耦接器220可包括可与取芯钻头支座120啮合的一个或多个键(未示出)或其他适合的特征结构，以便以相对于主轴160基本上固定的取向来夹持取芯钻头112，从而有助于将主轴的旋转移动传送到取芯钻头。
[0065]耦接器220适于限制热量在取芯钻头112与系统100之间的传递。例如，耦接器220适当地由具有相对低导热系数的材料制成。在取芯操作之前，取芯钻头112被适当地预冷却。此预冷却可以各种方式完成，诸如通过将取芯探针110保持在冷却位置中直到所述取芯探针准备好供使用、在使用之前使取芯钻头112刚好暴露到冷却剂(例如，液氮、液氮上方的蒸汽、干冰、包含干冰和乙醇或另一种液体的匀浆、冷气等)，或者通过将取芯钻头浸泡在冷却剂中或通过使取芯钻头暴露到包括冷却剂的流。预冷却可包括主动冷却各个取芯钻头112，以便在使用之前刚好降低它的温度，或预冷却可包括将一组取芯探针110保持在以下环境中:所述环境确保当来自所述组的各个取芯探针被选择用于取芯过程时所述组中的全部取芯钻头112已处于期望的低温下。预冷却系统可适于确保取芯钻头112的温度在取芯钻头第一次接触冷冻样品时不超过约-20C，诸如在取芯钻头第一次接触冷冻样品时不超过约-40C，诸如在取芯钻头第一次接触冷冻样品时不超过约-60C，在取芯钻头第一次接触冷冻样品时不超过约-80C。耦接器的低导热系数限制了取芯钻头支座120和系统100的其余部分对取芯探针112的加热，所述耦接器具有基本上更大的热质量并且将会更难以维持在这种低温下，这是由于使这种大的热质量保持在这种低温下的能量需求和由于在这种低温下操作电动机和系统的其他部件的困难。耦接器220的导热系数适当地不超过约50w/mK、更适当地不超过约10w/mK、更适当地在约0.001w/mK至约5w/mK的范围内、更适当地不超过约0.001w/mK至约2w/mK。可用于耦接器120的具有低导热系数的适合材料包括塑料、陶瓷、硬质泡沫(例如，浇注聚氨酯)、不锈钢、石墨、碳纤维、金属基复合材料(例如，钢石墨组合物)、蜂窝蒙皮材料等。耦接器可包括空气或真空填充的空隙空间，以便通过耦接器提供另外的热传递阻抗。将一个或多个空隙空间包括在耦接器中可允许有效导热系数被降低至以上所述的水平，即使当耦接器是由具有较高导热系数的基础材料制成时。在本发明的范围内，耦接器还可由具有较高导热系数的非绝缘材料制成。
[0066]系统100包括用于从取芯钻头112弹出冷冻样品芯的弹出系统。在所示出的实施方案中，例如，弹出系统包括用于致动弹出器210以便从取芯钻头112弹出冷冻样品芯的柱塞240。如图12所示，柱塞240是附接在托架242的一端处的杆，所述托架242相对于支撑件132固定，以便支撑并移动取芯钻头支座120和夹持在其中的任何取芯探针110的滑架130的移动使得柱塞相对于取芯钻头支座120的部件(包括主轴160和取芯钻头112)移动。柱塞240的相对端延伸到取芯钻头支座120中的开口 126中。柱塞240适当地为中空的并且具有延伸穿过其中的钻孔236。在所示出的实施方案中，托架242支撑平台244。安装块246由平台244支撑。安装块246包括被配置来接收柱塞240的近端的插座248。柱塞240通过任何适合的连接器来固定在安装块246中，诸如延伸穿过钻孔250的定位螺钉247或任何其他适合的连接件。柱塞240被定位，因此当滑架130处于降低位置(例如，取芯钻头112被插入样品中的位置)时，柱塞的远端260与由取芯钻头支座120夹持的取芯探针110的弹出器210间隔开，并且因此当滑架从降低位置升高到其完全升高位置时，柱塞的远端将接触弹出器210并且将所述弹出器210从其缩回位置移动到其伸展位置。
[0067]参考图2和图3，安装块246的一个实施方案包括一对侧区段246A和在所述侧区段之间的中心区段246B。中心区段246B升高到侧区段246A之上。在所示出的实施方案中，螺钉245延伸穿过每个侧区段246A，以便将安装块246固定到平台244。垫圈或垫片249被设置在每个螺钉245的头部与安装块246的相应侧区段246A的顶表面之间，以便有助于在平台244上将安装块246与靶向系统102对准。例如，左螺钉245 (如图2所示)比右螺钉245拧得更紧将使靶向系统102在大体平行于支撑件132的前表面133延伸的垂直面内逆时针倾斜。类似地，右螺钉245 (如图2中所示)比左螺钉245拧得更紧将使靶向系统102在大体平行于支撑件132的前表面133延伸的垂直面内顺时针倾斜。因此，螺钉245提供在单个平面内的调整。应理解，利用螺钉245可实现相对少量的调整，以便提供靶向系统102的微调对准。这可以是合乎需要的，以便确保靶向系统与取芯钻头将与样品相交的位置非常精确地对准。例如，确保激光270延伸穿过柱塞240的中空中心而不会撞击柱塞的内表面也可以是合乎需要的。另外或作为替代，安装块246的转角处的四个螺钉245A(图23)将安装块固定到平台244。这个配置通过允许安装块246围绕多个不同轴线倾斜来提供增加程度的调整。例如，每个螺钉245A可单独地比另外三个螺钉245A更大程度地拧紧，和/或第一对螺钉245A可比第二对螺钉245A更大程度地拧紧，以便使安装块246以各种不同方式倾斜。另外，任何数目的螺钉245A可相对于其他螺钉拧紧或松开，以便赋予对靶向系统102的期望的微调调整。
[0068]靶向系统102适当地包括光源270 (例如，激光器，诸如二极管激光器)，所述光源270被定位以便当样品定位在取芯钻头112的路径中时，将电磁辐射引导到样品104上。光源270在系统100的操作期间可为连续打开的或者可选择性地启动(例如，使用按钮或开关(未示出))。在所示出的实施方案中，例如，激光器270被安装在托架242上、在柱塞240的近端处。激光器270被接收在安装块246的插座282中。激光器270通过任何适合的连接器来固定到安装块246，诸如通过延伸穿过钻孔284的定位螺钉272或任何其他适合的连接件。例如，另外或作为替代，激光器270可通过摩擦配合而固定在插座282中。激光器270被定位来引导电磁辐射(例如，可见光或紫外光波束)向下穿过柱塞240的钻孔236并且穿过取芯钻头支架120中的开口 126，行进到样品104，从而产生显示280，所述显示280指示取芯钻头的路径在何处与样品相交。靶向系统102被配置来将电磁辐射沿着取芯钻头112的轴线278引导到冷冻样品104。例如，靶向系统适当地引导电磁辐射经由其中的开口穿过主轴160和取芯支座120的其余部分。当取芯探针110被安装在取芯钻头支座120中时，所述取芯探针处于激光束274的路径中。弹出器210可由允许来自激光器的光穿过取芯探针110的材料制成。例如，弹出器210可为或可包括延伸穿过弹出器以用于将激光束传送穿过取芯探针110的波导。例如，弹出器可由对来自激光器的光透明或半透明的材料制成，因此一些激光穿过取芯探针110。此外，当仍未将取芯探针110安装在取芯钻头支座120上时，取芯探针不处于激光束274的路径中，并且激光器270引导光束穿过柱塞240的钻孔236并且穿过取芯钻头支座120中的开口 126，从而在冷冻生物样品104上产生显示280，即使取芯探针110在其被安装在取芯钻头支座中时阻挡了光。
[0069]显示280包括以取芯钻头路径276和冷冻生物样品104的相交点为中心的图案290。图案290适当地包括点或斑点292，所述点或斑点292基本上与取芯钻头路径276和冷冻生物样品104的相交点重合。在所示出的实施方案中，例如，显示280在取芯钻头路径276和样品的相交点处包括来自由激光器270刺激的样品的激光束和/或任何可见发射(例如，荧光)的可见斑点292。在不脱离本发明的范围的情况下，显示的图案290可包括由其他光源产生的另外的特征或靶向系统的特征。使用系统100的个人可观察冷冻生物样品104上的显示280并且调整取芯钻头支座120和/或冷冻样品的位置，直到所述显示指示冷冻样品的期望部分(使用者希望从所述部分获得冷冻样品芯)被定位在取芯钻头112的路径中。
[0070]根据使用系统100来获得冷冻样品芯的一种方法，个人选择待获取冷冻样品芯的冷冻样品104，并且将所述冷冻样品大体定位在在取芯钻头路径中、在取芯钻头支座120下方。冷冻样品104可为冷冻流体样品和/或冷冻组织样品。冷冻样品可被包含在容器106中或者可被放置在平台108上、在取芯钻头支座120下方。靶向系统102用来将电磁辐射引导到冷冻样品104上，以便在所述冷冻样品上产生显示280，以便确定样品的哪个部分被定位来由系统100取芯。使用者然后可确认，取芯钻头路径276与冷冻样品104相交的位置(如由显示指示)处于样品上的期望获取冷冻样品芯的位置处。如果有必要，调整取芯钻头支座120和/或样品104的位置以便减小由显示指示的位置与期望位置之间的差异，直到由靶向系统102所产生的显示280指示冷冻样品处于取芯钻头112的路径276中的期望位置。适当地，当显示280产生在冷冻样品上时，使冷冻样品104相对于取芯钻头路径276移动。适当地，当系统100中不存在取芯钻头112时，靶向系统102将电磁辐射引导到冷冻样品104上。另选地，当所述取芯钻头处于系统中时，靶向系统可引导电磁辐射穿过取芯钻头。
[0071]—旦使用者已定位取芯钻头支座120和冷冻样品104，显示280就指示取芯钻头路径276在期望取样位置处与冷冻样品相交，使用者然后可将取芯探针110附接到取芯钻头支座。例如，使用者适当地抓住凸轮190 (例如，用一只手)并且使用握持部208来抵抗弹簧198的力将所述凸轮190向上移动到其非保持位置。当凸轮190处于非保持位置中时，个人握持取芯探针110(例如，使用另一只手)并且将取芯探针110的耦接器220插入插座184和主轴的末端182中。这个动作包括将耦接器的上部228插入越过保持系统180的球186，直到凹槽226与所述球对准。然后使用者释放凸轮190或允许弹簧198使凸轮移动到保持位置。当凸轮190朝向保持位置移动时，渐缩的凸轮表面204迫使球186径向向内到其保持位置。只要凸轮190保持在其保持位置中，所述凸轮190就将球186保持在它们的保持位置中。
[0072]此时，取芯钻头支座120将取芯钻头112和取芯探针110的其余部分夹持在激光器270与冷冻样品104之间，因此取芯钻头被夹持在光束路径中。如果取芯探针具有波导、为透明或半透明的或者以其他方式适于允许光穿过它，那么显示280或其某种外观在样品104上可保持可见。否则，一旦取芯探针110被定位在激光路径中，显示280在冷冻样品104上就不可见。然而，样品仍然处于期望位置，因为没有必要移动取芯钻头支座120或样品104来将取芯探针110连接到主轴160。
[0073]在将取芯探针110插入取芯钻头支座120中之后，使用者操作致动器(例如，按钮)来启动取芯过程。处理器操作驱动系统136，以便在冷冻样品104与滑架130之间产生相对移动，从而使取芯钻头112沿着取芯钻头路径276移动到冷冻生物样品中。处理器还操作切割动作电动机122，以便在驱动系统136将取芯钻头驱动到冷冻样品104中时驱动取芯钻头112的切割动作，从而导致冷冻样品芯被定位在取芯钻头112的远端中。处理器然后操作驱动系统136，以便从冷冻样品104撤回取芯钻头112和包含在其中的冷冻样品芯。
[0074]当完成取芯时，取芯钻头支座120相对于目的地插座移动以便接收冷冻样品芯，因此取芯钻头直接处于目的地插座上方。适当地，冷冻芯被弹出到冷的目的地容器(例如，等分试样接收管)、阱板(例如，96阱板或其他阱板)、冷冻组织微阵列或其他结构中，以便确保冷冻等分试样保持冷冻，从而维持冷冻等分试样的生物完整性。一旦目的地插座处于适当位置，驱动系统136就被操作来升高滑架130，直到柱塞240的远端接触弹出器210的近端。当滑架130被进一步升高时，柱塞240将弹出器210推入取芯钻头112的近端中，当取芯钻头以及取芯探针110的其余部分继续向上移动时，而弹出器通过柱塞保持固定。因此，柱塞240使弹出器210从缩回位置移动到伸展位置并且从取芯钻头112的远端弹出冷冻样品芯。
[0075]在冷冻样品芯的弹出和弹出器210移动到伸展位置时，弹出器210保持塞入取芯钻头112的近端中，从而难以或不可能再使用一次性取芯探针110来获取另一个冷冻样品芯。然后，使用者从取芯钻头支座120移除取芯探针110。为了从取芯钻头支座120移除取芯探针110，使用者使用凸轮190上的握持部208来抵靠弹簧198的偏置朝向它的非保持位置向上移动凸轮。凸轮190的这种向上移动允许球186在其轨道188中径向向外移动到其非保持位置。当将凸轮190夹持在非保持位置时，使用者向下拉动取芯探针110远离取芯钻头支座120。取芯探针110上的耦接器220在轨道188中径向向外推动球186，以便足以使耦接器220的上部228滑过所述球。一旦取芯探针110与取芯钻头支座120断开连接，使用者就可释放握持部208并且允许弹簧198和重力使凸轮190移动回到保持位置。取芯探针110被适当地丢弃。在丢弃用过的取芯探针110之后，使用者可将另一个取芯探针110插入系统中并且重复该过程以便从冷冻样品104或从另一个冷冻样品获得另一个冷冻样品芯。
[0076]应理解，以上描述了系统的一个实施方案，并且若干变化形式在本发明的范围内。这些变化形式中的每一个可单独或与任意数量的上述特征组合使用。
[0077]例如，用于产生取芯钻头与冷冻样品之间的相对移动的其他配置和装置在本发明的范围内。滑架可被配置用于相对于冷冻样品手动移动。作为移动取芯钻头的替代方案，驱动系统可与冷冻样品容器操作性地相关联，以便相对于取芯钻头移动冷冻样品容器。此夕卜，驱动系统可包括完全自动化系统，所述完全自动化系统允许驱动系统从一组冷冻样品重复地选择冷冻样品，从所选择的冷冻样品获得冷冻样品芯并且将冷冻样品芯寄存在目的地容器中。例如，驱动系统可包括以下类型的系统中的任一个:(Θ，Ζ)、(Θ,γ,ζ), (χ，Ζ)、(χ，y)、(x, y, z)。此外，驱动系统和可手动进行的任何组合(多达并且包括完全手动系统)的任何功能都在本发明的范围内。
[0078]用于引导电磁辐射穿过柱塞的其他配置在本发明的范围内。柱塞不需要包括允许电磁辐射穿过柱塞到达冷冻样品以便产生显示的钻孔。柱塞可为透明的，以便激光器引导光束穿过柱塞，从而在冷冻样品上产生显示。柱塞可包括用于引导光束穿过柱塞以便在冷冻样品上产生显示的波导。如果柱塞是波导，那么柱塞还可包括用于准直来自激光器的光束的透镜(未示出)。此外，在本发明的广泛范围内，可省略柱塞。例如，压缩气体系统可用来从取芯钻头弹出冷冻样品芯。柱塞还可以是适于检测冷冻样品上表面的填充水平检测系统的一部分，如2012年I月26日提交的标题为Robotic End Effector for FrozenAliquotter and Methods of Taking a Frozen Aliquot from B1logical Samples (用于冷冻等分器的自动末端执行器和从生物样品获取冷冻等分试样的方法)的共同拥有的美国申请号13/359，301中所述，其全部内容以引用方式并入本文。
[0079]冷冻样品上的其他显示和图案也在本发明的范围内。图案可包括具有与取芯钻头路径和冷冻生物样品的相交点基本上重合的曲率中心的圆弧，如图19所示。如图19中进一步示出，图案290可包括相交线(例如，十字准线)。图案可包括由投影仪投射在样品上的图像。
[0080]用于在冷冻样品上产生显示的其他配置在本发明的范围内，所述显示指示取芯钻头路径在何处与冷冻样品相交。例如，靶向系统可包括不同于激光器的光源，其将光引导到冷冻样品处。例如，靶向系统可包括可操作来将图像(例如，靶向标线的图像)投射在冷冻样品上的投影仪。在另一个实例中，靶向系统可包括一对线产生器270’(例如，激光线产生器)，所述线产生器270’被安装在样品上方的固定位置处并且适于在冷冻样品上产生十字线显示(参见图20-22)。在又一个实例中，靶向系统可包括耦接激光器270A的光纤，包括光纤271 (图24)。耦接激光器的光纤可安装在系统100上，以使得光纤271的远端设置在柱塞240的远端260附近。在这个实施方案中，光纤271充当波导，以使得来自光纤激光器270A的光在柱塞240的远端260附近发射，而不是如以上针对激光器270所公开的在柱塞的近端处发射。
[0081]当探针被接收在取芯钻头支座中时，取芯探针不需要阻止显示产生在冷冻样品上。应理解，当取芯探针被附接到取芯钻头支座时在冷却样品上所产生的显示在本发明的范围内。弹出器可包括钻孔，因此来自激光器的光束不会被弹出器阻挡。取芯探针可不包括弹出器，并且激光器可引导光束穿过取芯钻头的中空中心。如果取芯探针不包括弹出器，那么柱塞可用来从取芯钻头弹出冷冻样品芯。弹出器可包括用于引导光束穿过弹出器以便在冷冻样品上产生显示的波导。如果弹出器是波导，那么弹出器还可包括用于准直来自激光器的光束的透镜(未不出)。
[0082]用于在柱塞与取芯探针之间产生相对移动的其他配置和装置在本发明的范围内。例如，柱塞可被配置用于通过单独致动器移动，而不是相对于支撑件132保持固定。此外，可在没有任何柱塞的情况下致动取芯探针的弹出器。例如，弹出系统可使用压缩气体来使取芯探针(诸如一次性取芯探针)的弹出器从缩回位置移动到伸展位置。
[0083]还应理解，各种其他耦接器可用来将取芯钻头固定到系统，以便使用取芯钻头。例如，耦接器可被设计来维持取芯钻头与其所耦接的系统之间的大量空隙空间。空隙空间可为空气填充的间隙，或者如果需要可为真空填充的间隙，以便限制取芯钻头与系统之间的热传递。例如，一对密封构件(例如，O形环)可被定位在取芯钻头上并且彼此间隔开。当取芯探针被连接到系统时，密封构件可抵靠系统密封并且沿着取芯钻头在密封构件之间的长度维持取芯钻头与系统之间的间隙，从而限制取芯钻头与系统之间的热传递。
[0084]另外，系统可包括用于将取芯探针耦接到取芯钻头支座和将取芯探针与取芯钻头支座断开耦接的自动化系统。例如，当凸轮的握持部与固定物体(例如，表面)啮合以便使凸轮移动到其非保持位置时，驱动系统可使滑架向下移动，从而将取芯探针连接到取芯钻头支座盒/或使取芯探针与取芯钻头支座断开连接。
[0085]还应认识到，在本发明的范围内，冷冻芯可被弹出到暖的容器中(例如，如果芯将要立即经受测试的话)。应理解，取芯探针110不需要包括弹出器，并且用于从取芯钻头112弹出冷冻样品芯的其他配置在本发明的范围内。
[0086]当介绍本发明或本发明的优选实施方案的元件时，冠词“一个”、“一种”和“所述”意指存在一个或多个所述元件。术语“包括”、“包含”、和“具有”旨在是包括性的并且意指可存在除所列元件之外的另外的元件。
[0087]鉴于上述内容，应看出实现了本发明的若干目的，并且获得了其他有利的结果。
[0088]在不背离本发明的范围的情况下，可对以上构造进行各种改变，以上描述中所包含的以及在附图中所示出的所有一切旨应被解释为说明性的并且没有限制意义。
【主权项】
1.一种用于从冷冻生物样品获取冷冻样品芯的系统，所述系统包括: 取芯钻头支座，其适于夹持取芯钻头； 滑架，其支撑所述取芯钻头支座； 驱动系统，其适于产生所述滑架与所述冷冻生物样品之间的相对移动，以便使所述取芯钻头沿着路径移动到所述冷冻生物样品中； 切割动作电动机，其由所述滑架支撑并且适于在所述驱动系统将所述取芯钻头驱动到所述冷冻生物样品中时驱动所述取芯钻头的切割动作，从而获得冷冻样品芯； 靶向系统，其适于在所述样品定位在所述取芯钻头路径中时将电磁辐射引导到所述冷冻生物样品中的一个上，其中所述电磁辐射适于在所述冷冻生物样品上产生显示，所述显示指示所述取芯钻头路径在何处与所述冷冻生物样品相交。2.如权利要求1所述的系统，其中所述驱动系统包括手动操作的致动器，所述致动器可由个人操作来产生所述滑架与所述冷冻生物样品之间的所述相对移动。3.如权利要求1所述的系统，其中所述驱动系统是自动定位系统的一部分，所述自动定位系统可操作来产生所述滑架与所述冷冻生物样品之间的所述相对移动。4.如权利要求1-3中任一项所述的系统，其中所述电磁辐射被调适，因此所述显示包括以所述取芯钻头路径和所述冷冻生物样品的相交点为中心的图案。5.如权利要求4所述的系统，其中所述图案包括圆弧，所述圆弧具有与所述取芯钻头路径和所述冷冻生物样品的所述相交点基本上重合的曲率中心。6.如权利要求4和5中任一项所述的系统，其中所述图案包括斑点，所述斑点与所述取芯钻头路径和所述冷冻生物样品的所述相交点基本上重合。7.如权利要求1-6中任一项所述的系统，其中所述切割动作电动机适于产生所述取芯钻头的线性振荡运动。8.如权利要求1-6中任一项所述的系统，其中所述取芯钻头支座包括主轴，并且所述切割动作电动机适于使所述主轴旋转，因此所述切割动作电动机可操作来在其连接到所述主轴时产生所述取芯钻头的旋转切割动作，所述靶向系统适于引导电磁辐射穿过所述主轴。9.如权利要求1-8中任一项所述的系统，其中所述取芯钻头支座适于夹持所述取芯钻头，因此所述取芯钻头沿着取芯钻头轴线延伸，所述靶向系统包括激光器，所述激光器被定位来将所述电磁辐射的波束沿着所述取芯钻头轴线引导到所述冷冻生物样品。10.如权利要求9所述的系统，其中所述取芯钻头支座被定位来将所述取芯钻头夹持在所述激光器与所述冷冻生物样品之间，因此所述取芯钻头被夹持在所述电磁辐射光束的所述路径中。11.如权利要求1-10中任一项所述的与所述取芯钻头结合的系统，所述取芯钻头是经配置的一次性取芯钻头，因此使用所述取芯钻头来获得冷冻样品芯将所述取芯钻头转换到所述取芯钻头不适用于获得另一个冷冻样品芯的状态。12.如权利要求1-11中任一项所述的系统，其还包括用于从所述取芯钻头弹出所述冷冻样品芯的弹出系统，所述弹出系统包括柱塞和用于使所述柱塞相对于所述取芯钻头移动以便从所述取芯钻头弹出所述冷冻样品芯的系统，所述柱塞具有用于使所述电磁辐射穿过所述柱塞的中空中心。13.如权利要求1-11中任一项所述的系统，其还包括用于从所述取芯钻头弹出所述冷冻样品芯的弹出系统，所述弹出系统包括柱塞和用于使所述柱塞相对于所述取芯钻头移动以便从所述取芯钻头弹出所述冷冻样品芯的系统，所述柱塞包括用于导引电磁辐射穿过所述柱塞的波导。14.如权利要求1-11中任一项所述的系统，其还包括用于从所述取芯钻头弹出所述冷冻样品芯的弹出系统，所述弹出系统包括柱塞和用于使所述柱塞相对于所述取芯钻头移动以便从所述取芯钻头弹出所述冷冻样品芯的系统，其中所述柱塞对所述电磁辐射是透明或半透明的，以便允许电磁辐射穿过所述柱塞。15.如权利要求1-11中任一项所述的系统，其还包括用于从所述取芯钻头弹出所述冷冻样品芯的弹出系统，所述弹出系统适于使用压缩气体从所述取芯钻头弹出所述冷冻样品芯。16.如权利要求1-15中任一项所述的与中空取芯钻头结合的系统，所述靶向系统包括激光器，所述激光器适于弓I导电磁辐射波束穿过所述取芯钻头的所述中空中心。17.如权利要求1所述的系统，其还包括支撑件和连接到所述支撑件以便将所述靶向系统的一个或多个部件安装在所述支撑件上的安装块，可相对于所述支撑件对所述安装块进行角度调整，从而调整所述靶向系统的对准。18.如权利要求1所述的系统，其中所述靶向系统包括激光器和耦接到所述激光器的光纤。19.一种使用系统从冷冻生物样品获取冷冻样品芯的方法，所述系统将一个或多个取芯钻头驱动到所述样品中并且然后当冷冻样品芯被保持在所述一个或多个取芯钻头中时从所述样品撤回所述一个或多个取芯钻头，所述方法包括: (a)将所述冷冻生物样品中的一个定位到取芯钻头路径中，所述系统使所述一个或多个取芯钻头沿着所述取芯钻头路径移动； (b)将电磁辐射引导到所述冷冻生物样品上，其中所述电磁辐射适于在所述冷冻生物样品上产生显示，所述显示指示在所述冷冻样品上所述取芯钻头路径与所述冷冻生物样品相交的位置； (C)确认所述取芯钻头路径与所述冷冻生物样品相交的所述位置(如由所述显示指示)处于所述样品上的期望获取冷冻样品芯的位置处； (d)将所述取芯钻头沿着所述取芯钻头路径驱动到所述冷冻样品中；以及 (e)当冷冻样品芯被保持在所述取芯钻头中时，从所述冷冻样品撤回所述取芯钻头。20.如权利要求19所述的方法，其还包括使所述冷冻样品相对于所述取芯钻头路径移动，以便减小所述显示指示所述取芯钻头路径与所述冷冻样品相交的所述位置与所述样品上的期望获取所述冷冻样品芯的所述位置之间的差异。21.如权利要求19所述的方法，其中使所述冷冻样品相对于所述取芯钻头路径移动包括:当所述显示产生在所述冷冻样品上时，使所述冷冻样品相对于所述取芯钻头路径移动。22.如权利要求19-21中任一项所述的方法，其中所述电磁辐射被适配，因此所述显示包括以所述取芯钻头路径和所述冷冻生物样品的相交点为中心的图案。23.如权利要求22所述的方法，其中所述图案包括圆弧，所述圆弧具有与所述取芯钻头路径和所述冷冻生物样品的所述相交点基本上重合的曲率中心。24.如权利要求19-23中任一项所述的方法，其中所述显示包括斑点，所述斑点与所述取芯钻头路径和所述冷冻生物样品的所述相交点基本上重合。25.如权利要求19-24中任一项所述的方法，其中所述系统包括取芯钻头支座，并且其中将电磁辐射引导到所述冷冻样品上包括引导所述电磁辐射穿过所述取芯钻头支座。26.如权利要求19-24中任一项所述的方法，其还包括当取芯钻头被驱动到所述冷冻样品中时使所述取芯钻头旋转。27.如权利要求26所述的方法，其中所述系统包括用于夹持所述取芯钻头的可旋转主轴，并且其中将电磁辐射引导到所述冷冻样品上包括引导所述电磁辐射穿过所述主轴。28.如权利要求19-27中任一项所述的方法，其中所述系统适于夹持所述取芯钻头，因此其沿着取芯钻头轴线延伸，并且其中将电磁辐射引导到所述冷冻样品上包括沿着所述取芯钻头轴线引导激光束。29.如权利要求27所述的方法，其还包括将所述取芯钻头夹持在所述激光束路径中。30.如权利要求19-29中任一项所述的方法，其还包括从所述取芯钻头弹出所述冷冻样品芯，其中从所述取芯钻头弹出所述冷冻样品芯将所述取芯钻头转换到所述取芯钻头不适用于再使用的配置。31.如权利要求19-30中任一项所述的方法，其还包括:在利用取芯探针获得单个冷冻样品芯之后，从所述系统移除所述取芯钻头；利用另一个取芯钻头置换所述系统中的所述取芯钻头；以及重复步骤(a)-(e)以便从另一个冷冻生物样品获得另一个冷冻样品芯。32.如权利要求19-31中任一项所述的方法，其中将所述电磁辐射引导到所述冷冻样品上包括当所述系统中不存在取芯钻头时，将电磁辐射引导到所述样品上。33.如权利要求19-32中任一项所述的方法，其中将所述电磁辐射引导到所述冷冻样品上包括穿过所述取芯钻头将电磁辐射引导到所述样品上。34.如权利要求19-33中任一项所述的方法，其还包括使用中空柱塞从所述取芯钻头弹出所述冷冻样品芯，其中将电磁辐射引导到所述冷冻样品上包括引导所述电磁辐射穿过所述柱塞。35.如权利要求19-33中任一项所述的方法，其还包括使用柱塞从所述取芯钻头弹出所述冷冻样品芯，所述柱塞包括波导，其中将电磁辐射引导到所述冷冻样品上包括引导所述电磁辐射穿过所述柱塞中的所述波导。36.如权利要求19-33中任一项所述的方法，其还包括使用柱塞从所述取芯钻头弹出所述冷冻样品芯，所述柱塞对所述电磁辐射是透明或半透明的，其中将电磁辐射引导到所述冷冻样品上包括引导所述电磁辐射穿过所述柱塞。37.如权利要求19-33中任一项所述的方法，其还包括使用压缩气体从所述取芯钻头弹出所述冷冻样品芯。38.如权利要求19-37中任一项所述的方法，其中所述取芯钻头是中空的，并且其中将电磁辐射引导到所述冷冻样品上包括引导所述电磁辐射穿过所述中空取芯钻头。39.如权利要求19所述的方法，其还包括相对于支撑件对所述靶向系统的部件进行角度调整，所述部件被安装在所述支撑件上。40.一种用于从冷冻生物样品收集冷冻等分试样的一次性取芯探针，所述一次性取芯探针包括: 中空取芯钻头，其用于从所述冷冻生物样品获取冷冻样品芯； 弹出器，其适于从所述中空取芯钻头弹出由所述中空取芯钻头获取的所述冷冻样品芯，所述弹出器可从缩回位置移动到伸展位置，并且可操作来当其从所述缩回位置移动到所述伸展位置时将冷冻样品芯推出所述取芯钻头；以及 锁定机构，其适于阻止所述一次性取芯探针的再使用，所述锁定机构包括所述弹出器上的至少一个楔形肋，其适于在所述弹出器从所述缩回位置移动到所述伸展位置期间与所述中空取芯钻头啮合，所述至少一个楔形物被配置来抵抗所述弹出器从所述伸展位置朝向所述缩回位置的移动。41.如权利要求40所述的一次性取芯探针，其中当所述弹出器处于所述缩回位置时，所述楔形物不与所述取芯钻头接触，并且其中当所述弹出器处于所述伸展位置时，所述取芯钻头和弹出器中的至少一个由于所述楔形物而变形。42.如权利要求40和41中任一项所述的一次性取芯探针，其中所述至少一个楔形物包括四个楔形物。43.一种用于从冷冻生物样品收集冷冻等分试样的取芯探针，所述取芯探针包括: 中空取芯钻头，其用于从冷冻生物样品获取冷冻样品芯； 耦接器，其被设置在所述中空取芯钻头上并且被配置来将所述中空取芯钻头连接到系统，以用于将所述取芯钻头驱动到所述冷冻样品中，所述耦接器包括具有延伸穿过其中开口的主体和围绕所述耦接器的外表面延伸的圆周凹槽。44.如权利要求43所述的取芯探针，其中所述中空取芯钻头完全延伸穿过所述耦接器。45.如权利要求43和44中任一项所述的取芯探针，其中所述主体包括渐缩部分。46.如权利要求43-45中任一项所述的取芯探针，其中所述凹槽被配置来接收至少一个保持器，以便相对于所述切割动作电动机将所述取芯探针保持在适当位置。47.如权利要求43-46中任一项所述的取芯探针，其中所述耦接器的所述主体具有关于延伸穿过所述取芯钻头的轴线的对称性。48.如权利要求43-47中任一项所述的取芯探针，其还包括弹出器，所述弹出器适于从所述中空取芯钻头弹出由所述中空取芯钻头获取的所述冷冻样品芯，所述弹出器可从缩回位置移动到伸展位置，并且当所述弹出器从所述缩回位置移动到所述伸展位置时，所述弹出器可操作来将冷冻样品芯推出所述取芯钻头；以及 锁定机构，所述锁定机构适于阻止所述一次性取芯探针的再使用，所述锁定机构适于抵抗所述弹出器从所述伸展位置到所述缩回位置的移动。49.一种用于从冷冻生物样品收集冷冻等分试样的一次性取芯探针，所述一次性取芯探针包括: 中空取芯钻头，其用于从所述冷冻生物样品获取冷冻样品芯； 弹出器，其适于从所述中空取芯钻头弹出由所述中空取芯钻头获取的所述冷冻样品芯，所述弹出器可从缩回位置移动到伸展位置，并且当所述弹出器从所述缩回位置移动到所述伸展位置时，所述弹出器可操作来将冷冻样品芯推出所述取芯钻头；以及 锁定机构，其适于阻止所述一次性取芯探针的再使用，所述锁定机构适于抵抗所述弹出器从所述伸展位置到所述缩回位置的移动； 其中所述弹出器适于允许靶向系统的电磁辐射，所述电磁辐射适于穿过所述弹出器以便将图像显示在所述冷冻生物样品上。50.如权利要求49所述的一次性取芯探针，其中所述弹出器包括用于引导所述电磁辐射穿过所述弹出器的波导。51.如权利要求49所述的一次性取芯探针，其中所述弹出器包括透明或半透明部分，以便允许所述电磁辐射穿过所述弹出器，从而在所述冷冻生物样品上产生所述显示。52.一种用于从冷冻生物样品收集冷冻等分试样的取芯探针，所述取芯探针包括: 中空取芯钻头，其用于从所述冷冻生物样品获取冷冻样品芯；以及 耦接器，其被设置在所述中空取芯钻头上并且被配置来将所述中空取芯钻头连接到系统，以用于将所述取芯钻头驱动到所述冷冻生物样品中，所述耦接器适于限制所述取芯钻头与所述系统之间的热传递。53.如权利要求52所述的取芯探针，其中所述耦接器包括具有不超过约50W/mK导热系数的材料。54.如权利要求52和53中任一项所述的取芯探针，其中所述耦接器由选自以下各项组成的组的材料制成:陶瓷、塑料、不锈钢、石墨、碳纤维、金属基复合材料、硬质泡沫、蜂窝蒙皮材料以及它们的组合。55.如权利要求49-51中任一项所述的取芯探针，其中所述耦接器包括用于抵抗热传递穿过所述耦接器的真空填充的空隙空间。56.如权利要求52-55中任一项所述的取芯探针，其中所述耦接器包括在所述取芯钻头上彼此间隔开的一对密封件，所述密封件被配置来维持所述系统与所述取芯钻头之间、所述密封件之间的间隙，从而限制所述取芯钻头与所述系统之间的热传递。57.如权利要求56所述的取芯探针，其中所述密封件包括O形环。58.如权利要求52-57中任一项所述的取芯探针，其中所述取芯探针是一次性取芯探针，所述一次性探针还包括: 弹出器，其适于从所述中空取芯钻头弹出由所述中空取芯钻头获取的所述冷冻样品芯，所述弹出器可从缩回位置移动到伸展位置，并且当所述弹出器从所述缩回位置移动到所述伸展位置时，所述弹出器可操作来将冷冻样品芯推出所述取芯钻头；以及 锁定机构，其适于阻止所述一次性取芯探针的再使用，所述锁定机构适于抵抗所述弹出器从所述伸展位置到所述缩回位置的移动。
【文档编号】G01N1/08GK105899931SQ201480025194
【公开日】2016年8月24日
【申请日】2014年5月5日
【发明人】T·巴斯奎, L·钦, T·鲁尼, E·韦伯
【申请人】克莱奥克斯特拉克特仪器有限责任公司